一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗注冊技術(shù)審查指導原則（2019年第79號）

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一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗注冊技術(shù)審查指導原則
（2019年第79號）

本指導原則旨在為申請人進行一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗的注冊申報提供技術(shù)指導，同時也為藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導原則是對一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗的注冊申報資料的一般要求，申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學依據(jù)。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則適用于一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗，配合軟式內(nèi)鏡使用，以無菌形式提供，按第二類醫(yī)療器械管理，分類編碼02-04。

本指導原則不適用于重復使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗以及有源產(chǎn)品，如配合高頻手術(shù)設(shè)備使用的熱活檢鉗。配合硬性內(nèi)鏡使用一次性使用取樣鉗未在本指導原則中描述，可部分參考《第二類腹腔鏡手術(shù)器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則》。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱要求

產(chǎn)品名稱應符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）的要求，可采用相關(guān)國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱，或以產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和適用范圍為依據(jù)命名，例如“一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗”等。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

產(chǎn)品所用材料主要包括金屬和高分子材料，通常由頭部、軟性導管（可帶有包塑層）和手柄組成，頭部為一對帶鉗喙的葉片，可有多種形式，可有定位針。典型產(chǎn)品外形結(jié)構(gòu)見圖1、鉗頭舉例見圖2。

圖1 典型一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗（帶包塑層）

圖2 鉗頭形式分別為帶窗平口型、鱷口型、帶針型。

（三）產(chǎn)品的工作原理/作用機理

一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗通過手柄操作傳遞、控制頭部工作，通過內(nèi)鏡通道（如消化道內(nèi)鏡、呼吸道內(nèi)鏡等）完成活組織取樣。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

1.醫(yī)療器械產(chǎn)品的注冊單元以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。

2.申報同一注冊單元的產(chǎn)品，上市后應采用同一產(chǎn)品名稱。

例：一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗與重復使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗建議劃分為兩個注冊單元，配合軟式內(nèi)鏡用取樣鉗與配合硬式內(nèi)鏡用取樣鉗應劃分為兩個注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

表1 相關(guān)產(chǎn)品標準

上述標準包括了一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗涉及的常用標準。申請人根據(jù)產(chǎn)品的特點可能引用涉及到的行業(yè)外標準和其他特殊標準。

產(chǎn)品適用及引用的標準應適宜且齊全，在產(chǎn)品技術(shù)要求中所引用的相關(guān)國家、行業(yè)標準應完整并準確。對所引用的標準中的具體條款，應在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以實質(zhì)性采納，文字表述繁多內(nèi)容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的可直接引述具體內(nèi)容。

產(chǎn)品應符合現(xiàn)行有效的國家、行業(yè)標準，如涉及強制性國家、行業(yè)標準發(fā)布或修訂，產(chǎn)品性能指標等要求應符合最新的強制性國家、行業(yè)標準。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

供適用的內(nèi)鏡下活組織取樣，如供胃鏡下活組織取樣。

禁忌癥：臨床評估取樣有嚴重風險者禁用。

（七）產(chǎn)品的主要風險

1.風險分析方法

（1）風險分析過程：要考慮合理的可預見的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下。

（2）危險（源）的識別包括：對于患者的危險（源）；對于操作者的危險（源）；對于環(huán)境的危險（源）。

（3）風險形成的初始原因應包括：人為因素（包括不合理的操作）；產(chǎn)品結(jié)構(gòu)的因素；原材料因素；綜合因素；環(huán)境條件。

（4）風險判定及分析考慮的問題包括：取樣鉗原材料生物學危險（源）；產(chǎn)品質(zhì)量是否會導致使用中出現(xiàn)不正常結(jié)果；操作信息，包括警示性語言、注意事項以及使用方法的準確性；留置使用可能存在的危險（源）等。

2.風險分析清單

一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗產(chǎn)品的風險分析資料應符合YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關(guān)要求，審查要點包括：

（1）風險分析過程：包括醫(yī)療器械預期用途和與安全性有關(guān)特征的判定、危險（源）的識別、估計每個危險情況的風險。

（2）風險評價：對于每個已判定的危險情況，評價和決定是否需要降低風險。

（3）風險控制措施的實施：實施已經(jīng)識別的適宜風險控制措施，并進行必要的剩余風險評價和風險/受益分析。

（4）綜合剩余風險的可接受性評價：在所有的風險控制措施已經(jīng)實施并驗證后，利用風險管理計劃中的準則，決定綜合剩余風險是否可以接受。

表2是根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》及產(chǎn)品自身特點列出的對該產(chǎn)品已知或可預見風險的不完全清單，一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗產(chǎn)品在進行風險分析時至少應包括表2所列危險（源），還應根據(jù)產(chǎn)品特點確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風險，企業(yè)應采取應對措施，確保風險降到可接受的程度，或經(jīng)風險分析，收益大于風險。

