脊柱植入物臨床評(píng)價(jià)質(zhì)量控制注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第31號(hào)）

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脊柱植入物臨床評(píng)價(jià)質(zhì)量控制注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2020年第31號(hào)）

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他技術(shù)論證方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和論證資料。企業(yè)應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前科學(xué)認(rèn)知水平下制定的，是對(duì)脊柱植入物臨床評(píng)價(jià)內(nèi)容和分析原理的進(jìn)一步闡釋?zhuān)e產(chǎn)品有限，尚不能涵蓋所有脊柱植入物產(chǎn)品細(xì)節(jié)，對(duì)于某些專(zhuān)項(xiàng)問(wèn)題的處理方法，尚需針對(duì)性的指導(dǎo)原則進(jìn)行深入論述，例如臨床數(shù)據(jù)匯總分析的技術(shù)和決策。隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及技術(shù)審評(píng)科學(xué)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整、補(bǔ)充和更新。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于椎體融合植入物、椎體非融合假體、剛性?xún)?nèi)固定系統(tǒng)、動(dòng)態(tài)非融合內(nèi)固定系統(tǒng)及骨填充物等脊柱植入物注冊(cè)申報(bào)時(shí)的臨床評(píng)價(jià)工作，旨在為注冊(cè)申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）要求進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為藥品監(jiān)督管理部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供技術(shù)參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)脊柱植入物臨床評(píng)價(jià)分析方法的通用指導(dǎo)，以確保臨床評(píng)價(jià)內(nèi)容的質(zhì)量，并非臨床評(píng)價(jià)資料的內(nèi)容格式，其它無(wú)源骨植入物的臨床評(píng)價(jià)也可參考借鑒其中適用和合理的部分。注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)臨床評(píng)價(jià)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中所適用的細(xì)節(jié)內(nèi)容。若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

二、脊柱植入物臨床評(píng)價(jià)基本思路

脊柱植入物臨床評(píng)價(jià)基于設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的基本過(guò)程，臨床數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)是完成設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)確認(rèn)的主體部分，非臨床研究是設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)驗(yàn)證的主體，其結(jié)果決定了設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)確認(rèn)時(shí)對(duì)臨床證據(jù)的需求，以及臨床數(shù)據(jù)處理的工作量，臨床數(shù)據(jù)的評(píng)價(jià)是完成設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)確認(rèn)的重要組成部分。無(wú)論申報(bào)產(chǎn)品列入《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的醫(yī)療器械目錄》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第94號(hào)）、通過(guò)同品種醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，還是在中國(guó)境內(nèi)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，在按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》附1、2、3中的對(duì)比內(nèi)容要求或附8分析評(píng)價(jià)報(bào)告的格式要求準(zhǔn)備臨床評(píng)價(jià)資料時(shí)，臨床評(píng)價(jià)都應(yīng)遵循產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的共性思路，確保以“臨床”為導(dǎo)向，以“病患”為中心做出決策。以同品種評(píng)價(jià)路徑及其設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)思路為基礎(chǔ)，圖1例舉了較完整和通用的一種分析思路。免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品或在境內(nèi)進(jìn)行了臨床試驗(yàn)的產(chǎn)品，通常是該思路中的一部分分支，此時(shí)圖中的“同品種”將替換為“同類(lèi)產(chǎn)品”，在具體型號(hào)規(guī)格、性能指標(biāo)或宣稱(chēng)內(nèi)容的設(shè)定中，會(huì)借鑒該圖中的分析思路。

圖1 同品種途徑分析思路舉例（同類(lèi)產(chǎn)品可借鑒）

圖1所例舉的脊柱植入物臨床評(píng)價(jià)分析思路，按照由上到下，由左到右的順序進(jìn)行閱讀。整體分為“特征表征”、“預(yù)選排序”、“界定差異”、“構(gòu)建問(wèn)題”、“臨床確認(rèn)”和“限定產(chǎn)品”六個(gè)分析階段，圖的頂端明確了各階段所對(duì)應(yīng)的分析對(duì)象：申報(bào)品、同品種、數(shù)值差異、臨床風(fēng)險(xiǎn)、評(píng)價(jià)結(jié)果。

（一）“特征表征”階段：

依據(jù)與作為設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)確認(rèn)的臨床研究數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)度，將同品種途徑臨床評(píng)價(jià)對(duì)比項(xiàng)目，進(jìn)行了優(yōu)先級(jí)的重排，并根據(jù)對(duì)比項(xiàng)目之間的相關(guān)性劃分為5組。該5組劃分將貫穿六個(gè)思考階段的始終，用于臨床評(píng)價(jià)結(jié)局時(shí)限定申報(bào)產(chǎn)品的最終特征。該特征表征重在將申報(bào)品表征清晰，在下一步預(yù)選同品種的階段，也將按照對(duì)比項(xiàng)目對(duì)同品種進(jìn)行表征。所有特征均屬于非臨床研究的范疇，“臨床研究”特指來(lái)自醫(yī)療機(jī)構(gòu)的臨床數(shù)據(jù)。

（二）“預(yù)選排序”階段：

當(dāng)申報(bào)品（A0）與最接近的同品種（C1）進(jìn)行各項(xiàng)目的對(duì)比后，正如接下來(lái)“界定差異”階段的線(xiàn)框下部所標(biāo)示的，需要找出低限產(chǎn)品和高限產(chǎn)品，即C2及C3，以試圖論證A0與C1之間的差異（D0-1）處于高限與低限產(chǎn)品差異（D2-3）之間，不會(huì)增加安全有效的新風(fēng)險(xiǎn)。這是預(yù)選同品種Cn和界定差異的共同邏輯基礎(chǔ)，在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中對(duì)比各項(xiàng)目的過(guò)程中，可能會(huì)篩選眾多同品種，進(jìn)行對(duì)比并設(shè)定各項(xiàng)指標(biāo)的高低限，但注冊(cè)申請(qǐng)人在提交的臨床評(píng)價(jià)資料中應(yīng)綜合地選定C1、C2及C3，以盡量減少相關(guān)臨床數(shù)據(jù)匯總時(shí)的異質(zhì)性。若有針對(duì)性的國(guó)內(nèi)外行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)W術(shù)團(tuán)體官方共識(shí)等公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn)，已經(jīng)判定所對(duì)比項(xiàng)目的值非劣于C1，則不需要設(shè)置低限和高限產(chǎn)品。通常情況下，為避免A0或C1成為所分析產(chǎn)品中的“最差”情況，或企業(yè)自行論證可接受的上下限值時(shí)，仍然需要找到C2及C3進(jìn)行對(duì)比分析。

從此階段柱狀圖中的陰影部分可看出，較C1而言，C2及C3同A0的相似度更低。而所有對(duì)比項(xiàng)目中，優(yōu)先級(jí)越高越應(yīng)維持較高的相似度，因?yàn)閮?yōu)先級(jí)高的項(xiàng)目，與臨床應(yīng)用的預(yù)期相關(guān)性強(qiáng)，論證其差異的可接受性時(shí)，對(duì)臨床數(shù)據(jù)的質(zhì)量要求高。

（三）“界定差異”階段：

理想情況下，各項(xiàng)對(duì)比項(xiàng)目的D0-1處于D2-3范圍內(nèi)時(shí)，最利于判定申報(bào)品與同品種之間的差異是“可接受的”，當(dāng)不設(shè)置C3（“高優(yōu)”時(shí)的較高值）或C2（“低優(yōu)”時(shí)的較低值），D2-3相應(yīng)變化為D2-1或D0-3?！爱a(chǎn)品值”包括臨床與非臨床的特征賦值，包括定性描述與定量參數(shù)。此階段為非臨床研究資料結(jié)果的匯總，對(duì)產(chǎn)品的特征進(jìn)行表征，并不僅限于性能參數(shù)。視對(duì)比項(xiàng)目的特點(diǎn)，所界定出的差異，可能是定量的表征，也可能是定性的描述。

（四）“構(gòu)建問(wèn)題”階段：

D0-1及其結(jié)果的“劣”與“非劣”，主要指A0與C1相比時(shí)非臨床的特征差異（比如疲勞極限下降為“劣”），但也可以指僅涉及臨床特征的差異（圖中“僅改變臨床預(yù)期”分支），比如臨床適用范圍擴(kuò)大為“劣”。“劣”與“非劣”是對(duì)所對(duì)比項(xiàng)目“高優(yōu)”或“低優(yōu)”的論證。若對(duì)比出的差異僅限于對(duì)臨床預(yù)期的影響，則論證思路將并入“僅臨床預(yù)期”的邏輯分支?！芭R床預(yù)期”與產(chǎn)品的基本原理、使用方法、適用范圍、禁忌證、防范措施、警告直接相關(guān)，也與產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、性能要求、生物效能等產(chǎn)品屬性間接相關(guān)，但相對(duì)而言，與材料及工藝、滅菌及包裝等產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)方式?jīng)]有明確的相關(guān)性?！芭R床預(yù)期”的風(fēng)險(xiǎn)，不僅僅由產(chǎn)品主動(dòng)宣稱(chēng)的新內(nèi)容觸發(fā)，即使宣稱(chēng)內(nèi)容與同品種相同時(shí)，若產(chǎn)品的實(shí)現(xiàn)能力/性能下降，也會(huì)觸發(fā)新的風(fēng)險(xiǎn)。此階段為非臨床研究資料做出結(jié)論，并開(kāi)始過(guò)渡到臨床確認(rèn)的關(guān)鍵環(huán)節(jié)?！皹?gòu)建問(wèn)題”是過(guò)濾出適于臨床數(shù)據(jù)探討的風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)，提出針對(duì)性的、合理的“假設(shè)”，后續(xù)“設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)確認(rèn)”階段則專(zhuān)注于臨床研究資料，以最終檢驗(yàn)并論證臨床風(fēng)險(xiǎn)。

