一次性使用膜式氧合器注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第6號(hào)）

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一次性使用膜式氧合器注冊(cè)
技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、前言

本指導(dǎo)原則旨在給出一次性使用膜式氧合器（以下簡(jiǎn)稱“膜式氧合器”）產(chǎn)品注冊(cè)具有指導(dǎo)意義的指南性文件，一方面有利于監(jiān)管部門(mén)對(duì)膜式氧合器上市前的安全性和有效性進(jìn)行準(zhǔn)確、高效的評(píng)價(jià)，另一方面有利于指導(dǎo)企業(yè)規(guī)范產(chǎn)品的研究和生產(chǎn)。

本指導(dǎo)原則系對(duì)膜式氧合器的一般要求，生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。生產(chǎn)企業(yè)還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需詳細(xì)闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)生產(chǎn)企業(yè)和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的膜式氧合器產(chǎn)品，是指進(jìn)行血液體外循環(huán)與人工心肺機(jī)配套使用的、具有氧合血液與排除血液中二氧化碳功能的消耗性器材。它可以由血?dú)饨粨Q器（氧合器）配用熱交換器和/或貯血器部分組成，其中血?dú)饨粨Q器是利用中空纖維膜，向人體血液供氧并清除血液中二氧化碳。本指南適用于最多可持續(xù)使用6小時(shí)，以無(wú)菌、無(wú)熱原狀態(tài)提供的膜式氧合器產(chǎn)品。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）申報(bào)產(chǎn)品管理類(lèi)別：Ⅲ類(lèi)。

（2）分類(lèi)編碼：6845。

（3）產(chǎn)品名稱：申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械命名的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行命名，并詳細(xì)描述產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

描述膜式氧合器工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料，以及區(qū)別于其他同類(lèi)產(chǎn)品的特征等內(nèi)容；必要時(shí)提供圖示說(shuō)明。

3.型號(hào)規(guī)格

應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，對(duì)于各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、特征等方面加以描述。

4.包裝說(shuō)明

有關(guān)膜式氧合器包裝的信息，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

5.適用范圍和禁忌癥

（1）適用范圍。

（2）預(yù)期使用環(huán)境。

（3）適用人群：注明不同流量型號(hào)推薦的適用體重患者。

（4）禁忌癥（如適用）。

6.參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況（如有）

申請(qǐng)者應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明同類(lèi)或前代產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用情況。描述本次申報(bào)器械與已上市器械（包括本企業(yè)已上市同類(lèi)產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類(lèi)產(chǎn)品）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)，比較的項(xiàng)目包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、適用范圍、工作原理、結(jié)構(gòu)組成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、有效期等，建議以列表方式列出。對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。宜提供相對(duì)于市場(chǎng)上同類(lèi)常規(guī)產(chǎn)品在技術(shù)、設(shè)計(jì)和應(yīng)用方面的創(chuàng)新性報(bào)告與相關(guān)資料。

7.原材料控制

逐一列出產(chǎn)品部件全部組成材料（包括主輔材和助劑）的化學(xué)名稱、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息。說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)及其來(lái)源。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議或質(zhì)量協(xié)議。對(duì)外購(gòu)組件也應(yīng)當(dāng)提交供方名錄、相關(guān)資質(zhì)證書(shū)及外購(gòu)協(xié)議或質(zhì)量協(xié)議。應(yīng)提供膜式氧合器所使用各種材料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)報(bào)告和企業(yè)驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

原材料應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制，明確每種原材料，包括含量比例、添加劑、潤(rùn)滑劑、粘結(jié)劑或其他添加物的要求。原材料應(yīng)符合相關(guān)材料標(biāo)準(zhǔn)如YY/T 0242《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚丙烯專用料》、YY/T 0114《醫(yī)用輸液、輸血、注射器具用聚乙烯專用料》、YY/T 0806《醫(yī)用輸液、輸血、注射及其他醫(yī)療器械用聚碳酸酯專用料》、GB/T 12672《丙烯腈-丁二烯-苯乙烯(ABS)樹(shù)脂》等，提供滿足上述標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目的檢測(cè)報(bào)告。