表2 產(chǎn)品主要危險（源）

（八）產(chǎn)品的研究要求

應至少以下方面開展研究。

1.產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括有效性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據(jù)、所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)等。對于首次應用于醫(yī)療器械的新材料，應提供該材料適用性相關(guān)研究資料。

2.生物相容性評價研究

產(chǎn)品首次注冊時應根據(jù)產(chǎn)品所用材料及與人體的接觸性質(zhì)，按照GB/T16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價 第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》標準進行評價，若進行生物學評價試驗，至少應進行細胞毒性、皮內(nèi)反應、致敏的生物學評價研究。

3.滅菌/消毒工藝研究

（1）應明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。并對殘留毒性提供研究報告?？筛鶕?jù)適用情況，按照GB 18279.1-2015 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制的要求》、GB /T 18279.2-2015 《醫(yī)療保健產(chǎn)品的滅菌 環(huán)氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應用指南》、GB 18280.1-2015 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫(yī)療器械滅菌過程的開發(fā)、確認和常規(guī)控制要求》、GB 18280.2-2015 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》、GB/T 18280.3-2015 《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》等標準的要求開展研究。

（2）若滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留,如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

產(chǎn)品有效期的驗證可采用實時老化或加速老化的研究。實時老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定儲存條件下實際穩(wěn)定性要求的方法，應遵循極限試驗和過載試驗原則。加速老化研究試驗的具體要求可參照YY/T 0681.1-2009《無菌醫(yī)療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》系列標準。

對于包裝的有效期驗證，建議提交在選擇恰當?shù)牟牧虾桶b結(jié)構(gòu)合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測結(jié)果。在進行加速老化試驗研究時應注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機制應與宣稱的運輸儲存條件真實下發(fā)生產(chǎn)品老化的機制相匹配。對于在加速老化研究中可能導致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗方法研究其包裝有效期驗證的，應以實時老化方法測定和驗證。

包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)，可參考GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第1部分：材料、無菌屏障系統(tǒng)和包裝系統(tǒng)的要求》、GB/T 19633.2-2015 《最終滅菌醫(yī)療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過程的確認的要求》、YY/T 0698.1-2011《最終滅菌醫(yī)療器械包裝材料 第1部分:吸塑包裝共擠 塑料膜要求和試驗方法》等系列標準提供研究資料。

5.其他研究

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。該產(chǎn)品如包含鍍層等，應對鍍層的附著力、牢固性有相應的研究資料。申報資料中應明示與患者接觸部分的材料，其中金屬材料應標明牌號和（或）代號，并提供金屬材料的化學成分試驗報告（可以是由供貨商提供的報告）；高分子材料應明確材料的商品名或牌號（如有）。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗的基本技術(shù)性能指標包括但不限于以下內(nèi)容，申請人可根據(jù)產(chǎn)品自身特點，參考相應的國家、行業(yè)標準制定產(chǎn)品技術(shù)要求，如有不適用條款（包括國家標準、行業(yè)標準要求），申請人應在申報資料中說明理由。

1.外觀

1.1軟管外觀、盤繞。

1.2鉗頭齒形。

1.3鉗頭外觀。

2.尺寸

2.1插入部分最大外徑。

2.2工作長度。

2.3鉗頭最大張開角度或幅度。

3.使用性能

3.1取樣鉗鉗頭開閉的要求。

3.2取樣鉗連接部位的要求。

3.3旋轉(zhuǎn)性能（如適用）。

4.定位針的要求（如適用）。

5.鉗頭硬度。

6.鉗頭表面粗糙度。

7.耐腐蝕性能。

8.化學性能

根據(jù)不同材料的特性，申請人應對產(chǎn)品與人體接觸部分的高分子材料的化學性能制定相應要求，如酸堿度、重金屬、還原物質(zhì)、蒸發(fā)殘留物等。環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品應規(guī)定環(huán)氧乙烷殘留量不得大于10μg/g。

9.無菌要求。

10.鍍層的要求（如適用）。

11.企業(yè)對宣稱的所有其他技術(shù)參數(shù)和功能，均應在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

（十）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則和實例

1.同一注冊單元中所檢驗產(chǎn)品應能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品，其功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復雜、風險最高。