（五）“臨床確認(rèn)”階段：

“臨0”指申報(bào)品A0植入人體后產(chǎn)生的臨床數(shù)據(jù)，其對(duì)照組的產(chǎn)品常常是預(yù)選的同品種之一?！芭R1+2+3”泛指所有同品種C1、C2、C3產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)匯總形成的臨床證據(jù)。此部分是臨床評(píng)價(jià)技術(shù)分析的難點(diǎn)，也是論證臨床風(fēng)險(xiǎn)的重點(diǎn)。尤其是將申報(bào)品和同品種臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行整合的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以及僅僅根據(jù)同品種臨床數(shù)據(jù)對(duì)臨床風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行論證的程度。詳見(jiàn)后述“四、論證臨床風(fēng)險(xiǎn)”的討論。優(yōu)先級(jí)越高的對(duì)比項(xiàng)目發(fā)生差異，越可能影響產(chǎn)品的臨床預(yù)期，從而需要越高級(jí)別的臨床證據(jù)來(lái)論證臨床風(fēng)險(xiǎn)。

（六）“限定產(chǎn)品”階段：

臨床評(píng)價(jià)的結(jié)局，可以將A0各項(xiàng)對(duì)比項(xiàng)目的特征保持與C1一致，可以細(xì)分各個(gè)同品種的特征以確定A0各對(duì)比項(xiàng)目的最終特征（尤其臨床預(yù)期方面，如細(xì)化適應(yīng)證、禁忌證、注意事項(xiàng)、警告等），最終主要表現(xiàn)為在性能指標(biāo)、型號(hào)規(guī)格和宣稱(chēng)內(nèi)容方面的細(xì)化明確。

臨床評(píng)價(jià)分析思路關(guān)系到臨床評(píng)價(jià)內(nèi)容的有效性和論證的嚴(yán)謹(jǐn)性，是臨床評(píng)價(jià)質(zhì)量控制的前提。本指導(dǎo)原則將著重討論臨床評(píng)價(jià)資料中非臨床研究的內(nèi)容、如何通過(guò)構(gòu)建問(wèn)題和臨床確認(rèn)來(lái)論證臨床風(fēng)險(xiǎn)。

三、脊柱植入物非臨床研究資料

脊柱植入物非臨床研究資料應(yīng)與已上市同類(lèi)產(chǎn)品（或同品種）進(jìn)行對(duì)比，按照與臨床數(shù)據(jù)的關(guān)聯(lián)度的權(quán)重，主要應(yīng)注意以下幾個(gè)方面的對(duì)比，并著重明確結(jié)果的差異部分，以構(gòu)建待臨床風(fēng)險(xiǎn)論證的問(wèn)題：

（一）基本原理、使用方法及適用范圍

明確產(chǎn)品的基本原理（如植入物作用于脊柱的方式和脊柱對(duì)植入物的適應(yīng)性調(diào)整）、使用方法（如植入術(shù)式和植入過(guò)程）及適用范圍（包括各型號(hào)的具體使用部位、植入節(jié)段、適用疾病的分級(jí)分段分期等），并與已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，原則上應(yīng)保證此部分的一致性。例如：明確脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)中一些特殊設(shè)計(jì)的螺釘（如分步鎖定螺釘、動(dòng)態(tài)非融合固定釘、帶涂層螺釘?shù)龋┑淖饔脵C(jī)理并與已上市同類(lèi)產(chǎn)品對(duì)比；明確自穩(wěn)定型椎間融合器和與剛性?xún)?nèi)固定系統(tǒng)配合使用的融合器的作用機(jī)理的區(qū)別；明確動(dòng)態(tài)非融合內(nèi)固定與剛性?xún)?nèi)固定系統(tǒng)在治療失穩(wěn)椎體時(shí)的原理區(qū)別等。

（二）禁忌證、防范措施和警告

此三類(lèi)內(nèi)容屬于產(chǎn)品宣稱(chēng)內(nèi)容中的限制性?xún)?nèi)容，其相較于已上市同類(lèi)產(chǎn)品的內(nèi)容縮減或措辭改動(dòng)，都影響著后續(xù)論證臨床風(fēng)險(xiǎn)時(shí)所論證問(wèn)題的構(gòu)建。應(yīng)著重注意在產(chǎn)品結(jié)構(gòu)或性能的變化如力學(xué)性能下降時(shí)，需額外增加的禁忌證或警示語(yǔ)言。例如：動(dòng)態(tài)非融合內(nèi)固定應(yīng)禁忌的脊柱失穩(wěn)級(jí)別及必需的術(shù)后制動(dòng)措施和時(shí)限等。

（三）結(jié)構(gòu)組成

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)組成應(yīng)與已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，包括植入物組件間配合方式、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)特征和關(guān)鍵尺寸的詳細(xì)對(duì)比，明確規(guī)格劃分、基本尺寸、公差的差異性，應(yīng)針對(duì)每一種型號(hào)逐一論證，如表1所示，并針對(duì)差異性明確設(shè)計(jì)依據(jù)，以備后續(xù)論證其臨床可接受性。例如：自穩(wěn)定型椎間融合器，申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)產(chǎn)品在固定螺釘?shù)臄?shù)量及空間位置上有差異，可從固定螺釘?shù)牟町悓?duì)應(yīng)力分布的影響角度進(jìn)行對(duì)比；骨填充產(chǎn)品，可從化學(xué)成分與微觀結(jié)構(gòu)差異性對(duì)骨長(zhǎng)入的影響方面進(jìn)行對(duì)比等等。

表1 申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)產(chǎn)品結(jié)構(gòu)對(duì)比表

（四）性能要求

明確產(chǎn)品的力學(xué)性能，并與已上市同類(lèi)產(chǎn)品的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，對(duì)于有針對(duì)性的國(guó)內(nèi)外行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)W術(shù)團(tuán)體官方共識(shí)中的指標(biāo)也可以接受。性能指標(biāo)的對(duì)比不僅包括產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)，還必須包括評(píng)價(jià)性力學(xué)試驗(yàn)的對(duì)比。表2為常見(jiàn)脊柱植入物主要力學(xué)性能項(xiàng)目舉例，表3為申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)產(chǎn)品力學(xué)性能對(duì)比內(nèi)容。注意，并非必須對(duì)所有的力學(xué)性能項(xiàng)目進(jìn)行對(duì)比，應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的設(shè)計(jì)變更特征和設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)選擇和添加相應(yīng)的性能指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比，但相應(yīng)的選擇理由應(yīng)明確進(jìn)行論述。進(jìn)行機(jī)械性能試驗(yàn)時(shí)，一般根據(jù)有限元分析或數(shù)值計(jì)算選取受力最差情況進(jìn)行試驗(yàn)。根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品處于最差情況的型號(hào)規(guī)格，再選擇已上市同類(lèi)產(chǎn)品中最接近的型號(hào)規(guī)格的性能數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。

在進(jìn)行力學(xué)性能對(duì)比時(shí)，應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)差異進(jìn)行重點(diǎn)對(duì)比。以脊柱內(nèi)固定系統(tǒng)為例，若申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)產(chǎn)品的組件結(jié)構(gòu)有差異，除了對(duì)二者的系統(tǒng)性能進(jìn)行對(duì)比之外，還需關(guān)注組件連接處的力學(xué)性能差異。另外，在進(jìn)行性能對(duì)比時(shí)，優(yōu)先選取材料相同的已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，若無(wú)相同材料的已上市同類(lèi)產(chǎn)品，可選取不同材料的產(chǎn)品進(jìn)行性能對(duì)比。在力學(xué)性能對(duì)比結(jié)果的可接受性方面，若申報(bào)產(chǎn)品力學(xué)性能優(yōu)于或等于相同材料、結(jié)構(gòu)一致的已上市C1產(chǎn)品，則結(jié)果可以接受；若申報(bào)產(chǎn)品力學(xué)性能比相同材料、結(jié)構(gòu)一致的已上市同類(lèi)產(chǎn)品（所能獲取的）差，則可另選取不同材料、但結(jié)構(gòu)和臨床預(yù)期用途一致的已上市同類(lèi)產(chǎn)品C2或C3進(jìn)行性能對(duì)比，若申報(bào)產(chǎn)品的力學(xué)性能優(yōu)于或等于C2或C3產(chǎn)品，則結(jié)果亦可以接受；若申報(bào)產(chǎn)品力學(xué)性能劣于已上市同類(lèi)產(chǎn)品，則需提供力學(xué)性能結(jié)果可接受的依據(jù)，且需要依靠自身臨床數(shù)據(jù)（主要指臨床試驗(yàn)）進(jìn)行設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)確認(rèn)，具體請(qǐng)參考本指導(dǎo)原則“四、論證臨床風(fēng)險(xiǎn)”章節(jié)。

