糖化血紅蛋白測定試劑盒（酶法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年第29號）

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糖化血紅蛋白測定試劑盒（酶法）

注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對糖化血紅蛋白測定試劑盒（酶法）注冊申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對糖化血紅蛋白測定試劑盒（酶法）的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

從方法學(xué)考慮，在本文中糖化血紅蛋白測定試劑是指以多步酶耦聯(lián)法為基本原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計(jì)，在醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室對人體全血樣本中糖化血紅蛋白占總血紅蛋白比例間接進(jìn)行體外定量分析的試劑。依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號），糖化血紅蛋白測定試劑盒管理類別為Ⅱ類，分類代號為6840。

本指導(dǎo)原則不適用于：

（一）單獨(dú)申請注冊的糖化血紅蛋白校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

（二）酶法原理之外的其他糖化血紅蛋白測定試劑盒。

二、注冊申報(bào)材料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求，下面著重介紹與糖化血紅蛋白測定試劑預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況。

糖化血紅蛋白（Haemoglobin A1c，HbA1c）測定試劑盒用于檢測人體樣本中糖化血紅蛋白的含量，臨床上主要用于糖尿病（Diabetes）的輔助診斷和血糖水平的監(jiān)控。糖化血紅蛋白的濃度主要反映被檢者過去8—12周體內(nèi)血糖的平均水平，不受抽血時間、是否空腹、是否使用胰島素以及其他能使血糖水平短暫波動的因素影響。糖化血紅蛋白檢測特異性強(qiáng)、重復(fù)性好、靈敏度高, 被明確規(guī)定為國際公認(rèn)的糖尿病監(jiān)控“金標(biāo)準(zhǔn)”。

HbA1c的檢測方法，常見的有色譜法、酶法和膠乳增強(qiáng)免疫比濁法等。其中酶法試劑又分為兩種，一種是在一次樣本與試劑的反應(yīng)中通過吸光度變化值直接測得糖化血紅蛋白占總血紅蛋白（Haemoglobin，Hb）百分比例的試劑（以下簡稱一步法試劑），另一種是分別測定糖化血紅蛋白與總血紅蛋白的絕對濃度，進(jìn)而通過公式計(jì)算得出糖化血紅蛋白占總血紅蛋白比例的試劑（以下簡稱兩步法試劑）。以上兩種試劑均基于酶法的基本原理，但在工作模式、試劑組成、性能指標(biāo)等方面均存在差異，應(yīng)注意區(qū)分。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、實(shí)驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；

2.反應(yīng)原理介紹；

3.檢測方法的介紹：含樣本采集、標(biāo)準(zhǔn)品和質(zhì)控品、測試步驟、結(jié)果計(jì)算等；

4.反應(yīng)體系研究：含樣本采集及處理、樣本要求（抗凝劑的選擇）、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件（波長、溫度、時間等）、校準(zhǔn)方法（如有） 、質(zhì)控方法等的研究資料；

5.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評估資料

企業(yè)應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法等詳細(xì)資料。對于糖化血紅蛋白測定試劑，建議著重對以下分析性能進(jìn)行研究。

1.精密度

1.1批內(nèi)重復(fù)性

測量批內(nèi)重復(fù)性的評估應(yīng)至少包括兩個濃度水平的樣本進(jìn)行，兩個濃度都應(yīng)在試劑盒的測量范圍內(nèi)且有一定的臨床意義，通常選用該檢測指標(biāo)的正常參考值（范圍）附近和異常值樣本。樣本濃度不宜過小，否則易導(dǎo)致CV假性偏大。

測量批內(nèi)重復(fù)性的評價方法并無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)可依，可根據(jù)不同的試劑特征或企業(yè)的研究習(xí)慣進(jìn)行，前提是必須保證研究的科學(xué)合理性。具體實(shí)驗(yàn)方法可以參考相關(guān)的CLSI-EP文件或《中國糖化血紅蛋白實(shí)驗(yàn)室檢測指南》進(jìn)行。建議在以下兩種方式中選擇一種對批內(nèi)重復(fù)性進(jìn)行評價。

1.1.1日間重復(fù)性：選擇兩個不同濃度水平的樣本（建議其濃度在醫(yī)學(xué)決定水平的兩側(cè)），進(jìn)行多日測定，計(jì)算所有測定結(jié)果變異系數(shù)CV，以百分?jǐn)?shù)表示。

1.1.2日內(nèi)重復(fù)性：選擇兩個不同濃度水平的樣本（建議其濃度在醫(yī)學(xué)決定水平的兩側(cè)），在單日（或單次檢測）內(nèi)進(jìn)行重復(fù)測定，計(jì)算相應(yīng)次數(shù)測定結(jié)果的變異系數(shù)CV，以百分?jǐn)?shù)表示。

