腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第7號(hào)）

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腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品
注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

一、前言

腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品為植入性高風(fēng)險(xiǎn)醫(yī)療器械。本指導(dǎo)原則旨在為申請(qǐng)人進(jìn)行腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品的研發(fā)及注冊(cè)申報(bào)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為食品藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的審評(píng)提供參考。

本指導(dǎo)原則系對(duì)腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品的一般要求。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。若不適用，應(yīng)詳細(xì)闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則系對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于腹腔、盆腔外科手術(shù)用可吸收防粘連產(chǎn)品。同時(shí)包括與該產(chǎn)品配套使用的器械與工具（如有）。

三、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

（1）申報(bào)產(chǎn)品管理類(lèi)別：Ⅲ類(lèi)。

（2）分類(lèi)編碼：6864。

（3）產(chǎn)品名稱(chēng)：申報(bào)企業(yè)應(yīng)根據(jù)醫(yī)療器械命名的有關(guān)規(guī)定進(jìn)行命名，并詳細(xì)說(shuō)明確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱(chēng)、產(chǎn)品性狀（薄膜、凝膠或溶液等）、規(guī)格尺寸（說(shuō)明所有尺寸大小，如適用）、產(chǎn)品組成成份[主體成分、改性劑及全部輔料（包括溶劑）]及組成比例、各組分的化學(xué)名稱(chēng)、分子結(jié)構(gòu)式、原材料（國(guó)際通用規(guī)范化學(xué)名稱(chēng)）、各組分在產(chǎn)品中的功能、產(chǎn)品作用原理、適用部位、預(yù)期用途、技術(shù)性能指標(biāo)、規(guī)格型號(hào)劃分的依據(jù)等。與產(chǎn)品配套使用的器械（如有）應(yīng)說(shuō)明其結(jié)構(gòu)組成、尺寸及原材料信息、與產(chǎn)品在臨床應(yīng)用中的配合使用情況。

3.注冊(cè)單元及型號(hào)規(guī)格

（1）注冊(cè)單元?jiǎng)澐衷瓌t為：

①不同性狀的產(chǎn)品（如薄膜、凝膠或溶液等），不能劃為同一注冊(cè)單元。

②產(chǎn)品配方不同不能劃為同一注冊(cè)單元。

（2）規(guī)格型號(hào)的劃分

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別。應(yīng)當(dāng)采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對(duì)各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等方面進(jìn)行描述。同一注冊(cè)單元檢測(cè)時(shí)應(yīng)考慮產(chǎn)品之間的差異性，如有必要應(yīng)進(jìn)行相關(guān)差異性檢測(cè)。

4.包裝說(shuō)明

綜述資料應(yīng)包括有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，以及與該產(chǎn)品一起銷(xiāo)售的配件包裝情況；應(yīng)當(dāng)說(shuō)明與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝信息。

5.適用范圍和禁忌癥

申請(qǐng)人可根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的具體預(yù)期用途及研究資料，參考本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容要求進(jìn)一步確認(rèn)申報(bào)產(chǎn)品具體的適用范圍及禁忌癥。

6.與同類(lèi)產(chǎn)品的比較信息

應(yīng)當(dāng)提供同類(lèi)產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）信息，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于參考的同類(lèi)產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。申請(qǐng)人應(yīng)綜述同類(lèi)產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。提交申報(bào)產(chǎn)品與已批準(zhǔn)上市的同類(lèi)產(chǎn)品等同性的對(duì)比資料，同時(shí)列表比較說(shuō)明產(chǎn)品與同類(lèi)產(chǎn)品在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)以及適用范圍等方面的異同。

（二）研究資料

1.原材料控制

應(yīng)明確產(chǎn)品的起始物質(zhì)，列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中由起始物質(zhì)至終產(chǎn)品過(guò)程中所需全部材料（主體成分、改性劑及全部輔料）的化學(xué)名稱(chēng)、商品名/材料代號(hào)、CAS號(hào)、MSDS、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量、來(lái)源和純度、使用量或組成比例、供應(yīng)商名稱(chēng)、符合的標(biāo)準(zhǔn)等基本信息，建議以列表的形式提供。如果材料為某種聚合物，應(yīng)提供分子式、平均分子量以及分子量分布的測(cè)定值（如果能夠測(cè)定），推薦使用凝膠滲透色譜法測(cè)定。如果材料為固體，應(yīng)提供單位重量和尺寸信息。如果材料是液體，應(yīng)提供粘度、顏色和pH值等信息。

若產(chǎn)品的成分中含有膠原或其他動(dòng)物源性材料，申請(qǐng)材料中應(yīng)明確動(dòng)物源性材料的種屬和組織，以及膠原或其他材料的特定類(lèi)型。含動(dòng)物來(lái)源材料產(chǎn)品的材料要求應(yīng)符合《動(dòng)物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

應(yīng)說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)，起始材料及來(lái)源和純度。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明及外購(gòu)協(xié)議。應(yīng)明確所用原材料（主體成分、改性劑及全部輔料）的性能標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)及相關(guān)的安全性評(píng)價(jià)報(bào)告，上述材料應(yīng)以列表的形式逐一列出。

2.生產(chǎn)工藝

提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。應(yīng)包括產(chǎn)品制備及配套使用的器械的工藝路線(xiàn)、關(guān)鍵工序、質(zhì)量控制指標(biāo)及相關(guān)的驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程中所使用的所有助劑（如：溶劑等）均應(yīng)說(shuō)明起始濃度、去除措施、殘留濃度、對(duì)殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息以及安全性驗(yàn)證報(bào)告。應(yīng)對(duì)生產(chǎn)、加工和包裝步驟進(jìn)行確認(rèn)。應(yīng)給出每個(gè)過(guò)程或步驟的目的、每個(gè)過(guò)程或步驟中所使用的成分和材料、質(zhì)量控制措施和所使用的設(shè)備。應(yīng)提供產(chǎn)品加工過(guò)程中以及終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求（包括檢測(cè)方法、手段）。確證終產(chǎn)品的放行質(zhì)量控制要求、檢測(cè)方法、抽樣原則及可接收標(biāo)準(zhǔn)。

3.產(chǎn)品性能研究

（1）如果產(chǎn)品中含某種聚合物，應(yīng)提供分子式、平均分子量以及分子量分布的測(cè)定值（如果能夠測(cè)定），推薦使用凝膠滲透色譜法測(cè)定。如果產(chǎn)品為固體，應(yīng)提供單位重量和尺寸信息。如果產(chǎn)品是液體，應(yīng)提供裝量、粘度、顏色和pH值等信息。