（二）研究資料

從技術(shù)層面論述申報(bào)產(chǎn)品技術(shù)特征、設(shè)計(jì)和生產(chǎn)工藝、滅菌工藝研究、有效期和包裝研究等。至少應(yīng)包含但不限于以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品性能研究

（1）設(shè)計(jì)特征：應(yīng)列明膜式氧合器各部件的名稱，結(jié)構(gòu)和功能，提供圖樣（單個(gè)部件與總裝圖），內(nèi)容應(yīng)足夠詳盡。提交各部件功能與實(shí)現(xiàn)功能的工作原理、途徑與技術(shù)指標(biāo)的詳細(xì)描述。膜式氧合器在各年齡段人群均有使用。設(shè)計(jì)特征應(yīng)包括對(duì)不同體重適用人群生理特點(diǎn)的分析，以及針對(duì)性設(shè)計(jì)的內(nèi)容。列出產(chǎn)品部件所使用全部材料（包括助劑、粘合劑、催化劑等）名稱，一般包括：每個(gè)材料的通用名稱與準(zhǔn)確的化學(xué)名稱、分子量及其分布、商品名/材料代號(hào)、組成比例。有機(jī)高分子材料應(yīng)列出其分子結(jié)構(gòu)式，金屬材料應(yīng)列出其全部金屬名稱、比例及其牌號(hào)，無(wú)機(jī)材料應(yīng)列出其結(jié)構(gòu)式、結(jié)晶狀況等資料。

（2）物理特性

①膜式氧合器各部件外觀、尺寸(如血液容積、精度等)、最大血流量、密合性能、接頭、預(yù)充容量、祛泡特性、濾除率、空氣處理能力、容量校準(zhǔn)、最低注入量等指標(biāo)。

②使用特性

膜式氧合器各部件連接部位的連接牢固性、熱交換系數(shù)、氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)化率及其由時(shí)間決定的性能變化、血細(xì)胞破壞等。

③涂層特性

如產(chǎn)品帶有涂層，應(yīng)補(bǔ)充涂層相應(yīng)要求，建議提供涂層成分、性能特性、覆蓋度、穩(wěn)定性和安全性評(píng)價(jià)等要求和支持性文件。

（3）化學(xué)性能要求

重金屬離子、化學(xué)物殘留、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、色澤等，環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品需對(duì)環(huán)氧乙烷殘留量進(jìn)行監(jiān)控；如生產(chǎn)工藝中使用粘合劑、溶劑等對(duì)人體有潛在毒性的物質(zhì)，應(yīng)提供殘留量檢測(cè)，針對(duì)不同體重適用人群的生理特點(diǎn)分別進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

2.生物相容性評(píng)價(jià)研究

應(yīng)對(duì)膜式氧合器與患者和使用者直接或間接接觸材料的生物相容性進(jìn)行評(píng)價(jià)?？蓞⒖糋B/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分:風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》要求提供生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。

3.生物安全性研究

如膜式氧合器含有動(dòng)物源性材料或生物活性物質(zhì)等成分，如生物涂層，應(yīng)提供動(dòng)物源性材料及生物活性物質(zhì)的生物安全性研究資料。

如氧合器包含藥物成分物質(zhì)，應(yīng)提供藥物在生產(chǎn)國(guó)或我國(guó)藥品注冊(cè)證明文件，明確藥物來(lái)源和質(zhì)量要求，以保證藥物質(zhì)量的穩(wěn)定性。提供藥物藥理學(xué)、藥學(xué)、毒理、臨床不良反應(yīng)等藥械結(jié)合產(chǎn)品的研究資料，以證明產(chǎn)品安全性。

4.滅菌工藝研究

明確產(chǎn)品滅菌方法的選擇理由，明確滅菌工藝和無(wú)菌保證水平，并提供滅菌確認(rèn)報(bào)告。滅菌過(guò)程還應(yīng)開(kāi)展以下方面的確認(rèn)：產(chǎn)品與滅菌方法的適應(yīng)性、包裝與滅菌工藝適應(yīng)性、滅菌有效期驗(yàn)證資料、殘留毒性研究資料。