2.代表產(chǎn)品的確定可以通過比較同一注冊單元內(nèi)所有產(chǎn)品的技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標和預期用途等相應資料，說明其能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

例：取樣鉗有帶針及不帶針兩種形式。帶針的產(chǎn)品結(jié)構(gòu)最復雜，性能指標涵蓋不帶針產(chǎn)品的指標，能夠代表其他產(chǎn)品的安全性、有效性。由此可以確定帶針型取樣針鉗為典型產(chǎn)品。不同類型的鉗頭，應對其差異項進行檢驗。取樣鉗長度越長其傳遞力越差，應選取長度最長取樣鉗作為典型型號。

（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.應當明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝（如鉗頭焊接、清洗）和特殊工藝（如滅菌），并闡明其過程控制點及控制參數(shù)。對生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應進行確認。明確生產(chǎn)過程中各種加工助劑（如清洗劑）的使用情況及對雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。

2.生產(chǎn)場地

有多個研制、生產(chǎn)場地，應當概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（十二）產(chǎn)品的臨床評價細化要求

1. 對列入免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄（國家藥品監(jiān)督管理局關(guān)于公布新修訂免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告（2018年第94號） ，以下統(tǒng)稱《目錄》）的一次性內(nèi)鏡用活體取樣鉗，注冊申請時根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）以及《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》提交臨床評價資料：

（1）提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內(nèi)容的比對資料，證明兩者具有等同性。

（2）提交申報產(chǎn)品與國內(nèi)已上市同品種醫(yī)療器械的比對說明，比對內(nèi)容包括基本原理、所用材料、結(jié)構(gòu)組成、性能指標、滅菌方式、適用范圍、使用方法等，并提供必要的支持性資料。

2. 對不屬于《目錄》的產(chǎn)品，應按照《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）、《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局、中華人民共和國國家衛(wèi)生和計生委員會令第25號）、《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）以及《接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)技術(shù)指導原則》等法規(guī)的相關(guān)規(guī)定開展臨床評價。其中，開展臨床試驗的，申請人應當提交臨床試驗協(xié)議、倫理委員會批件、臨床試驗方案和臨床試驗報告。

（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

目前，取樣鉗在臨床中出現(xiàn)的問題主要有：鉗口無法打開或閉合，控制開關(guān)失靈，鉗頭斷裂，不銳利或咬合力差、斷裂掉落腔內(nèi)。

（十四）產(chǎn)品說明書和標簽要求

產(chǎn)品說明書和標簽的編寫應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）及相關(guān)標準的要求。同時應注意以下內(nèi)容：

1.提示可與該產(chǎn)品配合使用的內(nèi)鏡及附件的關(guān)鍵規(guī)格/參數(shù)，以指導使用者的選擇使用。

2.應包含該產(chǎn)品在鉗頭最大張開狀態(tài)下的形狀示意圖，應包含取樣鉗各部件名稱和功能的介紹，必要時給與示意圖。

3.應包含產(chǎn)品型號規(guī)格說明。

4.應包含產(chǎn)品的設(shè)計用途說明。

5.應包含使用產(chǎn)品時的準備、檢查與操作說明。

6.應規(guī)定操作、運輸和貯存時的允許環(huán)境條件。

7.應提示一次性使用，用后銷毀，包裝如有破損，嚴禁使用。

8.應提示滅菌方式。

9.如產(chǎn)品帶有鍍層，應有相應的提示。

標簽應標明無菌狀態(tài)、滅菌方式、預期使用部位。

三、審查關(guān)注點

（一）產(chǎn)品主要性能指標是否執(zhí)行了國家/行業(yè)的強制性標準，性能指標的確定能否滿足產(chǎn)品的安全有效性。對于硬度的要求，應不低于原材料相關(guān)標準的要求，如GB/T1220-2007，并在研究資料中說明應制定的依據(jù)。

（二）一次性使用內(nèi)鏡用活體取樣鉗可設(shè)計成為配合不同部位的軟式內(nèi)鏡使用，如胃鏡、腸鏡、支氣管鏡等，為配合不同的內(nèi)鏡，一般其尺寸及鉗頭設(shè)計不同，但實現(xiàn)取樣的原理相同，總體結(jié)構(gòu)差距不大，建議劃分為一個注冊單元，但檢測時應對其差異性進行檢測。建議在技術(shù)要求附錄中增加申報產(chǎn)品的示意圖、原材料、滅菌方式。

（三）生物學評價內(nèi)容是否完整，是否符合GB/T 16886系列標準的要求?？山邮軠蕜t是否合理。

四、編寫單位

山東省食品藥品審評認證中心