（2）應(yīng)對(duì)每種材料（組分）進(jìn)行檢測(cè)，以評(píng)價(jià)其性質(zhì)。應(yīng)控制材料（組分）的質(zhì)量如：外觀、粘度（如適用）、平均分子量、pH值、有機(jī)揮發(fā)性雜質(zhì)含量，以及微粒物質(zhì)等。應(yīng)明確所使用原材料的質(zhì)量控制要求（標(biāo)準(zhǔn)）、檢測(cè)方法。應(yīng)提供選材和質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)（質(zhì)量控制要求）確定的依據(jù)。

（3）提供從原材料至成品的全部制備過(guò)程（包括生產(chǎn)過(guò)程）。說(shuō)明產(chǎn)品的化學(xué)配方和生產(chǎn)工藝。說(shuō)明制備產(chǎn)品所使用的非參與化學(xué)反應(yīng)成分、反應(yīng)成分（包括催化劑、固化劑和反應(yīng)中間體）。應(yīng)當(dāng)對(duì)共聚體（如適用）進(jìn)行分析，以確定（評(píng)價(jià)）產(chǎn)品的均一性。

（4）說(shuō)明對(duì)產(chǎn)品的單一組分、復(fù)合組分（如適用）以及終產(chǎn)品的滅菌方式，應(yīng)提交滅菌驗(yàn)證資料。

（5）無(wú)論是原材料中殘留物、產(chǎn)品制備（生產(chǎn)）過(guò)程產(chǎn)生的化學(xué)殘留物、或者是產(chǎn)品制備（生產(chǎn)）過(guò)程中引入的化學(xué)物質(zhì)（不期望物質(zhì)），應(yīng)進(jìn)行分析和控制。應(yīng)對(duì)已滅菌終產(chǎn)品通過(guò)極性和非極性溶液進(jìn)行浸提萃取，應(yīng)采用具有足夠靈敏度的方法如高效液相色譜法檢測(cè)潛在的毒性污染物。此外，還應(yīng)檢測(cè)揮發(fā)性和非揮發(fā)性殘留物質(zhì)。

（6）應(yīng)使用客觀（定量）的測(cè)定方法詳細(xì)并充分的表征產(chǎn)品的獨(dú)有、顯著特性，以便使審評(píng)人員能對(duì)這些特性有一個(gè)清楚的認(rèn)識(shí)。

（7）應(yīng)描述產(chǎn)品的關(guān)鍵物理性質(zhì)。根據(jù)產(chǎn)品性質(zhì)制定檢測(cè)項(xiàng)目。固體、凝膠和液體防粘連產(chǎn)品可分別檢測(cè)其撕裂強(qiáng)度、粘性和粘度。

確證產(chǎn)品的組成成分和結(jié)構(gòu)信息是產(chǎn)品能否進(jìn)行臨床前和臨床研究的關(guān)鍵。因此需對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面研究確認(rèn)，包括產(chǎn)品的物理尺寸、材料和性能。

（8）有效性研究

應(yīng)在適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型上進(jìn)行產(chǎn)品有效性研究，通過(guò)這些研究能合理的推論出對(duì)人體的有效性。動(dòng)物研究也可以作為參考以更好地設(shè)計(jì)臨床研究方案。動(dòng)物研究應(yīng)盡可能的體現(xiàn)手術(shù)方法（開(kāi)放性手術(shù)、腔鏡下手術(shù)）、特定手術(shù)部位（如：在體壁和內(nèi)臟之間、腸袢周?chē)?、粘連的類(lèi)型（如：新生粘連形成、原有粘連的再粘連）、粘連的評(píng)價(jià)方式（如：評(píng)分、發(fā)生率、廣泛程度、嚴(yán)重程度），以及擬在人體臨床研究中的產(chǎn)品使用方法。

這些研究應(yīng)進(jìn)行良好設(shè)計(jì)并設(shè)立對(duì)照組，以便顯示產(chǎn)品治療組與對(duì)照組之間具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。植入后發(fā)生的任何感染都應(yīng)報(bào)告并對(duì)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)處理。應(yīng)對(duì)預(yù)期用于人體的各不同劑量組進(jìn)行比較。還應(yīng)提供對(duì)所使用動(dòng)物模型的基本原理及其局限性的簡(jiǎn)要討論。

申請(qǐng)人應(yīng)闡明試驗(yàn)中選擇的有效性終點(diǎn)觀察時(shí)間與粘連形成的臨床匹配性。

（9）應(yīng)對(duì)產(chǎn)品可以防粘連的作用機(jī)理進(jìn)行闡明，并提供支持性科學(xué)文獻(xiàn)。應(yīng)考慮不同組織解剖部位粘連形成的機(jī)制可能不同。應(yīng)考慮產(chǎn)品降解的時(shí)間與臨床粘連形成關(guān)鍵時(shí)間是否匹配。

（10）申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行體外降解試驗(yàn)研究，降解研究報(bào)告應(yīng)說(shuō)明所用材料、材料來(lái)源、研究設(shè)備、試驗(yàn)方案、試驗(yàn)步驟、支持文獻(xiàn)等。

4.生物相容性評(píng)價(jià)及安全性研究

（1）生物相容性

本指導(dǎo)原則所涉及的產(chǎn)品是植入人體的，產(chǎn)品材料對(duì)人體應(yīng)安全，不能對(duì)人體組織、血液、免疫等系統(tǒng)產(chǎn)生不良反應(yīng)。產(chǎn)品所使用材料的生物相容性?xún)?yōu)劣是防粘連產(chǎn)品研究設(shè)計(jì)中首先考慮的重要問(wèn)題，申請(qǐng)人應(yīng)提供有關(guān)研究評(píng)價(jià)技術(shù)資料，以便于審評(píng)人員全面掌握其對(duì)產(chǎn)品安全性進(jìn)行研究及評(píng)價(jià)的情況。生物相容性研究應(yīng)遵循GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》相關(guān)要求，與組織接觸24小時(shí)—30天的產(chǎn)品建議進(jìn)行以下試驗(yàn)：

· 細(xì)胞毒性

· 致敏性

· 刺激性或皮內(nèi)反應(yīng)

· 急性全身毒性

· 溶血試驗(yàn)

· 遺傳毒性（Ames回復(fù)突變、染色體畸變、小鼠淋巴瘤突變）

· 熱原試驗(yàn)

· 植入試驗(yàn)

· 降解試驗(yàn)

· 亞慢性毒性

應(yīng)根據(jù)材料的預(yù)期用途制定植入、亞慢性毒性試驗(yàn)方案，材料的植入部位、植入時(shí)間應(yīng)模擬臨床使用的實(shí)際情況。應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)計(jì)試驗(yàn)方案，試驗(yàn)劑量應(yīng)高于在體內(nèi)可檢測(cè)水平。試驗(yàn)材料應(yīng)植入到預(yù)期使用部位或其附近，評(píng)價(jià)時(shí)間應(yīng)截止到材料被動(dòng)物體完全吸收為止，須監(jiān)測(cè)動(dòng)物的全身毒性和植入部位的局部反應(yīng)以及宏觀病理學(xué)和組織病理學(xué)結(jié)果。