5.有效期和包裝研究

有效期驗(yàn)證項(xiàng)目包括產(chǎn)品使用性能和包裝完整性。可采用加速老化或?qū)崟r(shí)老化的研究。加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考ASTM F1980和YY/T 0681.1。提交包裝驗(yàn)證報(bào)告，如：包裝材料的物理化學(xué)、毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適應(yīng)性。

6.臨床前動(dòng)物試驗(yàn)

如需要，建議提供所有動(dòng)物試驗(yàn)的完整資料。這應(yīng)當(dāng)包括：

（1）動(dòng)物試驗(yàn)?zāi)康?、模型選擇的依據(jù)

（2）研究中使用的治療參數(shù)與建議用于人體治療參數(shù)的比較

（3）試驗(yàn)方案、檢驗(yàn)方法和設(shè)備

（4）記錄及結(jié)果（包括原始數(shù)據(jù)樣本）

（5）結(jié)論

（三）生產(chǎn)制造信息

應(yīng)包含產(chǎn)品設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)工藝過(guò)程資料，特別是上述膜式氧合器性能指標(biāo)、指標(biāo)的選擇依據(jù)與驗(yàn)證資料，建議針對(duì)不同體重適用人群的生理特點(diǎn)提供選擇依據(jù)和驗(yàn)證資料?？刹捎昧鞒虉D的形式概述設(shè)計(jì)過(guò)程和生產(chǎn)過(guò)程。

詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程及其確定的依據(jù)、質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)及其可靠性論證；確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響；確認(rèn)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)定性。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應(yīng)說(shuō)明使用劑量、對(duì)殘留量的控制措施和接受標(biāo)準(zhǔn)，以及檢驗(yàn)報(bào)告和安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（四）臨床試驗(yàn)資料

如開(kāi)展臨床試驗(yàn)，應(yīng)在取得資質(zhì)的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)內(nèi)，按照醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)有關(guān)規(guī)定的要求實(shí)施，提交倫理委員會(huì)批件、試驗(yàn)方案和試驗(yàn)報(bào)告（含統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果）等文件。

臨床試驗(yàn)根據(jù)產(chǎn)品申報(bào)用途、試驗(yàn)?zāi)康目紤]納入病種和嚴(yán)重程度，在試驗(yàn)方案中應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明入選/排除標(biāo)準(zhǔn)以及中止試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。為保證在各年齡段使用者安全、有效地應(yīng)用，建議根據(jù)膜式氧合器適用范圍所規(guī)定使用者體重＞10kg和≤10kg分別進(jìn)行臨床試驗(yàn)。對(duì)于申報(bào)上述不同使用者的膜式氧合器的生產(chǎn)企業(yè)，從安全有效性角度考慮，建議先完成使用者體重＞10kg的膜式氧合器申報(bào)注冊(cè)。待使用者體重＞10kg產(chǎn)品上市以后，再研發(fā)使用者體重≤10kg的膜式氧合器。在完成前述產(chǎn)品技術(shù)資料、風(fēng)險(xiǎn)管理資料、注冊(cè)檢測(cè)等工作的基礎(chǔ)上，使用者體重≤10kg的膜式氧合器產(chǎn)品臨床驗(yàn)證病例數(shù)應(yīng)不少于80例。在對(duì)體重≤10kg的人群進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)，可采用單組目標(biāo)值試驗(yàn)設(shè)計(jì)。入選和排除標(biāo)準(zhǔn)、臨床觀察指標(biāo)、評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)符合第2—4條款規(guī)定。

1.臨床試驗(yàn)基本要求

試驗(yàn)方案應(yīng)明確研究目的、研究人群、觀察指標(biāo)、檢測(cè)設(shè)備信息及評(píng)價(jià)方法、對(duì)照選擇及研究設(shè)計(jì)類(lèi)型等。各參試單位應(yīng)按照同一個(gè)試驗(yàn)方案完成臨床試驗(yàn)。分中心報(bào)告以統(tǒng)計(jì)描述為主。分析受試者退出或脫落的嚴(yán)重程度和產(chǎn)生原因，并估計(jì)可能對(duì)結(jié)果造成的影響。