1.2批間差

用三個不同批號試劑盒，對樣本分別重復(fù)測定至少3次，計(jì)算每個濃度樣本每批號測量結(jié)果的平均值（Xi，i=1、2、3）及每個濃度樣本三個批號測量結(jié)果的總平均值（XT），得出批間相對極差（R），以百分?jǐn)?shù)表示。

2.準(zhǔn)確度

對測量準(zhǔn)確度的評價依次包括：與國家標(biāo)準(zhǔn)品（和/或國際標(biāo)準(zhǔn)品）的偏差分析、企業(yè)參考品的偏差分析等方法，可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

（1）與國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品的偏差分析

目前糖化血紅蛋白有已知的國家標(biāo)準(zhǔn)品及國際標(biāo)準(zhǔn)品，以其作為樣本，合理設(shè)置至少2個濃度，進(jìn)行測試，相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果與既定靶值的相對偏差。

（2）企業(yè)參考物質(zhì)的偏差分析

由申請人提供企業(yè)參考物質(zhì)，測試方法與國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品的偏差分析相同。如適用此做法，則企業(yè)需提供企業(yè)參考物質(zhì)的溯源性資料。

3.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似。在濃度梯度的選擇上，應(yīng)使用具有溯源性的具有濃度差的樣本，或經(jīng)上一級方法或臨床已注冊上市的試劑盒驗(yàn)證其測值真實(shí)性的樣本，樣本濃度應(yīng)適當(dāng)覆蓋其線性范圍。線性范圍不得窄于（4%—12%）。一般在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇5—7個濃度水平進(jìn)行測試。以預(yù)期濃度（xi）為自變量，以測定結(jié)果均值（yi）為因變量做線性回歸，得出相關(guān)系數(shù)R。將預(yù)期濃度（xi）代入線性回歸方程得到xi的估計(jì)值，計(jì)算測定結(jié)果均值（yi）與相應(yīng)估計(jì)值的偏差。不強(qiáng)制要求企業(yè)對線性范圍內(nèi)的偏差進(jìn)行分段評估，如不分段，各濃度的相對偏差應(yīng)≤10%。如分段，則分界點(diǎn)設(shè)置不宜過高，高于分界點(diǎn)的濃度相對偏差應(yīng)≤10%，低于分界點(diǎn)的濃度絕對偏差應(yīng)不高于分界點(diǎn)濃度的10%。

對于兩步法試劑，不強(qiáng)制要求企業(yè)分別對血紅蛋白（Hb）試劑與糖化血紅蛋白（HbA1c）試劑的線性進(jìn)行評價，如企業(yè)認(rèn)為有必要，可自行建立評價方式及線性范圍。無論是否分別對兩種試劑進(jìn)行評價，都應(yīng)評價糖化血紅蛋白占比（HbA1c%）的線性范圍。

4.分析靈敏度

（1）一步法試劑：測定一份已知濃度（建議在醫(yī)學(xué)決定水平附近）的樣本，計(jì)算該樣本產(chǎn)生的吸光度變化值（△A），并按照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)曲線等比換算出某一指定濃度的HbA1c所產(chǎn)生的吸光度差值（△A）。

（2）兩步法試劑：測定一份已知濃度（建議在醫(yī)學(xué)決定水平附近）的樣本，分別計(jì)算該樣本與血紅蛋白試劑產(chǎn)生的吸光度變化值（△A1）及樣本與糖化血紅蛋白試劑產(chǎn)生的吸光度變化值（△A2）。對于血紅蛋白試劑，按照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)曲線等比換算出濃度為某一指定濃度的Hb所產(chǎn)生的吸光度差值（△A1）；對于糖化血紅蛋白試劑，按照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)曲線等比換算出濃度為某一指定濃度的HbA1c所產(chǎn)生的吸光度差值（△A2）。

5.特異性

（1）溶血（血紅蛋白）、高脂、高膽紅素等干擾因素對檢測結(jié)果的影響。

（2）樣本中其他可能干擾試劑反應(yīng)的物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響。

（3）資料中所提到的干擾物質(zhì)，其干擾程度均不應(yīng)使用模糊的描述方式，而應(yīng)細(xì)化到干擾量，并提供相應(yīng)的試驗(yàn)數(shù)據(jù)予以支持。

6.校準(zhǔn)品及質(zhì)控品

參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算相關(guān)資料，提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料。同時，應(yīng)對校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的賦值結(jié)果的瓶內(nèi)均勻性、瓶間均勻性，以及其賦值結(jié)果的準(zhǔn)確度進(jìn)行評價。如校準(zhǔn)品或質(zhì)控品的基體不同于臨床常用樣本類型，還應(yīng)提交校準(zhǔn)物質(zhì)互換性的相關(guān)研究資料。