表2 常見(jiàn)脊柱植入物主要力學(xué)性能項(xiàng)目舉例

表3 申報(bào)產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品力學(xué)性能對(duì)比內(nèi)容

（五）生物功效

不同于生物相容實(shí)驗(yàn)，生物功效實(shí)驗(yàn)是產(chǎn)品有效性驗(yàn)證的一類(lèi)方式，例如骨填充物骨長(zhǎng)入和骨生成的動(dòng)物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)，動(dòng)態(tài)非融合內(nèi)固定系統(tǒng)的活動(dòng)度臺(tái)架試驗(yàn)等。申報(bào)產(chǎn)品的有效性指標(biāo)與已上市同類(lèi)產(chǎn)品的差異性對(duì)比（對(duì)比產(chǎn)品應(yīng)至少選擇表1內(nèi)對(duì)比產(chǎn)品中的一種），可以根據(jù)產(chǎn)品適用性考慮但不限于體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、生物力學(xué)臺(tái)架試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的對(duì)比。

1.體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)

綜合考量申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)照產(chǎn)品對(duì)新骨生成的作用和原理，包括對(duì)成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞以及間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖、分化的影響，并提出差異部分對(duì)臨床風(fēng)險(xiǎn)論證時(shí)所構(gòu)建問(wèn)題的影響。

2.生物力學(xué)臺(tái)架試驗(yàn)

脊柱類(lèi)植入物如動(dòng)態(tài)非融合固定系統(tǒng)可以采用人尸體脊柱、動(dòng)物脊柱或者病理模型進(jìn)行體外生物力學(xué)試驗(yàn)，以驗(yàn)證申報(bào)產(chǎn)品的預(yù)期性能。

生物力學(xué)對(duì)比應(yīng)考慮從以下幾個(gè)方面進(jìn)行（見(jiàn)表4）：

（1）選擇的人尸體或者動(dòng)物脊柱節(jié)段應(yīng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、臨床使用中預(yù)期的解剖部位、生理學(xué)、生物力學(xué)和體內(nèi)載荷、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法等。應(yīng)選擇適用范圍相符的脊柱標(biāo)本，并提供選擇的依據(jù)。

（2）對(duì)照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)照組的樣品，建議對(duì)照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實(shí)驗(yàn)樣品近似。必要時(shí)也可以跟正常脊柱的生物力學(xué)對(duì)比，對(duì)于有針對(duì)性的國(guó)內(nèi)外行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)W術(shù)團(tuán)體官方共識(shí)中的指標(biāo)也可以接受。

（3）生物力學(xué)模型的建立：生物力學(xué)模型測(cè)試主要是正確模擬人體脊柱運(yùn)動(dòng)的規(guī)律性能及脊柱力學(xué)性質(zhì)的變化，載荷及力學(xué)重心的確定，并提供模型參數(shù)選擇的依據(jù)。

（4）觀察指標(biāo)的選擇：根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征，選擇合理的觀察指標(biāo)對(duì)產(chǎn)品植入后脊柱相關(guān)生物力學(xué)指標(biāo)變化進(jìn)行評(píng)價(jià)，如植入部位鄰近節(jié)段前屈、后伸和左右側(cè)屈關(guān)節(jié)活動(dòng)度差異等。

表4 生物力學(xué)臺(tái)架試驗(yàn)結(jié)果對(duì)比

3.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)

首次用于人體或者其他需要確定的內(nèi)容，新材料新工藝新設(shè)計(jì)形式，無(wú)法論證申報(bào)產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標(biāo)（如理化性能、結(jié)晶度、多孔結(jié)構(gòu)特征、降解性能等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性等情況下，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，建立與擬申報(bào)產(chǎn)品預(yù)期用途相對(duì)應(yīng)的解剖部位應(yīng)用的動(dòng)物模型進(jìn)行驗(yàn)證。分析申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)照產(chǎn)品對(duì)新骨形成、降解性能、局部組織反應(yīng)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)（例如椎間融合器動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取出融合部位進(jìn)行體外生物力學(xué)試驗(yàn)評(píng)價(jià)其活動(dòng)度以及壓縮剛度等）等的差異性，并分析差異性對(duì)臨床風(fēng)險(xiǎn)的提示（見(jiàn)表5）。該部分臨床評(píng)價(jià)資料應(yīng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品植入后新骨形成、降解性能、局部組織反應(yīng)的綜合評(píng)價(jià)及比較。

表5 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)比

生物功效實(shí)驗(yàn)尤其是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)，也是臨床確認(rèn)數(shù)據(jù)的一種類(lèi)型，屬于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的范疇。故本指導(dǎo)原則對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和報(bào)告應(yīng)考慮的方面進(jìn)行額外的強(qiáng)調(diào)，以控制實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的質(zhì)量。見(jiàn)本指導(dǎo)原則附錄1。

（六）材料及工藝

明確產(chǎn)品的材料及生產(chǎn)工藝，并與已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。優(yōu)先選取材料及加工工藝相同的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。若材料不一致，應(yīng)盡量選擇材料力學(xué)性能比較接近的不同材質(zhì)產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比，但注意當(dāng)材料不一致時(shí)應(yīng)提供充分的論述，確保前述幾方面的一致性。鑒于同類(lèi)產(chǎn)品工藝細(xì)節(jié)的不可獲得性，工藝的對(duì)比應(yīng)著重于化學(xué)成分、清洗驗(yàn)證結(jié)果、可瀝濾物等方面與同類(lèi)已上市產(chǎn)品的對(duì)比或針對(duì)性的國(guó)內(nèi)外行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)W術(shù)團(tuán)體官方共識(shí)中的指標(biāo)也可以接受，這也是生物相容性對(duì)比的基礎(chǔ)。

（七）滅菌及包裝

明確產(chǎn)品的滅菌方式及包裝工藝，建議與已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。不同材料的滅菌方式及包裝工藝可能不同，如金屬材料、高分子材料及無(wú)機(jī)非金屬材料等，優(yōu)先選取滅菌方式及包裝工藝相同的產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。如因?yàn)橥?lèi)產(chǎn)品獲取信息不全無(wú)法進(jìn)行對(duì)比，可通過(guò)提交申報(bào)產(chǎn)品自身的滅菌及驗(yàn)證報(bào)告，或?qū)Ρ扔嗅槍?duì)性的國(guó)內(nèi)外行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或?qū)W術(shù)團(tuán)體官方共識(shí)中的指標(biāo)也可以接受。

（八）生物相容/安全性

脊柱植入物的安全性指標(biāo)應(yīng)在生物學(xué)評(píng)價(jià)資料中體現(xiàn)，根據(jù)GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)，選擇科學(xué)合理的路徑實(shí)施生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，并提供申報(bào)產(chǎn)品實(shí)施或豁免生物學(xué)的依據(jù)。通常應(yīng)至少包括細(xì)胞毒性試驗(yàn)、致敏試驗(yàn)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)試驗(yàn)、全身毒性試驗(yàn)、亞慢性毒性試驗(yàn)、遺傳毒性試驗(yàn)、植入實(shí)驗(yàn)等方面的評(píng)價(jià)，對(duì)于可降解或生物可吸收材料還應(yīng)考慮毒代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)其降解產(chǎn)物的吸收、分布、代謝和排泄。產(chǎn)品應(yīng)以終產(chǎn)品狀態(tài)進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)，尤其是骨填充材料應(yīng)按照臨床實(shí)際操作方法制作成使用狀態(tài)后進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)，對(duì)于產(chǎn)品使用過(guò)程中可能產(chǎn)生的物理性能變化，如人工頸椎間盤(pán)假體磨損產(chǎn)生的磨損微粒應(yīng)評(píng)價(jià)其局部反應(yīng)和全身反應(yīng)。

對(duì)于含有同種異體材料、動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險(xiǎn)類(lèi)產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)按照《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第224號(hào)）、《關(guān)于含有牛、羊源性材料醫(yī)療器械注冊(cè)有關(guān)事宜的公告》（國(guó)食藥監(jiān)械〔2006〕407號(hào)）、《同種異體植入性醫(yī)療器械病毒滅活工藝驗(yàn)證技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號(hào)）等相關(guān)要求提供相關(guān)材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料。

生物相容性和安全性為安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，一般不需要也不宜與同類(lèi)已上市產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比。如果生物相容性或生物安全性同相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求或已上市產(chǎn)品有所差異，將嚴(yán)重影響臨床預(yù)期，需要高循證級(jí)別的臨床證據(jù)，如臨床人體數(shù)據(jù)的量化系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

四、論證臨床風(fēng)險(xiǎn)