如進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，應(yīng)詳細(xì)描述試驗(yàn)用膜式氧合器及對(duì)照品的規(guī)格型號(hào)、生產(chǎn)廠家和批號(hào)、對(duì)照品選擇依據(jù)等信息。對(duì)照品應(yīng)選擇已經(jīng)獲得醫(yī)療器械注冊(cè)證的產(chǎn)品。對(duì)照品的原材料、血流量、適用范圍和使用方式應(yīng)盡量與申報(bào)產(chǎn)品一致。試驗(yàn)組和對(duì)照組的試驗(yàn)條件、方法步驟、臨床觀察項(xiàng)目、評(píng)價(jià)依據(jù)等應(yīng)相同，兩組試驗(yàn)對(duì)象應(yīng)按隨機(jī)原則分配。

2.入選和排除標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)研究產(chǎn)品的預(yù)期功效確定目標(biāo)人群，制定具體的入選排除標(biāo)準(zhǔn)。入選標(biāo)準(zhǔn)：各種病因引起需要進(jìn)行體外循環(huán)手術(shù)患者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：嚴(yán)重感染，同時(shí)已有癌癥等惡性疾病者；有嚴(yán)重肝、腎功能不全者；血液疾病患者；精神疾病患者；體外循環(huán)轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間少于30分鐘的患者；研究者認(rèn)為不適合入組者。

3.臨床觀察指標(biāo)

（1）一般觀察指標(biāo)

體外循環(huán)過(guò)程中監(jiān)測(cè)參數(shù)：轉(zhuǎn)機(jī)時(shí)間、阻斷時(shí)間、最高流量、最高泵壓、最低溫度等。

（2）有效性觀察指標(biāo)

動(dòng)脈血?dú)獾难醴謮汉投趸挤謮?、膜式氧合器變溫能力?/p>

（3）安全性指標(biāo)

①體外循環(huán)手術(shù)期間，貯血器血液表面是否有氣泡。

②血細(xì)胞破壞率（體外循環(huán)手術(shù)前、降溫最低點(diǎn)、結(jié)束時(shí)）游離血紅蛋白增加率、白細(xì)胞上升率及血小板下降率。

③體外循環(huán)手術(shù)結(jié)束后24小時(shí)內(nèi)應(yīng)檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶（ALT、AST）、血尿素氮和肌酐。

④體外循環(huán)手術(shù)期間，是否出現(xiàn)變溫裝置滲漏致水血混合。

⑤體外循環(huán)手術(shù)期間，是否出現(xiàn)中空纖維破裂致氣血混合。

⑥體外循環(huán)手術(shù)期間，是否出現(xiàn)管路或殼體破裂、接口漏液。

⑦體外循環(huán)手術(shù)期間，氧合器排氣孔有無(wú)血漿滲漏。

⑧體外循環(huán)手術(shù)前、結(jié)束時(shí)血液生化項(xiàng)目至少包括：乳酸、

酸堿度、堿剩余。

⑨受試者術(shù)后有無(wú)不良反應(yīng)等。

4.評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

（1）氧合性能評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：升主動(dòng)脈阻斷后降溫最低點(diǎn)、體外循環(huán)結(jié)束時(shí)（麻醉恢復(fù)呼吸前）動(dòng)脈血?dú)釶aO2宜＞150mmHg；

（2）二氧化碳排出能力標(biāo)準(zhǔn)：升主動(dòng)脈阻斷后降溫最低點(diǎn)、體外循環(huán)結(jié)束時(shí)（麻醉恢復(fù)呼吸前）動(dòng)脈血?dú)釶aCO2宜≤45mmHg；

（3）變溫能力評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：滿足臨床治療需要。

主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)