若接觸時(shí)間大于30天，建議進(jìn)行慢性毒性和致癌性研究（如大鼠2年植入試驗(yàn)）。

對(duì)于某些材料，如某些生物相容性項(xiàng)目沒(méi)有必要進(jìn)行測(cè)試，應(yīng)提供足夠的理由或證據(jù)說(shuō)明。但對(duì)其他一些材料，根據(jù)材料性質(zhì)，可能需要增加測(cè)試項(xiàng)目。在進(jìn)行臨床研究之前，應(yīng)完成所有的臨床前安全性研究，致癌性、生殖系統(tǒng)和發(fā)育毒性試驗(yàn)可能除外。這些除外的項(xiàng)目取決于遺傳毒性試驗(yàn)的結(jié)果、是否有可能發(fā)生生殖和發(fā)育毒性以及產(chǎn)品的預(yù)期用途。知情同意書(shū)應(yīng)披露任何一項(xiàng)懸而未決的安全性研究（結(jié)果）。如果預(yù)期用途是提高生育能力，應(yīng)進(jìn)行生殖毒性試驗(yàn)。

（2）安全劑量范圍

在所有生物相容性和毒性測(cè)試中，試驗(yàn)中的產(chǎn)品劑量都應(yīng)反映用于人體預(yù)期使用劑量合理的安全范圍。通常，應(yīng)選擇一系列劑量進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，直至劑量達(dá)到人體最高用量的10倍。如達(dá)不到上述安全劑量范圍，應(yīng)證明人體暴露量大于十分之一的動(dòng)物試驗(yàn)觀察中無(wú)不良反應(yīng)劑量的合理性。

（3）阻礙或延遲愈合試驗(yàn)

減少粘連形成可能延遲和阻礙期望的愈合過(guò)程，動(dòng)物試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)評(píng)價(jià)這種情況。在縫線(xiàn)拆除后，位于縫合或吻合部位的防粘連產(chǎn)品不應(yīng)降低組織支持強(qiáng)度。本試驗(yàn)可以在有效性研究中設(shè)計(jì)并增加專(zhuān)門(mén)觀察指標(biāo)。

（4）感染試驗(yàn)

應(yīng)測(cè)試防粘連材料接種細(xì)菌后對(duì)敗血癥的發(fā)生是否有促進(jìn)作用，發(fā)生這種情況的原因可能是防粘連材料刺激細(xì)菌生長(zhǎng)、抑制抗生素?cái)U(kuò)散到感染部位、與產(chǎn)品相關(guān)的感染性微生物由手術(shù)部位進(jìn)入血液循環(huán)途徑增多或其他未知機(jī)理導(dǎo)致的敗血癥。因此應(yīng)在防粘連材料存在和不存在的情況下分別給動(dòng)物接種多種消化道微生物的混合物，針對(duì)死亡率和膿腫形成進(jìn)行評(píng)分，這一試驗(yàn)需達(dá)到一定的樣本量，并采用恰當(dāng)?shù)脑囼?yàn)方案，以確保試驗(yàn)結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

（5）生殖/發(fā)育毒性研究

當(dāng)需進(jìn)行生殖/發(fā)育毒性試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)使用兩個(gè)種屬的動(dòng)物進(jìn)行生殖/發(fā)育毒理學(xué)（畸型學(xué)）研究，評(píng)價(jià)防粘連材料對(duì)排卵/精子形成、受孕、胚胎-胎兒毒性和致畸的潛在影響。應(yīng)對(duì)該類(lèi)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，以便保證產(chǎn)品在預(yù)期時(shí)點(diǎn)（排卵/受孕、妊娠早期和晚期）下能達(dá)到最大接觸量，該最大接觸量是按照ADME（吸收、分布、代謝和清除）得出的（見(jiàn)下文的代謝動(dòng)力學(xué)）。

（6）致癌作用/轉(zhuǎn)移效應(yīng)

產(chǎn)品材料可能對(duì)惡性腫瘤的生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移有局部和全身影響。如果產(chǎn)品的組成成分之前未在腹腔或盆腔中植入過(guò)，或者有理由懷疑其中一種材料可能影響惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)或轉(zhuǎn)移，則應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑囼?yàn)。如果產(chǎn)品預(yù)期可用于癌癥病人，則在臨床前研究中應(yīng)進(jìn)行腫瘤學(xué)試驗(yàn)。否則，產(chǎn)品應(yīng)禁用于已知或疑似惡性腫瘤病人。

（7）代謝動(dòng)力學(xué)研究

應(yīng)進(jìn)行代謝動(dòng)力學(xué)研究以確定產(chǎn)品的吸收、分布、代謝、清除的途徑和機(jī)理及清除時(shí)間。如果產(chǎn)品能被代謝，或者轉(zhuǎn)化成可引起毒性的分子實(shí)體，代謝動(dòng)力學(xué)研究應(yīng)明確每一種毒性成分隨時(shí)間變化和清除情況。研究應(yīng)一直進(jìn)行到不再能檢測(cè)到任何毒性成分為止。研究應(yīng)清楚地表明毒性成分的最終去向。在進(jìn)行臨床研究前，代謝動(dòng)力學(xué)或其他數(shù)據(jù)應(yīng)證實(shí)任何潛在毒性物質(zhì)都不會(huì)引起安全性擔(dān)憂(yōu)。

（8）熱原

熱原物質(zhì)引起的人體發(fā)熱反應(yīng)可能增加粘連發(fā)生率。用兔法或鱟法進(jìn)行熱原測(cè)試（應(yīng)提供選擇依據(jù)）有助于測(cè)定產(chǎn)品中致熱原物質(zhì)的含量水平，從而確保產(chǎn)品植入體內(nèi)后避免患者產(chǎn)生發(fā)熱反應(yīng)。由于醫(yī)學(xué)界針對(duì)防粘連產(chǎn)品尚無(wú)公認(rèn)的內(nèi)毒素水平上限要求“金標(biāo)準(zhǔn)”，因此申請(qǐng)人應(yīng)研究并建立熱原檢測(cè)方法，確定限度要求，確保生產(chǎn)操作控制要求，這些對(duì)保證產(chǎn)品的安全性與有效性至關(guān)重要。

5.滅菌驗(yàn)證

應(yīng)提供產(chǎn)品滅菌信息：

滅菌方法（如：環(huán)氧乙烷、輻射滅菌、過(guò)濾滅菌）；滅菌周期的驗(yàn)證方法；無(wú)菌保證水平（SAL）（通常，對(duì)所有無(wú)菌產(chǎn)品均要求達(dá)到10-6的SAL水平，除非有不需要達(dá)到該水平的充分理由）；監(jiān)測(cè)每個(gè)批次無(wú)菌保證水平的方法；完整的包裝說(shuō)明，包括密封方法。