在非臨床研究資料比對(duì)的基礎(chǔ)上所構(gòu)建的臨床風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題，若產(chǎn)品設(shè)定/引發(fā)的臨床預(yù)期變化可能超出了同類(lèi)產(chǎn)品的范圍（圖1中“僅臨床預(yù)期”及D0-1＞D2-3），則主要依靠自身臨床數(shù)據(jù)（主要來(lái)源于各類(lèi)臨床研究）進(jìn)行設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)確認(rèn)；若產(chǎn)品臨床預(yù)期變化可能未超出同類(lèi)產(chǎn)品的范圍（圖1中“非劣”及D0-1≤D2-3），則主要依靠同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)（主要指臨床文獻(xiàn)）完成臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)。循證醫(yī)學(xué)研究中的PICO（對(duì)象-干預(yù)-對(duì)照-結(jié)果）分析模式有助于構(gòu)建正確的問(wèn)題。

對(duì)于申報(bào)產(chǎn)品與同類(lèi)產(chǎn)品在非臨床部分的差異無(wú)法通過(guò)非臨床數(shù)據(jù)或單純同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)論證“產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)受益可接受”的情況下（即圖1中D0-1＞D2-3），則需通過(guò)對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，論證申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性。

（一）申報(bào)產(chǎn)品有自身臨床數(shù)據(jù)（臨0）時(shí)的論證

1.論證任務(wù)

用于評(píng)價(jià)申報(bào)產(chǎn)品安全有效的自身臨床數(shù)據(jù)可以是臨床試驗(yàn)、臨床文獻(xiàn)或其他臨床數(shù)據(jù)，主要包括兩方面的工作：

（1）判定已有臨床數(shù)據(jù)是否可論證申報(bào)的所有型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，若不能，則應(yīng)補(bǔ)充支持性資料，或?qū)ι陥?bào)產(chǎn)品的型號(hào)規(guī)格進(jìn)行限定。

（2）判定已有臨床數(shù)據(jù)是否可論證申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍及適應(yīng)證，若不能，則應(yīng)補(bǔ)充支持性資料，或?qū)Ξa(chǎn)品適用范圍及適應(yīng)證進(jìn)行限定。

2.論證方法

申報(bào)產(chǎn)品與同類(lèi)產(chǎn)品在非臨床部分對(duì)比的差異，大致可分為兩種情形：預(yù)期臨床適應(yīng)證的差異（包括因型號(hào)規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成、性能要求等方面導(dǎo)致適應(yīng)證的不同，預(yù)期臨床適應(yīng)證本身的不同）或僅型號(hào)規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成、性能要求等方面的差異。

（1）利用申報(bào)產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)時(shí)應(yīng)考慮以下幾個(gè)方面：

①申報(bào)產(chǎn)品與同類(lèi)產(chǎn)品的差異（如結(jié)構(gòu)組成的差異、適應(yīng)證的差異等）引起對(duì)產(chǎn)品在預(yù)期申報(bào)的臨床適用范圍及適應(yīng)證的風(fēng)險(xiǎn)受益可接受的評(píng)價(jià)，對(duì)應(yīng)的自身臨床數(shù)據(jù)和同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)是否完整。

②申報(bào)產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)是否提供足夠的論據(jù)論證申報(bào)的臨床適用范圍、適應(yīng)證以及型號(hào)規(guī)格，分析不同的型號(hào)規(guī)格是否影響適應(yīng)證的選擇。

③在自身臨床數(shù)據(jù)可論證的適應(yīng)證及型號(hào)規(guī)格的范圍內(nèi)，申報(bào)產(chǎn)品的安全有效性是否可通過(guò)對(duì)比同類(lèi)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行論證，即差異的部分不會(huì)影響申報(bào)產(chǎn)品臨床預(yù)期適應(yīng)證的確定。

④對(duì)于自身臨床數(shù)據(jù)及同類(lèi)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)都不能論證的適應(yīng)證及型號(hào)規(guī)格，應(yīng)對(duì)申報(bào)產(chǎn)品的適用范圍、適應(yīng)證以及型號(hào)規(guī)格加以限定，或進(jìn)行針對(duì)性的臨床試驗(yàn)。

（2）論證基本流程

圖2 自身臨床數(shù)據(jù)論證產(chǎn)品臨床風(fēng)險(xiǎn)的流程

①判定自身臨床數(shù)據(jù)可論證的范圍，將申報(bào)產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)可論證的型號(hào)規(guī)格及適應(yīng)證記為A0′。

（i）同類(lèi)產(chǎn)品的適應(yīng)證與A0′所涵蓋的適應(yīng)證無(wú)差異，即申報(bào)產(chǎn)品與同類(lèi)產(chǎn)品僅在型號(hào)規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成、性能要求等方面有差異，但自身臨床數(shù)據(jù)證明差異沒(méi)有引起預(yù)期臨床適應(yīng)證選擇的差異，即差異不影響對(duì)預(yù)期所實(shí)現(xiàn)的臨床功能的評(píng)價(jià)。此時(shí)，若申報(bào)產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)為非對(duì)照，對(duì)比申報(bào)產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)和同類(lèi)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)，可進(jìn)一步論證申報(bào)產(chǎn)品中A0′的風(fēng)險(xiǎn)受益可接受。

（ii）同類(lèi)產(chǎn)品的適應(yīng)證與A0′所涵蓋的適應(yīng)證有差異，該差異可能是因?yàn)楫a(chǎn)品本身預(yù)期使用導(dǎo)致的差異，也可能是因?yàn)樯陥?bào)產(chǎn)品與同類(lèi)產(chǎn)品在型號(hào)規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成、性能要求等方面有差異所導(dǎo)致的，即差異影響對(duì)預(yù)期所實(shí)現(xiàn)的臨床功能的評(píng)價(jià)，使得同類(lèi)產(chǎn)品不能論證其中一部分適應(yīng)證或其他內(nèi)容（例如適用部位有限制）。對(duì)于該部分內(nèi)容的臨床安全有效性評(píng)價(jià)，只能通過(guò)提供相應(yīng)的自身臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析論證，確定合理的評(píng)價(jià)指標(biāo)并提供相應(yīng)的確定依據(jù)，若無(wú)法論證，則應(yīng)針對(duì)該部分內(nèi)容補(bǔ)充自身臨床數(shù)據(jù)，或?qū)ζ溥M(jìn)行限定。

②判定自身臨床數(shù)據(jù)可論證的范圍，將申報(bào)產(chǎn)品自身臨床數(shù)據(jù)不能論證的型號(hào)規(guī)格及適應(yīng)證記為A0′。

明確無(wú)法通過(guò)自身臨床數(shù)據(jù)論證的適應(yīng)證，包括自身臨床數(shù)據(jù)未論證的適應(yīng)證以及因未涵蓋的型號(hào)規(guī)格導(dǎo)致適應(yīng)證變化的情況。

判定上述適應(yīng)證是否可通過(guò)同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行論證時(shí)，應(yīng)分析該適應(yīng)證及型號(hào)規(guī)格與非臨床差異的相關(guān)性，即非臨床差異是否與A0′有關(guān)。若無(wú)關(guān)，則可通過(guò)同類(lèi)產(chǎn)品論證A0′風(fēng)險(xiǎn)受益可接受；若有關(guān)，則先分析并明確非臨床差異與A0′的關(guān)聯(lián)因素，判定該因素是否可通過(guò)同類(lèi)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行論證，若可以時(shí)，再通過(guò)同類(lèi)產(chǎn)品的臨床數(shù)據(jù)論證。該部分內(nèi)容參照后述通過(guò)同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行論證的部分。若不能通過(guò)同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)論證，則針對(duì)A0′，補(bǔ)充相關(guān)臨床試驗(yàn)，或?qū)0′的內(nèi)容加以刪減限定。

3.臨床數(shù)據(jù)支持性分析

（1）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)論證及分析

①通過(guò)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)論證應(yīng)注意從以下方面分析對(duì)A0′與A0′的支持性：

（i）明確申報(bào)產(chǎn)品和同類(lèi)產(chǎn)品每一例病例臨床使用前的基本信息，包括患者基線(xiàn)數(shù)據(jù)?；颊叩幕€(xiàn)數(shù)據(jù)主要有人口學(xué)資料，臨床診斷疾病初始狀態(tài)、與產(chǎn)品臨床療效評(píng)價(jià)指標(biāo)相關(guān)的數(shù)據(jù)，可能影響臨床療效的既往病史及其他因素。

（ii）明確每例病例對(duì)應(yīng)使用產(chǎn)品的型號(hào)規(guī)格，結(jié)構(gòu)組成，材料。

（iii）明確需隨訪(fǎng)的指標(biāo)，包括產(chǎn)品有效性及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)，產(chǎn)品主要評(píng)價(jià)指標(biāo)及次要評(píng)價(jià)指標(biāo)，主要評(píng)價(jià)指標(biāo)及次要評(píng)價(jià)指標(biāo)分別對(duì)臨床評(píng)價(jià)結(jié)果的影響。量化評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并提供評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)確定依據(jù)，注意評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容應(yīng)具有確定性，且具有可重復(fù)性。

（iv）提供樣本量估算的確定依據(jù)，試驗(yàn)組主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的預(yù)期有效率的確定應(yīng)充分考慮數(shù)據(jù)來(lái)源與申報(bào)產(chǎn)品的相關(guān)性，包括預(yù)期適用范圍及適應(yīng)證、型號(hào)規(guī)格、結(jié)構(gòu)組成。常見(jiàn)脊柱植入物主要的關(guān)注內(nèi)容見(jiàn)本指導(dǎo)原則附錄2。