定義為產(chǎn)品的達(dá)標(biāo)率，達(dá)標(biāo)率等于產(chǎn)品達(dá)標(biāo)的患者數(shù)占全部患者的比例。其中，產(chǎn)品達(dá)標(biāo)需滿足：氧合性能、二氧化碳排除能力和變溫能力達(dá)到前述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)要求。

5.樣本量確定依據(jù)

樣本量根據(jù)受試產(chǎn)品的具體特性、評(píng)價(jià)指標(biāo)及其估計(jì)值和臨床試驗(yàn)比較類(lèi)型等情況來(lái)確定。詳細(xì)寫(xiě)明樣本量估算采用的軟件或公式，以及計(jì)算采用的所有參數(shù)及其估計(jì)值，還應(yīng)考慮試驗(yàn)對(duì)象脫落率。對(duì)于非劣效臨床試驗(yàn)，應(yīng)由臨床專家給出具有臨床意義的非劣效界值。對(duì)于單組目標(biāo)值試驗(yàn)，同樣需要在方案中給出目標(biāo)值的確定依據(jù)，并且不低于前述評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定。

以下舉例內(nèi)容僅供參考：

非劣效試驗(yàn)設(shè)計(jì)時(shí)，在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度的情況下，預(yù)期達(dá)標(biāo)率估計(jì)值95%，非劣效界值為10%，考慮5%脫落率時(shí)，每組需要80例，兩組合計(jì)應(yīng)至少入組160例患者。

單組目標(biāo)值設(shè)計(jì)時(shí)，在顯著性水平0.05（雙側(cè)）、80%把握度的情況下，假設(shè)目標(biāo)值應(yīng)至少為90%，預(yù)期達(dá)標(biāo)率為95%時(shí)，考慮5%脫落率，試驗(yàn)共需入組252例患者。

以上樣本量確定依據(jù)舉例，均對(duì)應(yīng)患者體重＞10kg的試驗(yàn)。在該試驗(yàn)完成后，如申報(bào)使用者體重≤10kg的膜式氧合器，建議開(kāi)展擴(kuò)大適應(yīng)癥的臨床驗(yàn)證，驗(yàn)證病例數(shù)應(yīng)不少于80例。

為了保證受試者的安全性和數(shù)據(jù)的完整性，建議采用基于網(wǎng)絡(luò)的中央隨機(jī)（隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）/中央注冊(cè)（單組目標(biāo)值試驗(yàn)）系統(tǒng)以備監(jiān)管部門(mén)核查。

6.臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)處理方法

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的試驗(yàn)對(duì)象必須納入分析。數(shù)據(jù)剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明。主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析應(yīng)同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對(duì)于基線情況描述和次要終點(diǎn)應(yīng)在全分析集基礎(chǔ)上進(jìn)行；安全性指標(biāo)分析應(yīng)基于安全集。

試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法。試驗(yàn)方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類(lèi)型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（目標(biāo)值/非劣效界值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

推斷試驗(yàn)產(chǎn)品有效性是否滿足臨床應(yīng)用需要時(shí)，不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。對(duì)于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)計(jì)算組間達(dá)標(biāo)率差的95%置信區(qū)間；對(duì)于單組目標(biāo)值試驗(yàn)設(shè)計(jì)，應(yīng)給出達(dá)標(biāo)率及其95%置信區(qū)間的估計(jì)。應(yīng)明確95%置信區(qū)間的計(jì)算方法。

在使用者體重≤10kg的膜式氧合器臨床驗(yàn)證中，建議除常規(guī)描述性分析外，還需提供達(dá)標(biāo)率的95%置信區(qū)間。并與使用者體重＞10kg膜式氧合器達(dá)標(biāo)率的95%置信區(qū)間進(jìn)行比較，據(jù)此評(píng)價(jià)兩組病人療效的一致性，以便為使用者體重≤10kg的膜式氧合器達(dá)標(biāo)率人群效果提供支持性證據(jù)。應(yīng)在研究方案或統(tǒng)計(jì)分析計(jì)劃書(shū)中明確上述具體操作方法。