如果滅菌方法是輻射，應(yīng)該確定劑量。如果用環(huán)氧乙烷（EtO）滅菌，應(yīng)制定環(huán)氧乙烷殘留量的指標(biāo)并進(jìn)行檢測(cè)（參考GB/T 16886.7）。

應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明用于驗(yàn)證防粘連產(chǎn)品滅菌周期的分析方法。應(yīng)包括方案和支持滅菌周期驗(yàn)證結(jié)果的原始數(shù)據(jù)及與無(wú)菌保證水平相關(guān)的計(jì)算步驟。

應(yīng)確認(rèn)產(chǎn)品的生物負(fù)荷，并提供在產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中控制生物負(fù)荷的數(shù)據(jù)。應(yīng)明確滅菌常規(guī)再驗(yàn)證的時(shí)間，及有必要對(duì)滅菌周期進(jìn)行再驗(yàn)證的條件（超過(guò)生物負(fù)荷的限定范圍，或?qū)Ξa(chǎn)品及包裝的變動(dòng)等）。

6.有效期驗(yàn)證

應(yīng)提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證資料。在穩(wěn)定性研究中應(yīng)監(jiān)測(cè)整個(gè)有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數(shù)，如在成品技術(shù)要求中所描述的參數(shù)，并提交所選擇測(cè)試方法的驗(yàn)證資料。還應(yīng)通過(guò)無(wú)菌檢測(cè)或包裝完整性檢測(cè)證明產(chǎn)品在有效期內(nèi)保持無(wú)菌狀態(tài)。

在有效期驗(yàn)證試驗(yàn)中，應(yīng)至少包括三個(gè)連續(xù)批號(hào)的產(chǎn)品，每一批號(hào)的產(chǎn)品應(yīng)平均分配到各試驗(yàn)組。在驗(yàn)證資料中，將所選參數(shù)具有至少95％可信區(qū)間位于有效期可接受限度內(nèi)的時(shí)間作為最終有效期。

若選擇加速老化有效期驗(yàn)證試驗(yàn)，應(yīng)說(shuō)明所用加速條件的合理性。例如，在標(biāo)準(zhǔn)溫度和升高溫度情況下的降解機(jī)制應(yīng)該是等效的，即溫度改變而Arrhenius曲線(xiàn)的斜率保持不變。在不能證實(shí)等效性時(shí)，即不同溫度下可由不同機(jī)制引起產(chǎn)品失效。應(yīng)提交額外的合理性說(shuō)明。應(yīng)將加速老化研究結(jié)果和實(shí)時(shí)研究結(jié)果進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證。

7.包裝

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可根據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633、ISO 11607、ASTM D4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性。

· 直接接觸產(chǎn)品的包裝容器的技術(shù)要求，建議參考《直接接觸藥品的包裝材料和容器標(biāo)準(zhǔn)》提供注冊(cè)或證明文件，還應(yīng)包括：包裝材料的配方信息

· 包裝容器的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，包括符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的證明文件、包裝容器的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)

· 包裝容器的全性能檢驗(yàn)報(bào)告

如使用新型包裝材料可以參考原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局印發(fā)的《化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》、YBB 0014-2002《藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則（試行）》中規(guī)定選擇合適項(xiàng)目進(jìn)行驗(yàn)證，提供相容性試驗(yàn)研究數(shù)據(jù)。

（三）臨床研究

由于腹腔、盆腔防粘連產(chǎn)品臨床評(píng)價(jià)涉及的因素非常復(fù)雜，目前尚無(wú)這類(lèi)醫(yī)療器械公認(rèn)一致的臨床研究方案，但生產(chǎn)者仍需在產(chǎn)品上市前提供科學(xué)有效的證據(jù)來(lái)證明器械的安全性和有效性。下文提供了一些臨床研究方案設(shè)計(jì)時(shí)需要考量的原則及關(guān)鍵點(diǎn)，供臨床研究方案設(shè)計(jì)者參考。

1.臨床研究計(jì)劃

（1）臨床研究方案

臨床研究方案應(yīng)包括：

·  對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途的明確描述

·  支持預(yù)期用途所需數(shù)據(jù)的臨床研究計(jì)劃

·  研究假設(shè)

·  安全性和有效性研究的評(píng)價(jià)終點(diǎn)

·  在安全性評(píng)價(jià)方案中應(yīng)界定并分析所有不良事件

·  建立在意向治療人群以及可評(píng)價(jià)人群基礎(chǔ)上的安全性和有效性評(píng)估計(jì)劃

·  評(píng)價(jià)手段、方法（如：粘連評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)、二次探查程序、視頻、功能測(cè)試、影像學(xué)評(píng)價(jià)等）

·  納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

·  病例報(bào)告表

·  統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

·  風(fēng)險(xiǎn)/受益分析

·  知情同意書(shū)

·  臨床終點(diǎn)觀察時(shí)間點(diǎn)的選擇依據(jù)

（2）預(yù)期用途

準(zhǔn)確地表述防粘連產(chǎn)品的預(yù)期用途。產(chǎn)品適應(yīng)癥應(yīng)包括以下內(nèi)容：

·  適用的粘連情況，如對(duì)新形成的粘連、對(duì)已經(jīng)存在的粘連、手術(shù)部位、非手術(shù)部位等

·  目標(biāo)人群

·  使用條件

·  預(yù)期使用的解剖部位

·  預(yù)期結(jié)果

預(yù)期用途決定臨床研究目的，臨床研究應(yīng)證明產(chǎn)品在特定的使用情況下對(duì)目標(biāo)人群的安全性和有效性。

腹腔、盆腔防粘連產(chǎn)品可分為兩類(lèi)。一類(lèi)是應(yīng)用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術(shù)后局部粘連為目標(biāo)適應(yīng)癥，不以（不宣稱(chēng)）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)癥的防粘連產(chǎn)品。一類(lèi)是以（宣稱(chēng)）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)癥的防粘連產(chǎn)品。前者在臨床上可以在適當(dāng)條件下選擇適當(dāng)?shù)牟课挥贸?、核磁共振等無(wú)創(chuàng)方法評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性（僅適用于在適當(dāng)條件下腹壁切口下），但應(yīng)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)方法對(duì)粘連結(jié)果判定與實(shí)際粘連情況的關(guān)聯(lián)性研究。后者在臨床上可行的情況下，推薦使用腹腔鏡探查或二次開(kāi)腹探查評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性，也可以直接評(píng)價(jià)是否最終改善臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛），以評(píng)價(jià)產(chǎn)品的有效性。

