缺血修飾白蛋白測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（2016年第28號）

附件：缺血修飾白蛋白測定試劑盒注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（2016年第28號）.doc

缺血修飾白蛋白測定試劑盒
注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對缺血修飾白蛋白測定試劑盒注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對缺血修飾白蛋白測定試劑盒的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則主要針對利用白蛋白鈷結(jié)合試驗(yàn)（Albumin Cobalt Binding Test, 簡稱ACB法)間接測算結(jié)果的試劑，從方法學(xué)考慮，本文主要指采用比色法，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計(jì)，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對人體血清中缺血修飾白蛋白進(jìn)行定量檢測的試劑。基于其他方法學(xué)的缺血修飾白蛋白測定試劑可參照本指導(dǎo)原則，但應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，應(yīng)另行選擇適用自身方法學(xué)特性的研究步驟及方法。依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），缺血修飾白蛋白測定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。

二、注冊申報(bào)材料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料基本要求和批準(zhǔn)證明文件的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求，下面著重介紹與缺血修飾白蛋白測定試劑盒預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

缺血修飾白蛋白（Ischemia Modified Albumin，IMA）測定可用于急性冠狀動脈綜合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）的排除診斷及危險(xiǎn)性分層。心肌缺血時,IMA可在數(shù)分鐘內(nèi)升高,缺血緩解后6—12h左右回到基礎(chǔ)水平，故IMA的升高被認(rèn)為是心肌缺血的早期診斷指標(biāo)之一，亦可對判斷預(yù)后提供參考。

此外，非冠脈缺血（如耐力運(yùn)動后24—48h）、腦缺血（卒中）、某些腫瘤、急性感染、終末期腎病、肝硬化等情況可出現(xiàn)IMA升高。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料研究資料包括主要反應(yīng)成分、質(zhì)控品（如產(chǎn)品包含）、校準(zhǔn)品（如產(chǎn)品包含）等的選擇、制備及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究資料，質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的定值試驗(yàn)資料，校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括溯源鏈、具體實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

主要工藝包括：配制、分裝等描述及確定依據(jù)，應(yīng)包含產(chǎn)品的工藝流程圖和關(guān)鍵控制點(diǎn)；反應(yīng)體系包括樣本采集及處理、樣本要求、試劑用量、反應(yīng)條件（溫度、時間等）等研究資料。不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評估資料

企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。對于本試劑，建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究。

1.試劑空白吸光度

用試劑測定空白樣本，記錄試劑參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點(diǎn)主波長下吸光度值（A），應(yīng)A≥0.6?？瞻讟颖究梢杂眉兓蛏睇}水。

2.分析靈敏度

用試劑測試（73.0—83.0）U/mL范圍內(nèi)的樣本，記錄在試劑參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點(diǎn)下的吸光度差值（△A），換算為78.0U/mL的吸光度差值（△A）即為本產(chǎn)品的分析靈敏度。

3.準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價包括：與國家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國際標(biāo)準(zhǔn)品）的偏差分析、方法學(xué)比對等方法，企業(yè)可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

（1）方法學(xué)比對

采用參考方法或國內(nèi)/國際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時檢測一批病人樣品，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報(bào)試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標(biāo)本測定結(jié)果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學(xué)解釋，擬申報(bào)試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實(shí)施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對試驗(yàn)。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。相關(guān)系數(shù)r2≥0.95，相對偏差應(yīng)不超過±15%。

（2）測試白蛋白濃度在（43—47）g/L區(qū)間內(nèi)的40份健康人血清樣本的IMA值，計(jì)算各樣本IMA/ALB(白蛋白)的值，比值的95%在1.4—1.8范圍內(nèi)即符合要求；當(dāng)比值中有3個或3個以上數(shù)值不在1.4—1.8范圍內(nèi)時，應(yīng)進(jìn)行120份健康人血清樣本的實(shí)驗(yàn)，比值的95%在1.4—1.8范圍內(nèi)即符合要求。

4.精密度

（1）重復(fù)性

測量精密度的評估應(yīng)至少包括兩個濃度水平的樣本進(jìn)行，兩個濃度都應(yīng)在試劑的測量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義（醫(yī)學(xué)決定水平），通常選用該檢測指標(biāo)的正常參考區(qū)間附近和高值樣本（兩個濃度都選用高值樣本，可能致CV偏小，也不能選用接近最低檢出限的樣本，可能致CV偏大）。