7.統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)基于所有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析得出，并提供給主要研究者撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)報(bào)告。統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果應(yīng)至少包括但不限于臨床試驗(yàn)完成情況描述、人群基線描述、療效/效果評(píng)價(jià)及安全性評(píng)價(jià)等。對(duì)所有試驗(yàn)對(duì)象進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)分析，不能遺漏任何不良事件（包括試驗(yàn)前正常、試驗(yàn)后異常并有臨床意義的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等）。同時(shí)，詳細(xì)描述全部不良事件的具體表現(xiàn)、嚴(yán)重程度及其與研究產(chǎn)品的關(guān)系等。

8.臨床報(bào)告

建議由組長(zhǎng)單位主要研究者根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果撰寫(xiě)并出具臨床試驗(yàn)報(bào)告。其中應(yīng)提供患者一般資料（性別、年齡、體重、病種等）、各病例氧氣濃度、血流量和氣流量。臨床報(bào)告內(nèi)容包括：試驗(yàn)對(duì)象資料、試驗(yàn)方法、試驗(yàn)和主要指標(biāo)檢測(cè)設(shè)備、評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)結(jié)果和結(jié)論、副反應(yīng)、不良事件、并發(fā)癥及其處理、適用范圍、禁忌癥和注意事項(xiàng)、存在問(wèn)題及改進(jìn)意見(jiàn)等。

臨床報(bào)告應(yīng)與研究方案保持一致。報(bào)告所有不良事件發(fā)生時(shí)間、原因、后果及與試驗(yàn)用器械的關(guān)系，對(duì)于所采取的處理措施需予以明確。無(wú)論是預(yù)期還是非預(yù)期不良事件，都應(yīng)如實(shí)記錄和報(bào)告。

（五）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

應(yīng)包含風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施的實(shí)施和驗(yàn)證結(jié)果、剩余風(fēng)險(xiǎn)可接受性評(píng)定文件。

可參考YY/T 0316-2008《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》制訂文件。生產(chǎn)企業(yè)要成立風(fēng)險(xiǎn)管理小組，主要負(fù)責(zé)人擔(dān)任組長(zhǎng)。風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)要貫穿產(chǎn)品設(shè)計(jì)、試生產(chǎn)、量產(chǎn)、上市后使用及產(chǎn)品處理的整個(gè)生命周期。要體現(xiàn)生產(chǎn)企業(yè)風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)計(jì)劃的完整性，尤其上市管理的風(fēng)險(xiǎn)分析與評(píng)價(jià)過(guò)程。對(duì)于上市前風(fēng)險(xiǎn)管理中尚未認(rèn)知的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)在上市后開(kāi)展信息收集，一旦發(fā)現(xiàn)異常及時(shí)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，采取控制措施，更新風(fēng)險(xiǎn)管理文件。

剩余風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)，要注意風(fēng)險(xiǎn)控制措施新引入風(fēng)險(xiǎn)能轉(zhuǎn)化為可接受風(fēng)險(xiǎn)，方能認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)受控。膜式氧合器必須進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與收益分析，收益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)方可接受。提供膜式氧合器產(chǎn)品上市前風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾：

－風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施；

－綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；

－已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度。

應(yīng)隨風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告一并附上包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述管理資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單；

2.產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）；

3.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表。

對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)分析和管理概述，應(yīng)包括一份風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)，以及如何將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受程度的內(nèi)容。

（六）產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)當(dāng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的規(guī)定編制產(chǎn)品技術(shù)要求，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)當(dāng)不低于國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)要求，引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。對(duì)企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

膜式氧合器產(chǎn)品的產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)參照YY 0603、YY 0604等標(biāo)準(zhǔn)，以及產(chǎn)品設(shè)計(jì)驗(yàn)證結(jié)果與臨床應(yīng)用相關(guān)報(bào)告與文獻(xiàn)來(lái)制定。申報(bào)產(chǎn)品型號(hào)、規(guī)格劃分盡量采用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的表示方法，所有產(chǎn)品的組件、材料對(duì)應(yīng)關(guān)系應(yīng)明確，不用“系列”、“等”含糊用詞。