（v）提供入排標(biāo)準(zhǔn)的制定依據(jù)，充分考慮與產(chǎn)品預(yù)期申報(bào)的適用范圍、適應(yīng)證、禁忌證的關(guān)系。常見(jiàn)脊柱植入物主要的關(guān)注內(nèi)容見(jiàn)本指導(dǎo)原則附錄2。

（vi）明確產(chǎn)品的隨訪(fǎng)期及隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)，并提供確定依據(jù)。按照評(píng)價(jià)指標(biāo)的內(nèi)容，提供各隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)的隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)，注意數(shù)據(jù)的完整性，缺失數(shù)據(jù)應(yīng)說(shuō)明原因，針對(duì)數(shù)據(jù)缺失明確合理的數(shù)據(jù)處理方法。對(duì)隨訪(fǎng)數(shù)據(jù)進(jìn)行匯總，并對(duì)每個(gè)隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)試驗(yàn)組和對(duì)照組的情況進(jìn)行對(duì)比，數(shù)據(jù)中出現(xiàn)異常的部分，應(yīng)分析原因，如變化趨勢(shì)不符合預(yù)期，分析對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，包括明確相應(yīng)的數(shù)據(jù)處理方法、確定依據(jù)以及對(duì)處理結(jié)果的分析。

（vii）分析臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)對(duì)臨床數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)造成的偏倚因素，并針對(duì)產(chǎn)生的偏倚因素，明確數(shù)據(jù)處理方法、確定依據(jù)，并論證對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響。

（viii）分析患者的基線(xiàn)數(shù)據(jù)，對(duì)適應(yīng)證、嚴(yán)重程度、人口學(xué)資料等因素進(jìn)行分類(lèi)分級(jí)，分別對(duì)試驗(yàn)組和對(duì)照組進(jìn)行對(duì)比分析，分析結(jié)果若導(dǎo)致入選基線(xiàn)不均衡，應(yīng)考慮該種情況對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響，并對(duì)其進(jìn)行相應(yīng)的數(shù)據(jù)處理，明確數(shù)據(jù)處理方法，及其確定依據(jù)。常見(jiàn)脊柱植入物主要的關(guān)注內(nèi)容見(jiàn)本指導(dǎo)原則附錄2。

（ix）分析多中心效應(yīng)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果造成的偏倚影響，明確偏倚的數(shù)據(jù)處理方法，并提供確定依據(jù)。

（x）臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全分析集，明確全分析集中脫落病例缺失值的填補(bǔ)方法，并進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)試驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性的影響。對(duì)于剔除病例，應(yīng)明確剔除的原因，并分析對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的影響。明確相應(yīng)的數(shù)據(jù)處理方法，并提供確定依據(jù)。

（xi）分別對(duì)主要評(píng)價(jià)性指標(biāo)、次要評(píng)價(jià)指標(biāo)、有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)及安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比分析，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果不應(yīng)以差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義作為終點(diǎn)，應(yīng)以試驗(yàn)組的臨床試驗(yàn)結(jié)果對(duì)評(píng)價(jià)產(chǎn)品預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)受益是否可接受為評(píng)價(jià)終點(diǎn)。

（xii）實(shí)際試驗(yàn)實(shí)施時(shí)存在與臨床試驗(yàn)方案不一致的部分，應(yīng)分析該部分對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生的影響，并將該影響納入到統(tǒng)計(jì)學(xué)分析中，明確相應(yīng)的數(shù)據(jù)處理方法及確定依據(jù)。

（xiii）臨床試驗(yàn)中，若采用非劣效檢驗(yàn)，提供非劣效界值的確定依據(jù)，明確非劣效統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方法，并提供相關(guān)參數(shù)的確定依據(jù)，如假設(shè)檢驗(yàn)涉及的參數(shù)；若采用優(yōu)效或等效性檢驗(yàn)，提供相應(yīng)界值的確定依據(jù)。

（xiv）對(duì)于采用單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)，提供目標(biāo)值設(shè)定的依據(jù)。

（xv）臨床試驗(yàn)過(guò)程中產(chǎn)生了不良事件，分析不良事件的原因，與產(chǎn)品的相關(guān)性，分析對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的影響，評(píng)價(jià)其是否影響產(chǎn)品預(yù)期的風(fēng)險(xiǎn)受益。

（xvi）對(duì)于臨床試驗(yàn)中存在數(shù)據(jù)缺失的情況，應(yīng)針對(duì)數(shù)據(jù)缺失的情況對(duì)臨床數(shù)據(jù)支持性的影響進(jìn)行分析論證。

（xvii）根據(jù)臨床試驗(yàn)實(shí)際開(kāi)展的情況，根據(jù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，最終確定臨床試驗(yàn)結(jié)論，結(jié)論應(yīng)明確臨床試驗(yàn)可論證內(nèi)容，包括適用范圍、適應(yīng)證、型號(hào)規(guī)格等。常見(jiàn)脊柱植入物主要的關(guān)注內(nèi)容見(jiàn)本指導(dǎo)原則附錄2。

②臨床試驗(yàn)的局限性

對(duì)于經(jīng)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)不能論證的預(yù)期臨床適用范圍、適應(yīng)證以及型號(hào)規(guī)格（A0′），應(yīng)補(bǔ)充提供其他臨床評(píng)價(jià)資料，如補(bǔ)充相關(guān)臨床試驗(yàn)，與同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)的對(duì)比分析，或?qū)︻A(yù)期申報(bào)的適用范圍、適應(yīng)證以及型號(hào)規(guī)格加以限定。

（2）自身臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)分析

臨床文獻(xiàn)源于各種類(lèi)型的臨床研究，相較于前述的具有完整數(shù)據(jù)的前瞻性臨床試驗(yàn)，其證據(jù)強(qiáng)度和循證級(jí)別相對(duì)較低。對(duì)于數(shù)據(jù)質(zhì)量和對(duì)比的要求，參照后述通過(guò)同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行論證中臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相關(guān)內(nèi)容。

（3）其他自身臨床數(shù)據(jù)分析

①境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)

對(duì)于已在境外上市使用的產(chǎn)品，可以提供包括產(chǎn)品上市后臨床研究。應(yīng)明確所使用的產(chǎn)品型號(hào)、結(jié)構(gòu)組成、適應(yīng)證、不良事件等，對(duì)數(shù)據(jù)分析質(zhì)量與內(nèi)容的要求，與3.（1）內(nèi)容相同。境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)符合《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2018年第13號(hào)）的要求。

②其他自身臨床數(shù)據(jù)

對(duì)于已在境外上市使用的產(chǎn)品，若無(wú)境外臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，則提交該產(chǎn)品的境外上市后的監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)，產(chǎn)品上市后的臨床數(shù)據(jù)，監(jiān)管部門(mén)的產(chǎn)品臨床應(yīng)用登記、臨床使用領(lǐng)域的召回/備案/警告等風(fēng)險(xiǎn)糾正措施、不良事件報(bào)告等。若企業(yè)監(jiān)控?cái)?shù)據(jù)中發(fā)生投訴，應(yīng)分析事件發(fā)生原因、與產(chǎn)品相關(guān)性、采取的風(fēng)險(xiǎn)防控措施及效果等，對(duì)投訴或不良事件發(fā)生率的可接受性進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)價(jià)。

（二）利用同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行論證

同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)是構(gòu)建臨床風(fēng)險(xiǎn)問(wèn)題和風(fēng)險(xiǎn)論證的背景信息，如圖1“臨床確認(rèn)”階段所示，各證據(jù)級(jí)別的臨床風(fēng)險(xiǎn)論證都用到了同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)。論證過(guò)程雖然用到了系統(tǒng)評(píng)價(jià)的技術(shù)和方法學(xué)，但以設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)確認(rèn)為目的的上市前臨床評(píng)價(jià)，不應(yīng)混淆于產(chǎn)品全生命周期的循證醫(yī)學(xué)研究范疇的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，否則將偏離上市前臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的初衷，帶來(lái)過(guò)高的研發(fā)負(fù)擔(dān)。

1.量化系統(tǒng)評(píng)價(jià)中對(duì)同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)的處理

量化系統(tǒng)評(píng)價(jià)預(yù)期能產(chǎn)生高證據(jù)級(jí)別的臨床證據(jù)，常運(yùn)用各類(lèi)型的Meta分析技術(shù)，可用于圖2中對(duì)A0′的論證。

（1）數(shù)據(jù)分析要求

量化系統(tǒng)評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)是高質(zhì)量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集和提取。數(shù)據(jù)提取之前，應(yīng)以表格方式描述所納入文獻(xiàn)中各研究的研究對(duì)象、干預(yù)措施、研究結(jié)果、質(zhì)量及設(shè)計(jì)方法等特征，用以觀察各研究情況、研究方法的嚴(yán)格性和研究間差異，至少包括一般資料（題目、作者、來(lái)源、日期等）、研究特征（研究對(duì)象、設(shè)計(jì)方案和質(zhì)量、研究措施、偏倚防控措施等）。