預(yù)期用途應(yīng)有明確的臨床數(shù)據(jù)支持。對(duì)于防粘連產(chǎn)品，如何使用臨床研究中獲得的數(shù)據(jù)來(lái)推斷出產(chǎn)品的相關(guān)用途，取決于臨床研究中手術(shù)模型的選擇以及申請(qǐng)人提供的合理科學(xué)證據(jù)。

（3）可行性臨床研究

可行性臨床研究的目的是評(píng)估臨床研究方法以及對(duì)產(chǎn)品安全性和有效性進(jìn)行初步臨床研究。這種小型的、通常非隨機(jī)的、一個(gè)或兩個(gè)中心的可行性臨床研究是為了評(píng)價(jià)將在后續(xù)主要臨床研究中應(yīng)用的試驗(yàn)程序，為完善產(chǎn)品設(shè)計(jì)和使用方法提供依據(jù)，并為將來(lái)的研究人員提供原始經(jīng)驗(yàn)。可行性研究數(shù)據(jù)用于設(shè)計(jì)臨床研究方案和預(yù)估在臨床研究中的療效及樣本量。在防粘連產(chǎn)品可行性臨床研究中應(yīng)該明確下列事項(xiàng)：

·  所申報(bào)器械的放置方法和位置

·  在人體內(nèi)的吸收和清除的研究資料（如適用）

·  在人體內(nèi)各解剖部位之間的差異性（如適用）

·  對(duì)不同類(lèi)型粘連的有效性

·  產(chǎn)品的操作特點(diǎn)

·  目標(biāo)人群

·  使用條件

·  初步安全性研究：發(fā)病率和死亡率，增加感染和改變傷口愈合

·  臨床終點(diǎn)和臨床療效評(píng)價(jià)方法的靈敏度和特異性

產(chǎn)品可行性臨床研究階段對(duì)產(chǎn)品預(yù)期用途和適應(yīng)癥的確定非常關(guān)鍵，建議在此研究階段其研究應(yīng)明確聚焦在清晰明確（非廣泛）的適應(yīng)癥上，因?yàn)楫a(chǎn)品最終的適應(yīng)癥是從可行性研究分析中得出。

并非所有臨床研究在進(jìn)行前均需要可行性研究，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品和已有的歷史數(shù)據(jù)和產(chǎn)品類(lèi)型來(lái)決定。如果臨床前研究和/或臨床經(jīng)驗(yàn)足以解決可行性研究中要研究的問(wèn)題，則可行性研究可以豁免。

（4）臨床研究

①研究目的

臨床研究的目的是獲得安全性和有效性數(shù)據(jù)以支持預(yù)期用途。研究目的中應(yīng)明確預(yù)期用途的各個(gè)要素：目的、目標(biāo)人群和使用情況。如有多種預(yù)期用途，應(yīng)分別進(jìn)行明確闡述。

原則上，臨床研究必須對(duì)試驗(yàn)產(chǎn)品在所聲稱(chēng)的預(yù)期用途或適應(yīng)癥范圍的有效性和安全性進(jìn)行科學(xué)且充分的驗(yàn)證。評(píng)價(jià)方法和指標(biāo)應(yīng)與適應(yīng)癥對(duì)應(yīng)。

②研究假設(shè)

研究假設(shè)是統(tǒng)計(jì)分析的基礎(chǔ)。臨床研究應(yīng)具有一個(gè)或多個(gè)研究目標(biāo)及相應(yīng)明確的研究假設(shè)。包括：

·  明確試驗(yàn)假設(shè)為非劣效檢驗(yàn)還是優(yōu)效性檢驗(yàn)，如何判定

有效性

·  在安全性方面，試驗(yàn)應(yīng)能證明所申報(bào)產(chǎn)品比另一種治療方法更安全或同樣安全，以及如何評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性

·  該產(chǎn)品應(yīng)用的目標(biāo)人群，具體使用情況及使用方法

所有統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)應(yīng)當(dāng)建立在有臨床顯著性差異的基礎(chǔ)上。

③研究終點(diǎn)

提供有效性科學(xué)證據(jù)的最直接方法是選擇恰當(dāng)?shù)呐R床結(jié)局，設(shè)計(jì)相關(guān)試驗(yàn)研究，評(píng)價(jià)（試驗(yàn)結(jié)果）在統(tǒng)計(jì)學(xué)上和臨床上對(duì)粘連的相關(guān)發(fā)病率有顯著性的并且有臨床意義的影響或改變。然而，由于術(shù)后粘連導(dǎo)致的臨床結(jié)局如婦女不孕、由粘連引起的術(shù)后疼痛、總體發(fā)病率較低且具有時(shí)間關(guān)聯(lián)性的腸梗阻發(fā)生率具有多元性，因此由粘連導(dǎo)致的臨床結(jié)局在產(chǎn)品上市前就完成評(píng)價(jià)可能既不現(xiàn)實(shí)也較困難，而某些能立即測(cè)得且不易混淆的指標(biāo)（參數(shù)）能更合理地評(píng)價(jià)與粘連相關(guān)的臨床結(jié)局。

臨床研究終點(diǎn)應(yīng)該是：

·  客觀的

·  可重復(fù)的

·  能夠?qū)δ繕?biāo)人群的臨床受益提供臨床合理的或生物學(xué)

推斷合理的評(píng)估

臨床合理的或生物學(xué)推斷合理的評(píng)估包括：

·  經(jīng)驗(yàn)證的多因子評(píng)分系統(tǒng)

·  有臨床意義的粘連發(fā)生率

·  基線(xiàn)無(wú)粘連的病人的術(shù)后粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度

·  具有臨床意義的粘連數(shù)量減少

·  基線(xiàn)有粘連的病人的術(shù)后粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度

·  可采用多種方式報(bào)告所觀察到的粘連發(fā)生率，如無(wú)粘連

患者的百分比、預(yù)期手術(shù)部位粘連的數(shù)量

對(duì)于粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度的評(píng)分和報(bào)告可采用不同的方式及術(shù)語(yǔ)。預(yù)定部位預(yù)定等級(jí)粘連標(biāo)準(zhǔn)化復(fù)合評(píng)分法目前不斷被完善和應(yīng)用，這種方法能提高每個(gè)研究?jī)?nèi)部以及各個(gè)研究之間的可再現(xiàn)性。對(duì)于任何一種評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)都必須指明所評(píng)分的解剖部位。如果采用的評(píng)分系統(tǒng)中使用了以下方法，也需要給出說(shuō)明：

·  評(píng)價(jià)粘連廣泛程度的方法，如用尺直接測(cè)量或者評(píng)