測量精密度的評價方法并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同的試劑特征或企業(yè)的研究習(xí)慣進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的CLSI-EP文件或國內(nèi)有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行。

在重復(fù)性條件下，測試（78.0±5.0）U/mL區(qū)間樣本，重復(fù)測試10次，計(jì)算測量值的平均值（）和標(biāo)準(zhǔn)差（SD）。按式（1）計(jì)算

式中：

CV—變異系數(shù)；

SD—標(biāo)準(zhǔn)差；

x—測量值的平均值。

所得結(jié)果的變異系數(shù)（CV）應(yīng)不大于5%。

（2）批間差

分別用3個不同批號的試劑（盒）測試（78.0±5.0）U/mL區(qū)間樣本時，每個批號測試3次，分別計(jì)算每批3次檢測的均值（i=1,2,3），按公式（2）、（3）計(jì)算

所得結(jié)果的批間相對極差（R）應(yīng)不大于10%。

5.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達(dá)到預(yù)期測定上限的樣本，且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對樣本基質(zhì)的影響。一般在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇5—7個濃度水平進(jìn)行測試，試劑（盒）線性區(qū)間應(yīng)覆蓋[40.0，120.0]U/mL：

（1）用接近線性區(qū)間下限的樣本稀釋接近線性區(qū)間上限的樣本，混合成至少5個稀釋濃度（xi）。用試劑（盒）分別測試以上樣本，每個稀釋濃度測試3次，分別求出每個稀釋濃度檢測結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以檢測結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r），線性相關(guān)系數(shù)︱r︱應(yīng)不小于0.995；

（2）用（1）中稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計(jì)算yi測試均值與相應(yīng)估計(jì)值的相對偏差或絕對偏差，在[40.0—120.0]U/mL 區(qū)間內(nèi)，線性相對偏差應(yīng)不超過±10％。

6.分析特異性

對樣本中常見干擾物質(zhì)，如抗凝物質(zhì)、溶血（血紅蛋白）、高脂、高膽紅素等進(jìn)行檢測，確定可接受干擾物質(zhì)的最高限值。

7.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值

應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

8.其他需注意問題

對于適用多個機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號儀器的性能評估資料。

（五）參考值（區(qū)間）確定資料

應(yīng)提交驗(yàn)證陽性判斷值或者參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。

應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于120例。

參考值研究結(jié)果應(yīng)在說明書【陽性判斷值或者參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說明。

（六）穩(wěn)定性研究資料

包括至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時穩(wěn)定性研究資料，并應(yīng)當(dāng)充分考慮產(chǎn)品在儲存、運(yùn)輸和使用過程中的不利條件，進(jìn)行相應(yīng)的穩(wěn)定性研究。應(yīng)當(dāng)詳細(xì)說明穩(wěn)定性研究方法的確定依據(jù)及具體試驗(yàn)方法、過程。

本試劑用于對心肌缺血性疾病的輔助判斷，而心肌缺血時，IMA可在數(shù)分鐘內(nèi)升高,缺血緩解后6—12h左右回到基礎(chǔ)水平，故樣本穩(wěn)定性的研究對于實(shí)驗(yàn)的成敗也至關(guān)重要，因此，應(yīng)提供對樣本貯存條件、存放時間等方面的詳細(xì)研究資料。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對凍融次數(shù)進(jìn)行評價。

（七）臨床評價資料

臨床研究資料應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，同時研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》中臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。下面僅對臨床實(shí)驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能相近的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報(bào)產(chǎn)品與之進(jìn)行對比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為參比試劑。

2.臨床研究單位的選擇

應(yīng)選擇至少兩家獲得國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的醫(yī)療機(jī)構(gòu)，臨床研究單位實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對儀器進(jìn)行校準(zhǔn)、保養(yǎng)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動。整個試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對樣本類型的檢測要求， 開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，申請人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險(xiǎn)、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：

（1）一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開展的時間和人員等相關(guān)信息、申請人相關(guān)信息等）；

（2）臨床試驗(yàn)的背景資料；

（3）試驗(yàn)?zāi)康模?/p>

（4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)；

（5）評價方法；

（6）統(tǒng)計(jì)方法；

（7）對臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定；

（8）臨床試驗(yàn)涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）；

（9）數(shù)據(jù)處理與記錄保存;

（10）其他需要說明的內(nèi)容。

4.研究對象的選擇

選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時，建議對各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，樣本選擇應(yīng)覆蓋線性范圍，充分考慮異常值樣本，異常值樣本數(shù)不少于60例。