數(shù)據(jù)提取表應(yīng)在數(shù)據(jù)提取之前根據(jù)所構(gòu)建的結(jié)構(gòu)化問(wèn)題而預(yù)先設(shè)定，并最終將提取結(jié)果呈現(xiàn)在臨床數(shù)據(jù)分析評(píng)價(jià)報(bào)告中。提取的數(shù)據(jù)包括病患觀察變量的測(cè)量（包括隨訪(fǎng)時(shí)期、失訪(fǎng)率、分類(lèi)資料的入組人數(shù)及事件發(fā)生率）、每個(gè)研究結(jié)果的統(tǒng)計(jì)量（即“效應(yīng)大小”，例如P值、例數(shù)、死亡率、有效率、均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差等）、影響研究的基線(xiàn)因素（如樣本量、性別、年齡、合并用藥、手術(shù)條件、骨代謝情況、圍手術(shù)期護(hù)理及隨訪(fǎng)時(shí)期的理療條件等），以及最大程度地提取“四、（一）、3、（1）、①”中各個(gè)方面的信息。應(yīng)注意，二分類(lèi)型、連續(xù)型、有序型、計(jì)數(shù)型及時(shí)間事件型等不同類(lèi)型數(shù)據(jù)分別有不同的提取方法。

異質(zhì)性檢驗(yàn)是對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析的基礎(chǔ)，是選擇相應(yīng)數(shù)據(jù)分析技術(shù)的原因，例如具體的Meta分析技術(shù)。異質(zhì)性檢驗(yàn)包括對(duì)納入研究的臨床及方法學(xué)變異程度進(jìn)行分析，更包括對(duì)研究間的統(tǒng)計(jì)學(xué)變異程度的分析。一般通過(guò)Q檢驗(yàn)或Chi-square檢驗(yàn)得出異質(zhì)系數(shù)，并且通過(guò)森林圖等目測(cè)圖形法觀察效應(yīng)值與可信區(qū)間的重疊程度。異質(zhì)性過(guò)大（如I2＞75%）可能導(dǎo)致該臨床評(píng)價(jià)過(guò)程最終無(wú)法進(jìn)行量化的系統(tǒng)分析，Meta回歸分析（如logistic回歸模型、COX比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型等）及對(duì)亞組的分層分析（如傾向性評(píng)分等）將有助于對(duì)異質(zhì)性和混雜因素的控制。

Meta分析需要對(duì)收集的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)中的統(tǒng)計(jì)量進(jìn)行齊性檢驗(yàn)，可進(jìn)一步剔除明顯與其他研究結(jié)果不一致的研究，例如失訪(fǎng)率較高者。對(duì)偏倚小異質(zhì)性小的研究結(jié)果運(yùn)用固定效應(yīng)模型（I2≤25%）進(jìn)行加權(quán)合并計(jì)算出合并效應(yīng)量的可信區(qū)間下限；若各研究結(jié)果間齊性較差（P≤0.05），可運(yùn)用隨機(jī)效應(yīng)模型（25%≤I2≤75%）。值得注意的是，在使用隨機(jī)效應(yīng)模型前應(yīng)分析和剔除不合格的資料，明確導(dǎo)致失去齊性的具體原因，如入排標(biāo)準(zhǔn)的差異等。

Meta分析技術(shù)包括RCTs/NRSs Meta分析、網(wǎng)絡(luò)Meta分析、生存率Meta分析、累積Meta分析、稀有事件數(shù)據(jù)Meta分析、缺失數(shù)據(jù)Meta分析、單組數(shù)據(jù)Meta分析、個(gè)體數(shù)據(jù)Meta分析、貝葉斯Meta分析等多種分析技術(shù)，應(yīng)綜合利用，尤其在納入較多非隨機(jī)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)價(jià)時(shí)。不能輕易判定所獲得的文獻(xiàn)不能進(jìn)行量化分析，應(yīng)從不同變量維度進(jìn)行分層分組等數(shù)據(jù)分析工作。

（2）安全數(shù)據(jù)集的要求

安全性數(shù)據(jù)集中所有不良事件均應(yīng)全部提取，并對(duì)不良事件發(fā)生率做出整體統(tǒng)計(jì)，應(yīng)按照與器械的相關(guān)度進(jìn)行分層分析，例如：從神經(jīng)/功能/疼痛等并發(fā)癥的術(shù)前/術(shù)中/術(shù)后與器械/手術(shù)部位/全身系統(tǒng)的關(guān)系進(jìn)行分層。同時(shí)有多項(xiàng)不良事件發(fā)生的病例應(yīng)著重描述。其中，與產(chǎn)品操作使用（而非產(chǎn)品失效）相關(guān)的不良事件會(huì)較多，且不同醫(yī)療地區(qū)所上報(bào)的情況會(huì)有所不同。要注意產(chǎn)品及植入操作本身對(duì)人體的作用模式本身會(huì)否產(chǎn)生數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)中的不良事件，例如由于植入物存在而引起的疼痛、不適或感覺(jué)異常，由于手術(shù)操作引起的軟組織或血管損傷，因神經(jīng)根或硬膜的過(guò)度撐開(kāi)牽引或損傷而導(dǎo)致的神經(jīng)并發(fā)癥（Horner綜合征、迷走神經(jīng)損傷等）、腦脊液漏、術(shù)后頸肩痛、腰背肌損傷所致的術(shù)后難治性腰背痛、吞咽或呼吸困難、臨近節(jié)段退變等。這些不良事件應(yīng)與由于植入物安全性較差而產(chǎn)生的不良事件相區(qū)別，如下沉、松動(dòng)、移位、脫落、碎裂，椎體骨折、骨裂、骨吸收、骨不連以及由之引發(fā)的神經(jīng)壓迫癥狀（包括疼痛、麻痹等）和病理體征，另外也應(yīng)明示植入后誘發(fā)的過(guò)敏反應(yīng)、局部腫瘤等不良反應(yīng)。

繼發(fā)的外科干預(yù)要獨(dú)立進(jìn)行數(shù)據(jù)集分析，包括其發(fā)生率、發(fā)生時(shí)點(diǎn)和結(jié)果轉(zhuǎn)歸等參數(shù)。這些外科干預(yù)包含翻修（例如去除、替換和重置器械或組件）、移除骨植入物但不替換新產(chǎn)品而選擇其他治療方式、再手術(shù)（如進(jìn)一步解壓操作）和補(bǔ)充植入其它固定物，等等。

（3）數(shù)據(jù)強(qiáng)度的局限性

量化系統(tǒng)評(píng)價(jià)的目標(biāo)是獲得高質(zhì)量的臨床證據(jù)，以檢驗(yàn)臨床預(yù)期相關(guān)的“假設(shè)”的確立，該證據(jù)需要兼具統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床顯著性。若統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性缺乏時(shí)，需要擴(kuò)大樣本量繼續(xù)評(píng)價(jià)，直至開(kāi)展必要的臨床試驗(yàn)以補(bǔ)充數(shù)據(jù)用于系統(tǒng)評(píng)價(jià)，做出客觀可重現(xiàn)的肯定或否定決策。

2.不涉及臨床預(yù)期擴(kuò)大時(shí)的同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)分析

圖1中“非劣”及“D0-1≤D2-3”的情況下，申報(bào)品的臨床風(fēng)險(xiǎn)可能不會(huì)超過(guò)已上市同類(lèi)產(chǎn)品，此時(shí)通過(guò)對(duì)臨床數(shù)據(jù)的非量化的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，建立中低級(jí)別的循證證據(jù)，即可論證并確認(rèn)產(chǎn)品臨床風(fēng)險(xiǎn)。

在非量化的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，除Meta分析之外，對(duì)同類(lèi)產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)的定性表格描述、數(shù)據(jù)提取及異質(zhì)性檢驗(yàn)的要求同“四、（二）、1、（1）”是相同的，應(yīng)進(jìn)行“試探性”的Meta分析，明確不能進(jìn)行量化系統(tǒng)評(píng)價(jià)的客觀局限性，將證據(jù)級(jí)別最大化。

不進(jìn)行Meta分析的情況下，分層和亞組匯總結(jié)論達(dá)不到量化分層分析或亞組分析的數(shù)據(jù)強(qiáng)度。所納入各研究的病例入排標(biāo)準(zhǔn)、所關(guān)注疾病的分級(jí)分期分型，都是分層或分亞組的依據(jù)。常見(jiàn)脊柱植入物主要的分層角度同樣可參見(jiàn)本指導(dǎo)原則附錄2。

對(duì)于大量的仿制型或改進(jìn)型產(chǎn)品，產(chǎn)品性能和生物效能“非劣”于同類(lèi)產(chǎn)品，則對(duì)同類(lèi)產(chǎn)品的敘述性綜述可以論證臨床風(fēng)險(xiǎn)，完成臨床確認(rèn)，但仍應(yīng)完成對(duì)臨床數(shù)據(jù)的定性表格描述、數(shù)據(jù)提取并匯總合并，以對(duì)同類(lèi)產(chǎn)品參與的治療方法進(jìn)行橫斷面的、廣泛的界定。