估臟器被覆蓋的百分比

·  評(píng)價(jià)粘連嚴(yán)重程度的方法

·  將粘連發(fā)生率、嚴(yán)重程度和廣泛程度評(píng)分納入有意義的復(fù)合評(píng)分的方法。

目前，對(duì)于具有臨床顯著意義的粘連減輕程度還沒(méi)有一致的標(biāo)準(zhǔn)。另外，對(duì)于特定解剖部位的粘連減輕、粘連廣泛程度和嚴(yán)重程度的減輕是否具有顯著臨床意義的信息還非常有限。在設(shè)計(jì)臨床研究時(shí)，應(yīng)仔細(xì)考慮所有這些因素（粘連減輕的程度和部位）。應(yīng)根據(jù)研究終點(diǎn)所表明的粘連減輕程度討論其臨床相關(guān)性。

④評(píng)價(jià)方法

以下用于評(píng)價(jià)粘連減輕的方法中，有些是目前正在使用的，有些還需要進(jìn)一步測(cè)試和完善。不同的方法都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)所選擇的評(píng)價(jià)方法是否適用于此項(xiàng)臨床研究進(jìn)行闡述。

a.二次探查手術(shù)

對(duì)于以（宣稱(chēng)）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)癥的防粘連產(chǎn)品，通過(guò)開(kāi)腹手術(shù)或腹腔鏡進(jìn)行二次探查是目前評(píng)價(jià)腹腔、盆腔中粘連形成或減少的主要方法。它的優(yōu)點(diǎn)是直接目視檢查，手術(shù)操作能完全探查腹腔、盆腔并評(píng)價(jià)其粘連嚴(yán)重程度。如，膜狀、較牢固、堅(jiān)固，并提供可同時(shí)進(jìn)行干預(yù)治療的機(jī)會(huì)。但使用二次探查手術(shù)時(shí)需要解決以下問(wèn)題：

·  二次手術(shù)過(guò)程引起的潛在的非預(yù)見(jiàn)性的疾病

·  此類(lèi)手術(shù)對(duì)個(gè)體受試者的潛在受益（或非受益）相關(guān)倫理學(xué)問(wèn)題

·  盲法問(wèn)題

·  與研究人員偏倚有關(guān)的問(wèn)題

b.視頻記錄

二次探查手術(shù)評(píng)價(jià)經(jīng)常附加要求視頻記錄，以提供對(duì)手術(shù)過(guò)程的永久記錄，并為獨(dú)立第三方對(duì)盲法的審查提供工具。隨著技術(shù)的進(jìn)步，這種方法的使用高度依賴(lài)于記錄的質(zhì)量和可靠性。視頻記錄應(yīng)是完整的，并具有足夠好的視覺(jué)質(zhì)量，從而能夠準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)粘連的數(shù)量和質(zhì)量，以及評(píng)價(jià)手術(shù)對(duì)這些粘連可能產(chǎn)生何種影響。使用視頻記錄時(shí)需要考慮的一個(gè)重要事項(xiàng)是，病人與病人之間腹部評(píng)價(jià)的方法必須是一致的（如：以同樣的順序評(píng)價(jià)手術(shù)部位，評(píng)價(jià)的時(shí)間相同），以減少可能產(chǎn)生的偏倚。

c.影像學(xué)評(píng)價(jià)

對(duì)于應(yīng)用于腹腔、盆腔局部，只以改變腹腔、盆腔術(shù)后局部粘連為目標(biāo)適應(yīng)癥，不以（不宣稱(chēng)）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)癥的防粘連產(chǎn)品，臨床上可以在適當(dāng)條件下選擇適當(dāng)?shù)牟课挥贸暋⒑舜殴舱竦葻o(wú)創(chuàng)的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法評(píng)價(jià)防粘連產(chǎn)品的有效性。但應(yīng)進(jìn)行無(wú)創(chuàng)方法對(duì)粘連結(jié)果判定與實(shí)際粘連情況的關(guān)聯(lián)性研究。

d.功能性評(píng)價(jià)

當(dāng)防粘連產(chǎn)品用于骨骼肌時(shí)，功能測(cè)試在評(píng)價(jià)粘連程度減輕中顯示出巨大的潛力。然而，目前在腹腔—盆腔中的應(yīng)用還比較少。將來(lái)可能開(kāi)發(fā)出測(cè)定腸道活動(dòng)性的新方法和測(cè)試胃腸道和婦科器官系統(tǒng)功能的其他方法，從而提供非創(chuàng)傷性的替代評(píng)價(jià)方法，但這些方法還需要進(jìn)一步研究和驗(yàn)證。

e.評(píng)價(jià)臨床結(jié)局

對(duì)于以（宣稱(chēng)）改善最終臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛）為目標(biāo)適應(yīng)癥的防粘連產(chǎn)品，也可以對(duì)臨床結(jié)局（腸梗阻、婦女不孕癥及由粘連引起的術(shù)后疼痛的發(fā)病率）進(jìn)行評(píng)價(jià)。

⑤注意事項(xiàng)

臨床研究方案中應(yīng)有以下方面的詳細(xì)描述：

·  所評(píng)價(jià)的解剖部位

·  進(jìn)行粘連評(píng)分的時(shí)間點(diǎn)

·  粘連的特性（發(fā)生率、嚴(yán)重程度、廣泛程度）、分級(jí)方法和計(jì)量方法

·  每個(gè)解剖部位的評(píng)價(jià)粘連的每個(gè)評(píng)分項(xiàng)的方法，如：腹腔鏡手術(shù)、開(kāi)腹手術(shù)、視頻記錄、超聲、核磁共振

·  如果對(duì)于特定病人某些需要評(píng)價(jià)的解剖部位在解剖學(xué)上不存在或無(wú)法評(píng)價(jià)時(shí)，對(duì)解剖位置的計(jì)數(shù)

·  對(duì)每個(gè)病人或每個(gè)治療組，其每個(gè)解剖部位的組合粘連特性評(píng)價(jià)方法

·  建立一種有效、可靠的粘連或粘連導(dǎo)致的發(fā)病情況的復(fù)合評(píng)分（適用時(shí)）方法

⑥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

a.對(duì)照

原則上，對(duì)于可吸收防粘連產(chǎn)品均需進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，選擇同類(lèi)已上市產(chǎn)品作為平行的對(duì)照組。應(yīng)利用最新的同行評(píng)議的文獻(xiàn)來(lái)證明對(duì)照方法的選擇是正確的。

b.隨機(jī)