血清應(yīng)明確存儲條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存，如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。

樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋考核試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

申報(bào)的樣本類型均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。如果聲稱可檢測其他樣本，則每增加一種具有可比性的樣本類型，相應(yīng)樣本類型的試驗(yàn)例數(shù)應(yīng)增加不少于100例。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸等。建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

在數(shù)據(jù)收集過程中，對于兩種試劑的檢測結(jié)果有明顯差異的樣本，應(yīng)采用臨床上普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的第三種同類試劑進(jìn)行驗(yàn)證試驗(yàn)，同時結(jié)合患者的臨床病情對差異原因及可能結(jié)果進(jìn)行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

申請人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式及內(nèi)容如下：

7.1首篇

首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分，所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。

7.1.1封面標(biāo)題

包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。

7.1.2目錄

列出整個臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對應(yīng)頁碼。

7.1.3研究摘要

對臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡單的介紹。

7.1.4試驗(yàn)研究人員

列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫人。

7.1.5縮略語

臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語的全稱。

7.2正文內(nèi)容和報(bào)告格式

7.2.1基本內(nèi)容

引言。

介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測物的來源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。

7.2.2研究目的。

說明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。

7.2.3試驗(yàn)管理。

對試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。

管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問題及其處理措施等。

7.2.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

7.2.4.1試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述。

試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：

（1）臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；

（2）病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；

（3）樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；

（4）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評價統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)

7.2.4.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容：

（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。

（2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。

（3）樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。

（4）對比試劑的確立。

（5）臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息。

（6）質(zhì)量控制方法。對質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡要的闡述。試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估；

（7）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。對各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

①數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

②定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

（8）具體試驗(yàn)過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。

（9）試驗(yàn)過程中方案的修改。

一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過程中對方案的任何修改均應(yīng)說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對整個研究結(jié)果評價的影響。

7.2.5臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析。

7.2.6討論和結(jié)論。對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

7.3有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說明

7.4附件

7.4.1臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準(zhǔn)情況。

7.4.2臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。

7.4.3主要參考文獻(xiàn)。

7.4.4主要研究者簡歷。

7.4.5申請人需要說明的其他情況等。

（八）風(fēng)險(xiǎn)分析研究資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2008/ISO 14971：2007《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）擬定產(chǎn)品技術(shù)要求

擬定產(chǎn)品技術(shù)要求的編寫應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》、《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料基本要求和批準(zhǔn)證明文件》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。作為定量檢測試劑，缺血修飾白蛋白檢測試劑的擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、試劑空白、分析靈敏度、線性范圍、準(zhǔn)確度、精密度、特異性等。如已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則企業(yè)產(chǎn)品技術(shù)要求的要求不得低于上述標(biāo)準(zhǔn)要求。

（十）注冊檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》要求，首次申請注冊的缺血修飾白蛋白測定試劑盒應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。出具注冊檢驗(yàn)報(bào)告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書中的所有內(nèi)容均應(yīng)與申請人提交的注冊申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致，如某些內(nèi)容引自參考文獻(xiàn)，則應(yīng)以規(guī)范格式對此內(nèi)容進(jìn)行標(biāo)注，并單獨(dú)列明文獻(xiàn)的相關(guān)信息。

結(jié)合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，下面對缺血修飾白蛋白測定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊申報(bào)人員更合理地完成說明書編制。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：缺血修飾白蛋白測定試劑（ACB法）。

（2）英文名稱（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。

2．【包裝規(guī)格】

（1）產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)與說明書一致。

（2）注明裝量或可測試的樣本數(shù)，如××測試/盒、××mL。

3.【預(yù)期用途】應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）說明試劑用于定量檢測人體血清中缺血修飾白蛋白的含量；

（2）強(qiáng)調(diào)：主要用于對心肌缺血性疾病的輔助判斷，不能作為急性心肌梗死早期識別或確診的依據(jù)。

4.【檢驗(yàn)原理】

血清白蛋白與Co2+結(jié)合后，剩余的游離Co2+與有機(jī)顯色物反應(yīng)生成紅褐色產(chǎn)物，用特定波長（如：510nm）進(jìn)行測定，通過吸光度的變化與校準(zhǔn)曲線進(jìn)行比較，當(dāng)測試結(jié)果以白蛋白鈷離子結(jié)合能力（ACB值）表示時，應(yīng)通過相應(yīng)公式轉(zhuǎn)換為IMA的值。