3.偏倚分析

偏倚分析是量化系統(tǒng)評(píng)價(jià)和亞組匯總的共同需求，應(yīng)在文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)中設(shè)定，并在文獻(xiàn)篩選中完成，應(yīng)包括選擇偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚、失訪(fǎng)偏倚和發(fā)表偏倚。

對(duì)于從根本上影響Meta分析質(zhì)量的發(fā)表偏倚，除了在Meta分析中對(duì)資料的取舍進(jìn)行盲法評(píng)判，以及獲得更多未發(fā)表數(shù)據(jù)之外，建議進(jìn)行“抽屜文件”分析以估計(jì)當(dāng)前Meta分析的假陽(yáng)性錯(cuò)誤概率。漏斗圖也可以較為定量地衡量發(fā)表偏倚，鼓勵(lì)進(jìn)行等高線(xiàn)強(qiáng)化的漏斗圖。

Meta分析之后，需要對(duì)數(shù)據(jù)分析進(jìn)行敏感性分析，改變某些重要因素（例如干預(yù)效果、不良反應(yīng)率、費(fèi)用、效用賦值等等），并做出閾值分析圖，觀察不同研究的同質(zhì)性和合成結(jié)果是否有變化，從而判斷結(jié)果的穩(wěn)定性和強(qiáng)度。

五、評(píng)價(jià)的結(jié)果及同類(lèi)產(chǎn)品的循環(huán)選擇

臨床評(píng)價(jià)的結(jié)果將確定申報(bào)產(chǎn)品最終可獲批上市的型號(hào)規(guī)格、性能指標(biāo)和可宣稱(chēng)的臨床內(nèi)容。性能指標(biāo)主要源于“性能要求”與“生物效能”的評(píng)價(jià)結(jié)果，型號(hào)規(guī)格來(lái)源于“結(jié)構(gòu)組成”的評(píng)價(jià)結(jié)果，可宣稱(chēng)的臨床內(nèi)容指經(jīng)臨床評(píng)價(jià)而確定的基本原理、使用方法、適用范圍、禁忌證、防范措施、注意事項(xiàng)、警告的內(nèi)容。

圖1所舉例的臨床評(píng)價(jià)思路表明，無(wú)論信息缺失發(fā)生在非臨床研究（界定差異）階段，還是臨床確認(rèn)階段，都將導(dǎo)致對(duì)同類(lèi)產(chǎn)品的重新選擇，并重新對(duì)比差異。故此，在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)的全過(guò)程，始終都應(yīng)保持臨床評(píng)價(jià)的整體觀。

六、參考資料

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）

4. YY/T 0316《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》

七、指導(dǎo)原則編寫(xiě)單位

本指導(dǎo)原則由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心編寫(xiě)并負(fù)責(zé)解釋。

附錄1

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)及報(bào)告應(yīng)考慮的方面

（一）臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的設(shè)計(jì)應(yīng)考慮如下幾個(gè)方面：

1.動(dòng)物模型的選擇：選擇的動(dòng)物模型應(yīng)能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應(yīng)證、臨床使用中預(yù)期的解剖部位、生理學(xué)、生物力學(xué)和人體體內(nèi)載荷的區(qū)別（如非直立位脊柱模型）、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法等。動(dòng)物模型的設(shè)計(jì)需考慮動(dòng)物骨骼自身修復(fù)能力對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響。動(dòng)物模型應(yīng)選擇與適用范圍相符的動(dòng)物（如骨骼成熟、未成年、骨質(zhì)疏松等），并提供動(dòng)物模型選擇的依據(jù)。

2.實(shí)驗(yàn)分組：實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)應(yīng)進(jìn)行合理分組，注意設(shè)置全面的對(duì)照組，以確保結(jié)果的科學(xué)性，尤其陽(yáng)性對(duì)照組與空白對(duì)照組。

3.對(duì)照樣品的選擇：應(yīng)詳細(xì)論述對(duì)照樣品的選擇理由，可選用境內(nèi)已上市同類(lèi)產(chǎn)品作為對(duì)照組的樣品，建議對(duì)照樣品的形狀、尺寸、適用范圍、使用方法與實(shí)驗(yàn)樣品近似。

4.觀察期的選擇：應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途（如骨整合情況）設(shè)置觀察時(shí)間點(diǎn)，觀察期或者長(zhǎng)于產(chǎn)品或涂層的降解時(shí)間，或者直至相應(yīng)的組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，通常需設(shè)置多個(gè)觀察時(shí)間點(diǎn)。對(duì)于可降解產(chǎn)品，可根據(jù)體外降解試驗(yàn)評(píng)估產(chǎn)品的降解時(shí)間，以確定觀察期，其觀察期至少設(shè)置三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：沒(méi)有或僅有少量降解、降解過(guò)程中、組織反應(yīng)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。

5.觀察指標(biāo)的選擇：根據(jù)實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮彤a(chǎn)品設(shè)計(jì)特征，在各觀察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)、病理生理生化指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)等對(duì)產(chǎn)品植入后降解性能、骨缺損部位的骨形成等情況進(jìn)行評(píng)價(jià)，應(yīng)注重過(guò)程評(píng)價(jià)指標(biāo)。

（二）實(shí)驗(yàn)報(bào)告應(yīng)包含的項(xiàng)目和內(nèi)容

1.實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/p>

申請(qǐng)人根據(jù)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)特征和預(yù)期適用范圍，確定實(shí)驗(yàn)?zāi)康摹?duì)于多孔結(jié)構(gòu)產(chǎn)品，證明多孔結(jié)構(gòu)可與周?chē)切纬晒钦?。?duì)于可降解產(chǎn)品，證明材料降解與新骨形成的速率基本匹配。

2.植入樣品

提供實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品在理化表征、加工過(guò)程、滅菌方法等方面的比較信息。

3.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物應(yīng)由取得實(shí)驗(yàn)動(dòng)物許可證的單位提供，并提供動(dòng)物的種屬、品系、來(lái)源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動(dòng)物飲食、動(dòng)物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時(shí)間點(diǎn)、各時(shí)間點(diǎn)觀察指標(biāo)、各觀察指標(biāo)所需樣本量，計(jì)算所需的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物數(shù)量。

4.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)條件

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)應(yīng)在獲得實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證的機(jī)構(gòu)進(jìn)行，并獲得相應(yīng)福利倫理審查和監(jiān)管。

5.動(dòng)物模型

提供建模方法和過(guò)程，動(dòng)物模型需涵蓋疾病模型、植入部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。

6.觀察時(shí)間點(diǎn)

以列表的形式描述各觀察時(shí)間點(diǎn)的觀察指標(biāo)。

7.取樣與樣品制備

描述取樣方法，記錄每一觀察時(shí)間點(diǎn)的取樣動(dòng)物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說(shuō)明采用的組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱(chēng)和版本號(hào)。

8.實(shí)驗(yàn)結(jié)果

包括肉眼和顯微鏡觀察。包括影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標(biāo)（例如多孔產(chǎn)品骨長(zhǎng)入的情況等）、生化指標(biāo)以及新生骨生物力學(xué)性能指標(biāo)（例如椎間融合器動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取出融合部位進(jìn)行體外生物力學(xué)試驗(yàn)評(píng)價(jià)其活動(dòng)度以及系統(tǒng)力學(xué)指標(biāo)等）等對(duì)樣品植入后部位的骨整合情況，對(duì)于可降解產(chǎn)品（如骨填充材料），通過(guò)顯微鏡觀察分別報(bào)告實(shí)驗(yàn)樣品和對(duì)照樣品的植入物降解率、新骨生成率及新骨成熟度，應(yīng)提供所有實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的組織學(xué)掃描全景圖，及表格式的統(tǒng)計(jì)匯總結(jié)果。

附錄2

常見(jiàn)脊柱植入物主要的臨床關(guān)注內(nèi)容

（一）常見(jiàn)脊柱植入物的適用范圍及適應(yīng)證

1.頸椎后路釘板/釘棒系統(tǒng)

適用于下列情況的頸椎疾病患者進(jìn)行牢固脊椎融合術(shù)時(shí)，頸椎后路臨時(shí)固定以穩(wěn)定頸椎。

（1）脊髓型頸椎病/后縱韌帶骨化癥伴節(jié)段性不穩(wěn)定行椎板成形術(shù)；

（2）外傷（包括骨折）造成的脫位；

（3）腫瘤切除后頸椎不穩(wěn)；

（4）畸形或彎曲（包括脊柱后凸、前凸或脊柱側(cè)彎）；

（5）既往融合術(shù)失敗而造成假關(guān)節(jié)形成等頸椎不穩(wěn)。

（6）脊髓型頸椎病/后縱韌帶骨化癥合并神經(jīng)根型頸椎病需要進(jìn)行神經(jīng)根管減壓；

（7）脊髓型頸椎病、后縱韌帶骨化癥行椎板切除術(shù)

2.頸椎前路釘板系統(tǒng)