隨機(jī)應(yīng)在病人通過(guò)評(píng)估滿(mǎn)足術(shù)前及術(shù)中納入/排除標(biāo)準(zhǔn)之后及產(chǎn)品使用之前立即進(jìn)行。隨機(jī)的時(shí)間應(yīng)記錄在病例報(bào)告表上。建議通過(guò)中央隨機(jī)系統(tǒng)對(duì)病人進(jìn)行隨機(jī)分組，以確保病人的安全性和數(shù)據(jù)的完整性。

c.盲法

應(yīng)該盡可能將來(lái)自于研究人員和患者的偏倚降到最低程度。對(duì)于使用安慰劑或陽(yáng)性對(duì)照來(lái)說(shuō)，由于測(cè)試組和對(duì)照組受試者之間的差異通常是比較明顯的，且通常情況下，從病人接受治療的角度來(lái)看，病人更愿意由同一名外科醫(yī)生來(lái)進(jìn)行首次手術(shù)和二次探查手術(shù)，所以研究者的盲法處理是存在問(wèn)題的?？梢赃x擇一些方案來(lái)控制偏倚，包括經(jīng)盲法處理的獨(dú)立審查者來(lái)記錄手術(shù)視頻，或由不參與粘連評(píng)分的助手來(lái)取用產(chǎn)品/對(duì)照品。第三方盲法評(píng)價(jià)是一種被推薦的、普遍適用的方法，其概念是：由不參與手術(shù)的醫(yī)生（或研究者），通過(guò)影像等檢查結(jié)果，在不知道病人分組的前提下，在盲態(tài)下對(duì)粘連程度或其他終點(diǎn)指標(biāo)進(jìn)行客觀評(píng)價(jià)的過(guò)程。應(yīng)在可行性研究階段評(píng)價(jià)上述或其他可能的方法。

d.病人選擇標(biāo)準(zhǔn)

目標(biāo)人群應(yīng)由在特定使用情況下預(yù)期從產(chǎn)品的使用中受益的病人組成。臨床研究的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)確定能代表目標(biāo)群體的相關(guān)重要變量，如：

·  年齡

·  性別

·  生育狀態(tài)

·  懷孕史

·  由粘連引起的腹腔－盆腔病史，如復(fù)發(fā)性腸梗阻、不育、疼痛

·  基線(xiàn)粘連水平，如無(wú)、輕微、中等、嚴(yán)重，以及輕微、中等、嚴(yán)重的定義

·  手術(shù)史

·  炎癥疾病史

·  重要器官功能障礙病史

·  手術(shù)傷口分類(lèi)：清潔、清潔-污染、污染、感染

應(yīng)預(yù)先建立手術(shù)中的納入/排除標(biāo)準(zhǔn)。某些排除條款，如活動(dòng)性盆腔感染、糞便污染、非預(yù)期的惡性腫瘤以及廣泛的粘連等，可能直到手術(shù)才能獲知。應(yīng)考慮排除正在接受某些非預(yù)期手術(shù)的病人，如輸卵管或卵巢摘除手術(shù)，因?yàn)榇祟?lèi)手術(shù)可能使粘連評(píng)估復(fù)雜化，直到產(chǎn)品或?qū)φ掌贩胖们安拍茈S機(jī)化分組。

e.手術(shù)操作程序

描述使用防粘連產(chǎn)品的臨床操作時(shí)應(yīng)包括以下信息：

·  何時(shí)、何地、以及如何使用

·  每位病人的最小和最大使用劑量

·  手術(shù)持續(xù)的時(shí)間

·  分離方法

·  可能的相關(guān)變量，如，失血量、手套使用等

f.隨訪(fǎng)

應(yīng)預(yù)先確定隨訪(fǎng)的期限、頻率和評(píng)價(jià)內(nèi)容。隨訪(fǎng)內(nèi)容應(yīng)適用于產(chǎn)品、手術(shù)過(guò)程和所要評(píng)價(jià)的終點(diǎn)。

g.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

研究方案中，必須包括按照統(tǒng)計(jì)學(xué)原則確定的樣本量計(jì)算依據(jù)。樣本量的確定應(yīng)該與研究方案中規(guī)定的主要終點(diǎn)指標(biāo)相對(duì)應(yīng)，對(duì)于預(yù)期療效的估計(jì)要有文獻(xiàn)支持。在方案中應(yīng)該明確寫(xiě)出與試驗(yàn)?zāi)康膶?duì)應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)假設(shè)檢驗(yàn)，應(yīng)明確給出所有涉及樣本量計(jì)算的參數(shù)，例如，預(yù)期的療效水平、有臨床意義的非劣效（優(yōu)效）界值、檢驗(yàn)的顯著性水平和把握度等。同時(shí)，提供樣本量的計(jì)算公式，并對(duì)公式中對(duì)應(yīng)的參數(shù)進(jìn)行說(shuō)明。方案中應(yīng)提供相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析方案，包括預(yù)先制定的對(duì)以下問(wèn)題的定義及方法。

a)分析人群

數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計(jì)分析。數(shù)據(jù)的剔除或在原始數(shù)據(jù)上所進(jìn)行的任何處理必須有科學(xué)依據(jù)和詳細(xì)說(shuō)明。

臨床研究的數(shù)據(jù)分析應(yīng)基于不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）、符合方案集（Per Protocol Set，PPS）和安全集（Safety Set，SS），研究方案中應(yīng)明確各分析集的定義。對(duì)于全分析集中的脫落病例，其主要研究終點(diǎn)的缺失值的填補(bǔ)方法應(yīng)在方案中予以說(shuō)明，建議采用不同的缺失數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)方法進(jìn)行靈敏度分析，以評(píng)價(jià)缺失數(shù)據(jù)對(duì)研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響，如末次數(shù)據(jù)結(jié)轉(zhuǎn)法（Last Observation Carried Forward, LOCF）及最差值法（Worst Scenario Analyses）等。

主要研究終點(diǎn)指標(biāo)的分析必須同時(shí)在全分析集和符合方案集上進(jìn)行；對(duì)于基線(xiàn)描述和次要終點(diǎn)指標(biāo)也建議在全分析集和符合方案集的基礎(chǔ)上進(jìn)行，當(dāng)以上兩種數(shù)據(jù)集的分析結(jié)論一致時(shí)，可以增強(qiáng)試驗(yàn)結(jié)果的可信性，當(dāng)不一致時(shí)，應(yīng)對(duì)其差異進(jìn)行清楚的討論和解釋。如果符合方案集中被排除的受試者比例太大，則會(huì)影響試驗(yàn)的有效性分析。安全性指標(biāo)的分析應(yīng)基于安全集。

b)分析方法的選擇

臨床研究數(shù)據(jù)的分析應(yīng)采用國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的經(jīng)典統(tǒng)計(jì)方法。臨床研究方案應(yīng)該明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)的類(lèi)型、檢驗(yàn)假設(shè)、判定療效有臨床意義的界值（非劣效界值或目標(biāo)值）等，界值的確定應(yīng)有依據(jù)。

對(duì)于主要研究終點(diǎn)，統(tǒng)計(jì)結(jié)果需采用點(diǎn)估計(jì)及相應(yīng)的95%可信區(qū)間進(jìn)行評(píng)價(jià)。通過(guò)將組間療效差的95%可信區(qū)間與方案中預(yù)先指明的具有臨床意義的界值進(jìn)行比較，從而判斷受試產(chǎn)品是否滿(mǎn)足方案提出的假設(shè)。不能僅將p值作為對(duì)主要研究終點(diǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)的依據(jù)。