5.【主要組成成分】

（1）說明試劑包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，如果對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源及其他特性；明確說明不同批號試劑中各組分是否可以互換。

（2）試劑內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性，質(zhì)控品應(yīng)有合適的靶值范圍。

6.【樣本要求】重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

（1）樣本采集前對患者的要求：如采集時間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

（2）樣本采集：說明采集方法、樣本類型（血清）及添加物等。

（3）樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)等。

7．【儲存條件及有效期】

（1）對試劑的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（如有）、開瓶穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

（2）不同組分保存條件及有效期不同時，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時為單位。

8.【適用機(jī)型】

（1）說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

（2）應(yīng)寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器。

9.【檢驗(yàn)方法】詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟，包括：

（1）試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

（2）試驗(yàn)條件：溫度、時間、儀器波長等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

（3）校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)，應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。

（4）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

10.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)符合產(chǎn)品技術(shù)要求。說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、準(zhǔn)確度、精密度、特異性等。

11.【陽性判斷值或者參考區(qū)間】

（1）說明陽性判斷值或者參考區(qū)間，并簡要說明陽性判斷值或者參考區(qū)間的確定方法。

（2）簡單介紹設(shè)定該陽性判斷值或者參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的陽性判斷值或者參考區(qū)間”。

12.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說明可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進(jìn)行試驗(yàn)。

13.【注意事項(xiàng)】應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）本試劑的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。

（2）使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)行檢測可能會存在差異。

（3）樣本：對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護(hù)措施。

（4）干擾因素：明確常見干擾物質(zhì)如：抗凝物質(zhì)、溶血（血紅蛋白）、高脂、高膽紅素等對檢測結(jié)果的影響，并注明可接受的最高限值。

14.【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

15.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

16.【基本信息】

16.1境內(nèi)體外診斷試劑

16.1.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號

16.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號

16.2進(jìn)口體外診斷試劑

按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式

17.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

18.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）測試結(jié)果可以有兩種報(bào)告方式：IMA值和ACB值，之間可通過公式進(jìn)行轉(zhuǎn)換。

（二）關(guān)注產(chǎn)品預(yù)期用途有關(guān)的描述是否與臨床研究結(jié)論一致。臨床研究用參比試劑和第三方確認(rèn)試劑的預(yù)期用途應(yīng)與申請產(chǎn)品預(yù)期用途一致。申報(bào)樣本類型應(yīng)在臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證。

（三）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

（四）分析性能評估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；是否滿足本指導(dǎo)原則中各指標(biāo)驗(yàn)證的要求；參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)是否符合統(tǒng)計(jì)學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（六）臨床試驗(yàn)采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

四、名詞解釋

（一）缺血修飾白蛋白（Ischemia Modified Albumin，IMA）：在缺血/再灌注發(fā)生時，導(dǎo)致白蛋白與過渡金屬的結(jié)合能力改變，這種因缺血而發(fā)生與過渡金屬結(jié)合能力改變的白蛋白則稱缺血修飾白蛋白。

（二）準(zhǔn)確度（Accuracy）：和單一測量結(jié)果相關(guān)的測量誤差,是測量結(jié)果與賦予樣品的真實(shí)量值之間的差異。

（三）分析特異性（Analytical Specificity）：用于描述檢測程序在樣品中有其他量存在時只檢測或測量被測量存在的能力。測量程序的分析特異性一般以評述的潛在干擾量列表來描述，列表中同時給出在醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平觀察到的分析干擾程度。

（四）線性（linearity）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)樣本的賦值符合直線的屬性。

（五）精密度（Precision）：代表對一個均一樣品的一系列測量結(jié)果的隨機(jī)測量誤差的性能特征。精密度是一個定性概念。對于其數(shù)字表達(dá)，使用術(shù)語不精密度。后者是在規(guī)定條件下得到的測量結(jié)果分散性，以標(biāo)準(zhǔn)差和（或）變異系數(shù)表達(dá)。

五、參考資料

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（二）《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第16號）

（三）《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（四）《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）

（五）Morrow DA,de LemosJA,Sabatine MS,et al.The search for a biomarker of cardiac ischemia.Clin Chem 2003;49(4):537—539

（六）《臨床檢驗(yàn)質(zhì)量管理技術(shù)基礎(chǔ)》（第二版），馮仁豐，上?？茖W(xué)技術(shù)文獻(xiàn)出版社, 2007年4月