適用于下列情況的頸椎疾病患者進(jìn)行牢固脊椎融合術(shù)時(shí)，頸椎前路固定以穩(wěn)定頸椎。

（1）頸椎病前路椎間盤(pán)切除減壓術(shù)、頸椎病前路椎體次全切除減壓術(shù)、或者二者混合減壓手術(shù)（Hybrid Surgery）；

（2）外傷（包括骨折）造成的脫位；

（3）腫瘤切除后頸椎不穩(wěn)；

（4）畸形矯正（包括脊柱后凸、前凸或脊柱側(cè)彎）；

（5）既往融合失敗而造成假關(guān)節(jié)形成等頸椎不穩(wěn)；

（6）頸椎病后路手術(shù)中/后椎體間存在不穩(wěn)或前方仍有壓迫。

3.人工頸椎間盤(pán)

適用于下列情況的頸椎椎間盤(pán)病變患者進(jìn)行頸椎椎間盤(pán)的置換，保持椎間隙高度和節(jié)段活動(dòng)性。

頸椎間盤(pán)病變適合于椎間盤(pán)切除減壓術(shù)，但是椎間關(guān)節(jié)退變較輕、脊髓和神經(jīng)根是軟性壓迫、沒(méi)有嚴(yán)重不穩(wěn)定、沒(méi)有后縱韌帶骨化的病例。

4.人工腰椎間盤(pán)

適用于如下情況的腰椎椎間盤(pán)病變患者進(jìn)行腰椎椎間盤(pán)的置換，維持椎間盤(pán)高度和節(jié)段活動(dòng)性。

（1）退變性或間盤(pán)術(shù)后盤(pán)源性疼痛；

（2）完整間盤(pán)髓核纖維環(huán)突出；

（3）繼發(fā)或原發(fā)融合相鄰節(jié)段間盤(pán)病變。

5.人工椎體

適用于下列情況的脊柱不穩(wěn)定性患者進(jìn)行脊柱穩(wěn)定性重建。明確適用部位為頸椎（Cx-Cx）或胸腰骶椎（Tx-Lx/S1）。是否需內(nèi)固定裝置配合使用。

（1）脊柱腫瘤；

（2）椎體缺損；

（3）椎體切除術(shù)；

（4）脊柱結(jié)核；

（5）脊柱骨折。

6.胸腰后路釘板內(nèi)固定系統(tǒng)

適用于下列情況的脊柱不穩(wěn)定性患者進(jìn)行牢固脊椎融合術(shù)時(shí)胸腰椎后路臨時(shí)固定。

（1）椎間盤(pán)突出、退行性病變輔助內(nèi)固定；

（2）Tx-Lx骨折及脫位；

（3）腫瘤；

（4）脊柱矯形（包括脊柱后凸、前凸或脊柱側(cè)彎）；

（5）假關(guān)節(jié)形成；

（6）既往融合失?。?/p>

（7）椎管狹窄行椎板切除減壓術(shù)；

（8）腰椎滑脫。

7. 胸腰后路釘棒系統(tǒng)

適用于如下情況的患者進(jìn)行牢固的胸腰椎后路固定，維持生理曲度，進(jìn)行復(fù)位固定、融合、矯形。

（1）椎間盤(pán)突出、退行性病變輔助內(nèi)固定；

（2）Tx-Lx骨折及脫位；

（3）腫瘤切除術(shù)后重建固定；

（4）脊柱矯形（包括脊柱后凸、前凸或脊柱側(cè)彎）；

（5）假關(guān)節(jié)形成；

（6）既往融合失?。?/p>

（7）椎管狹窄行椎板切除減壓術(shù)；

（8）腰椎滑脫。

8.胸腰前路釘板系統(tǒng)

適用于下列情況的脊柱不穩(wěn)定性患者進(jìn)行牢固脊椎融合術(shù)時(shí)胸腰椎前路臨時(shí)固定。

（1）脊柱矯形（包括后凸、前凸和脊柱側(cè)彎）；

（2）前柱不穩(wěn)定；

（3）椎體楔形嵌壓骨折（如A.1.2型）或爆裂骨折（如A3壓型）；

（4）脊髓減壓術(shù)的椎體全切與次全切；

（5）腫瘤。

9.胸腰前路釘棒系統(tǒng)

適用于下列情況的脊柱不穩(wěn)定性患者進(jìn)行牢固脊椎融合術(shù)時(shí)胸腰椎前路臨時(shí)固定。

（1）脊柱矯形（包括后凸、前凸和脊柱側(cè)彎）；

（2）前柱不穩(wěn)定；

（3）椎體楔形嵌壓骨折（如A.1.2型）或爆裂骨折（如A3壓型）；

（4）脊髓減壓術(shù)的椎體全切與次全切；

（5）腫瘤。

10.椎間融合器

適用于下列情況進(jìn)行脊柱融合術(shù)時(shí)支撐椎體，提供即刻穩(wěn)定性，支持正常的骨性融合過(guò)程。明確適用部位為頸椎（Cx-Cx）或胸腰骶椎（Tx-Lx/S1）。通常與內(nèi)固定裝置配合使用。

（1）脊柱節(jié)段退行性失穩(wěn)；

（2）脊柱節(jié)段創(chuàng)傷性失穩(wěn)；

（3）脊椎滑脫；

（4）椎間減壓術(shù)后（脊柱節(jié)段醫(yī)源性失穩(wěn)）；

（5）脊柱側(cè)凸、后凸矯正。

（二）禁忌證

脊柱植入物的禁忌證不僅應(yīng)包括手術(shù)的絕對(duì)禁忌證，還應(yīng)包括針對(duì)產(chǎn)品特點(diǎn)及患者特點(diǎn)的禁忌證，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的禁忌證進(jìn)行相關(guān)的評(píng)價(jià)，并在說(shuō)明書(shū)中應(yīng)予以限定。常見(jiàn)的禁忌證有以下內(nèi)容：

1.明顯的局部或全身嚴(yán)重感染；

2.手術(shù)部位沒(méi)有足夠組織覆蓋的患者；

3.可能導(dǎo)致術(shù)后護(hù)理期間出現(xiàn)難以接受的固定失敗或并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的任何精神或神經(jīng)肌肉疾患（相對(duì)禁忌證）；

4.妊娠（相對(duì)禁忌證）；

5.明確的或懷疑對(duì)產(chǎn)品所用材料過(guò)敏或異物敏感；

6.骨質(zhì)疏松癥、骨軟化癥或類(lèi)似的骨密度降低是手術(shù)的相對(duì)禁忌證，因?yàn)樗麄兛赡軙?huì)降低已達(dá)到的校正程度和/或機(jī)械固定的效果，尤其是對(duì)于高齡嚴(yán)重骨質(zhì)疏松癥患者；

7.系統(tǒng)性或代謝性疾??；

8.患者的總體健康狀況不良，如冠心病、高血壓等常規(guī)全麻手術(shù)禁忌證；

9.會(huì)導(dǎo)致植入物固定失敗或者植入物本身因負(fù)荷過(guò)重而損壞的肥胖癥；

10.患者不愿意或無(wú)能力遵循術(shù)后療法和/或康復(fù)方案的指示；

11.精神疾病、藥物濫用或酗酒；

12.由于疾病、感染或以往的手術(shù)操作而影響現(xiàn)存骨量，使之不能給植入裝置提供足夠的支撐和/或固定，并影響骨性融合。

（三）不良事件

產(chǎn)品的不良事件是評(píng)價(jià)產(chǎn)品臨床效果的重要部分，針對(duì)脊柱植入物的產(chǎn)品特點(diǎn)及患者特點(diǎn)，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品不良事件的情況進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)，并在說(shuō)明書(shū)中予以說(shuō)明。常見(jiàn)的不良事件有以下內(nèi)容：

1.融合失?。訇P(guān)節(jié)形成）或延遲融合；

2.感染、無(wú)菌性炎癥；

3.由于植入物存在而引起的疼痛、不適或感覺(jué)異常；

4.由于手術(shù)操作引起的神經(jīng)、軟組織或血管損傷；

5.由于應(yīng)力遮擋導(dǎo)致的骨密度降低及骨吸收；

6.骨折及骨裂；

7.因神經(jīng)根或硬膜的過(guò)度撐開(kāi)牽引或損傷而導(dǎo)致的神經(jīng)并發(fā)癥；

8.對(duì)植入物的過(guò)敏反應(yīng)；

9.椎體高度的降低；

10.植入物松動(dòng)、脫落或斷裂。

（四）注意事項(xiàng)及警告

針對(duì)脊柱植入物的產(chǎn)品特點(diǎn)，若存在產(chǎn)品的使用方法、防范措施以及其他警告事項(xiàng)與其他同類(lèi)產(chǎn)品不同，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行相關(guān)評(píng)價(jià)，并在說(shuō)明書(shū)中予以限定。例如：在臨床使用的過(guò)程中會(huì)存在配合其他內(nèi)固定植入物使用的情況，從而會(huì)導(dǎo)致臨床預(yù)期效果的不同。臨床評(píng)價(jià)是應(yīng)注意與脊柱植入物配合使用而導(dǎo)致臨床預(yù)期不同的情形。

注：上述內(nèi)容僅為常用脊柱植入物相關(guān)內(nèi)容的舉例，不涵蓋脊柱植入物的全部?jī)?nèi)容，注冊(cè)申請(qǐng)人可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)際情況進(jìn)行申報(bào)。