試驗(yàn)組與對(duì)照組基線(xiàn)變量間應(yīng)該是均衡可比的，如果基線(xiàn)變量存在組間差異，應(yīng)該分析基線(xiàn)不均衡可能對(duì)結(jié)果造成的影響；分析時(shí)還必須考慮中心效應(yīng)，以及可能存在的中心和治療組別間的交互效應(yīng)對(duì)結(jié)果造成的影響。

h.病例報(bào)告表

病例報(bào)告表應(yīng)涵蓋研究各個(gè)階段的所有相關(guān)信息，包括病人的篩選、病人入組、初始治療階段、粘連評(píng)價(jià)和所有其他病人隨訪(fǎng)信息。應(yīng)該保留所有可行性研究及臨床研究的病歷及相關(guān)記錄，以便評(píng)價(jià)未納入病人的理由等試驗(yàn)相關(guān)問(wèn)題。

對(duì)于手術(shù)步驟，病例報(bào)告表應(yīng)記錄可能對(duì)終點(diǎn)造成混淆的變量（協(xié)同變量），如：

·  未經(jīng)清洗的手套、紗布和紙巾帶來(lái)的粉末所造成的異物

·  手術(shù)持續(xù)時(shí)間

·  失血量

·  粘連分離的數(shù)量和位置

·  粘連類(lèi)型，如，新生或再形成

·  手術(shù)傷口分類(lèi)：清潔、清潔-污染、污染、較臟

i.輸送裝置（如有）

應(yīng)在臨床方案中描述與防粘連產(chǎn)品同時(shí)使用的輸送裝置，并對(duì)研究人員和從業(yè)者培訓(xùn)相關(guān)信息。應(yīng)將輸送裝置納入產(chǎn)品安全性和有效性評(píng)價(jià)中。

j.知情同意

病人須對(duì)以下內(nèi)容保持充分知情：

·  新產(chǎn)品的安全性和有效性尚未確認(rèn)

·  在治療中粘連可能惡化

·  粘連可引起或增加某些疾病的發(fā)病率，如女性不育或疼痛

·  粘連可防治或減少某些疾病的發(fā)病率，如阻塞性吻合口滲漏

·  由剖腹手術(shù)術(shù)后粘連引起的小腸梗阻發(fā)生率大約為5％

·  如果使用二次探查，應(yīng)告知病人可能會(huì)產(chǎn)生的新風(fēng)險(xiǎn)

要生育的婦女應(yīng)在可行性研究時(shí)被排除，并告知該防粘連產(chǎn)品對(duì)生育能力的影響尚未確定。

k.注意事項(xiàng)

a)開(kāi)腹手術(shù)對(duì)比腹腔鏡手術(shù)

通常應(yīng)分別用剖腹手術(shù)模型和腹腔鏡手術(shù)模型評(píng)價(jià)防粘連產(chǎn)品。剖腹手術(shù)和腹腔鏡手術(shù)的粘連形成存在顯著的定量和定性差異，因此剖腹手術(shù)的研究數(shù)據(jù)可能無(wú)法準(zhǔn)確推斷到腹腔鏡手術(shù)模型上，反之亦然。

b)惡性腫瘤

若將防粘連產(chǎn)品用于已知或新發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤的患者時(shí)，應(yīng)預(yù)先進(jìn)行針對(duì)產(chǎn)品是否促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)/轉(zhuǎn)移的臨床前研究和臨床研究。

l.臨床風(fēng)險(xiǎn)/受益分析

合理的安全性和有效性保障建立在對(duì)風(fēng)險(xiǎn)/收益的科學(xué)分析基礎(chǔ)之上。為了進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)/收益分析，收集完整、客觀和不偏倚的安全性和有效性數(shù)據(jù)非常關(guān)鍵。風(fēng)險(xiǎn)/受益分析應(yīng)基于對(duì)產(chǎn)品、相關(guān)數(shù)據(jù)和粘連形成與預(yù)防的科學(xué)機(jī)理的深入了解，分析應(yīng)盡可能客觀，并以數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)指出產(chǎn)品使用過(guò)程中所有已知風(fēng)險(xiǎn)和潛在風(fēng)險(xiǎn)，包括臨床手術(shù)操作所伴隨的風(fēng)險(xiǎn)，以及由于使用產(chǎn)品造成的風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)單獨(dú)分析或組合分析這些風(fēng)險(xiǎn)。收益分析應(yīng)說(shuō)明患者的潛在受益情況，包括有關(guān)不同患者人群可能存在受益差異的情況。

（四）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析

根據(jù)YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過(guò)程、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害以及由功能失效、維護(hù)及老化引起的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，詳述所采取的風(fēng)險(xiǎn)控制措施。

根據(jù)YY/T 0316，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品原材料、生產(chǎn)加工過(guò)程、包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。

應(yīng)提供產(chǎn)品上市前對(duì)前期風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)的評(píng)審所形成的風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，此報(bào)告旨在說(shuō)明并承諾：

·  風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被正確地實(shí)施

·  綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的

·  已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應(yīng)用信息收集制度

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告包括風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制概述的產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料。至少應(yīng)包括：

1.產(chǎn)品安全特征清單

2.產(chǎn)品可預(yù)見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預(yù)見(jiàn)事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）

3.風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制措施以及剩余風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)匯總表：對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告及提交的風(fēng)險(xiǎn)管理資料的要求可參考YY/T 0316附件。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

根據(jù)《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）的要求，產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的要求。在此基礎(chǔ)上，申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點(diǎn)制定保證產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求及試驗(yàn)方法均應(yīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證。技術(shù)要求應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

·  性狀（薄膜、凝膠、溶液）

·  產(chǎn)品尺寸、裝量（如適用）

·  組成成分

·  物理性能

·  化學(xué)性能

·  不期望物質(zhì)殘留

·  重金屬殘留

·  熱原

·  無(wú)菌

·  輸送裝置性能要求（如適用）

·  注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告

檢測(cè)報(bào)告應(yīng)當(dāng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)可的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品在檢測(cè)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)。

（六）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽

應(yīng)按照《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）編制產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽中應(yīng)包括但不限于以下內(nèi)容：

·  簡(jiǎn)要的產(chǎn)品說(shuō)明

·  適應(yīng)癥

·  禁忌癥

·  警告/注意事項(xiàng)

·  可能的不良事件

·  適用人群

·  使用說(shuō)明

四、參考文獻(xiàn)

[1]《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第650號(hào)）

[2]《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

[3]《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局令第5號(hào)）

[4]《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

[5] Guidance for Resorbable Adhesion Barrier Devices for Use in Abdominal and/or Pelvic Surgery; Guidance for Industry，F(xiàn)DA CDRH，2002.6.18