1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分說(shuō)明

提供產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)、結(jié)構(gòu)組成示意圖，列明各部件名稱及制造材料(準(zhǔn)確化學(xué)名稱、金屬牌號(hào)及常用名)，外形、尺寸等。應(yīng)明確各型號(hào)產(chǎn)品之間的區(qū)別。

2.性能指標(biāo)

（1）物理特性

①膜式氧合器各部件外觀、尺寸(如血液容積、精度等)、最大血流量、密合性能、接頭、預(yù)充容量、祛泡特性、濾除率、空氣處理能力、容量校準(zhǔn)、最低注入量等指標(biāo)。如產(chǎn)品帶有涂層，建議補(bǔ)充涂層相應(yīng)要求，如成分、性能特性、覆蓋度、穩(wěn)定性等規(guī)定。

②使用特性

膜式氧合器熱交換系數(shù)、氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)化率及其由時(shí)間決定的性能變化、血細(xì)胞破壞等。

熱交換系數(shù)在最大血流量時(shí)宜≥0.4。

氧氣和二氧化碳轉(zhuǎn)化率及其由時(shí)間決定的性能變化均宜達(dá)到如下要求：在最大血流量時(shí)，血紅蛋白（120±10）g/L，血氧飽和度65%±5%的血液進(jìn)入膜式氧合器后，O2的結(jié)合量不低于45ml/L。在最大血流量時(shí)，血液內(nèi)二氧化碳分壓小于45mmHg條件下，血液經(jīng)過(guò)氧合器后二氧化碳排出量不低于38ml/L。

血細(xì)胞破壞宜達(dá)到如下要求：游離血紅蛋白增加量不大于每100ml血液20mg/h。白細(xì)胞及血小板每小時(shí)下降率不超過(guò)20%。

（2）化學(xué)性能要求

膜式氧合器可選擇重金屬離子、化學(xué)物殘留、紫外吸光度、還原物質(zhì)、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)⑸珴傻软?xiàng)目，環(huán)氧乙烷滅菌產(chǎn)品應(yīng)有環(huán)氧乙烷殘留量規(guī)定。

（3）其他要求

根據(jù)膜式氧合器與人體接觸方式及時(shí)間等，規(guī)定無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、熱原等其他要求。

3.檢驗(yàn)方法

有關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法，應(yīng)作為各性能指標(biāo)條款對(duì)應(yīng)的檢測(cè)方法

4.術(shù)語(yǔ)（如適用）

四、注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t和檢測(cè)要求

注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t至少包括：以膜式氧合器使用者體重＞10kg和≤10kg為界，分別提供注冊(cè)申報(bào)資料。原材料不同的產(chǎn)品，分別提供注冊(cè)申報(bào)資料。

相同原材料但產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成不同，應(yīng)當(dāng)檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)最高、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、能夠覆蓋其他型號(hào)的產(chǎn)品。建議對(duì)血流量最小的型號(hào)進(jìn)行全項(xiàng)目檢測(cè)，同時(shí)再檢測(cè)血流量最大型號(hào)的物理性能。同一注冊(cè)單元檢測(cè)時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品之間的差異性，如有應(yīng)進(jìn)行差異性相關(guān)檢測(cè)。

五、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和最小銷(xiāo)售單元的標(biāo)簽樣稿

膜式氧合器產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》、YY 0604、YY 0603等適用標(biāo)準(zhǔn)的要求。說(shuō)明書(shū)中應(yīng)包含膜式氧合器適用人群的說(shuō)明，注明不同流量型號(hào)推薦的適用體重患者，并與臨床研究結(jié)論一致。

六、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）

[2]《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

[3]《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

[4]《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）

[5]《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）

[6]《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）

[7]《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第43號(hào)）

[8]YY 0603-2007《心血管植入物及人工器官心臟手術(shù)硬殼貯血器/靜脈貯血器系統(tǒng)（帶或不帶過(guò)濾器）和靜脈貯血軟袋》

[9]YY 0604-2007《心血管植入物及人工器官血?dú)饨粨Q器(氧合器)》

[10]Premarket Assessment of Pediatric Medical Devices,FDA