7.其他需注意問題

（1）對于適用多個機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供如產(chǎn)品說明書【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有適用機(jī)型的性能評估資料。

（2）不對試劑空白吸光度的評價作出要求，如企業(yè)認(rèn)為有必要對試劑空白吸光度進(jìn)行評價，應(yīng)自行建立評價方式，并在產(chǎn)品說明書及產(chǎn)品技術(shù)要求中作出相應(yīng)的描述與說明。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交驗(yàn)證參考值（區(qū)間）所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。

應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)不應(yīng)低于120例。

參考值研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說明。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究主要包括注冊單元中所有組成部分的效期穩(wěn)定性及開瓶（復(fù)溶）穩(wěn)定性等，如有需要可增加運(yùn)輸穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性研究等。如試劑需要配制，還應(yīng)對配制后試劑的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。企業(yè)可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。常用的穩(wěn)定性研究方案為證實(shí)試劑在經(jīng)過被作用于指定條件后仍能主要性能指標(biāo)要求或與未被作用于指定條件的試劑性能一致。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過程。對于實(shí)時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

（七）臨床評價資料

試劑（盒）按照《體外診斷試劑注冊管理辦法》及《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）執(zhí)行。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能相近的同類產(chǎn)品作為對比試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與之進(jìn)行對比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議企業(yè)盡量選擇方法學(xué)相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類試劑作為對比試劑。

2.臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的選擇

應(yīng)選擇至少兩家經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理總局資質(zhì)認(rèn)可的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)充分熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實(shí)驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，定期對儀器進(jìn)行校準(zhǔn)、保養(yǎng)，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)基本一致，且保證在整個臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動。整個試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成，申報(bào)單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。臨床試驗(yàn)中所涉及的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，且不應(yīng)超越參比試劑對樣本類型的檢測要求，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用其他合理方法對額外的樣本類型進(jìn)行驗(yàn)證。

開展體外診斷試劑臨床試驗(yàn)，申請人應(yīng)當(dāng)按照試驗(yàn)用體外診斷試劑的類別、風(fēng)險、預(yù)期用途等特性，組織制定科學(xué)、合理的臨床試驗(yàn)方案。一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：

（1）一般信息（包括產(chǎn)品信息、臨床試驗(yàn)開展的時間和人員等相關(guān)信息、申請人相關(guān)信息等）；

（2）臨床試驗(yàn)的背景資料；

（3）試驗(yàn)?zāi)康模?/p>

（4）試驗(yàn)設(shè)計(jì)；

（5）評價方法；

（6）統(tǒng)計(jì)方法；

（7）對臨床試驗(yàn)方案修正的規(guī)定；

（8）臨床試驗(yàn)涉及的倫理問題和說明、《知情同意書》文本（如有）；

（9）數(shù)據(jù)處理與記錄保存;

（10）其他需要說明的內(nèi)容。

4.研究對象的選擇

選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。企業(yè)在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時，建議對各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。糖化血紅蛋白檢測樣本通常為全血，總體樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本不少于30％。樣本中待測物濃度應(yīng)覆蓋待評試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

申報(bào)的樣本類型均應(yīng)在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行驗(yàn)證。如產(chǎn)品發(fā)生涉及檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，臨床樣本總數(shù)至少為100例，并在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更抗體等主要原材料的供應(yīng)商、參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)癥等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

全血應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、配對t檢驗(yàn)等。建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.結(jié)果差異樣本的驗(yàn)證

對于比較研究試驗(yàn)中測定結(jié)果不符的樣本，應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”或其他合理的方法進(jìn)行復(fù)核，以便對臨床試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析。如無需復(fù)核，應(yīng)詳細(xì)說明理由。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

根據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

申請人或臨床試驗(yàn)牽頭單位應(yīng)對各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的報(bào)告進(jìn)行匯總，并完成臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告。臨床試驗(yàn)報(bào)告的格式及內(nèi)容如下：

7.1首篇

首篇是每份臨床試驗(yàn)報(bào)告的第一部分，所有臨床試驗(yàn)報(bào)告均應(yīng)包含該部分內(nèi)容。

7.1.1封面標(biāo)題

包括試驗(yàn)用體外診斷試劑的通用名稱、試驗(yàn)開始日期、試驗(yàn)完成日期、主要研究者（簽名）、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（蓋章）、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人簽名及單位蓋章、申請人（蓋章）、申請人的聯(lián)系人及聯(lián)系方式、報(bào)告日期、原始資料保存地點(diǎn)。

7.1.2目錄

列出整個臨床試驗(yàn)報(bào)告的內(nèi)容目錄和對應(yīng)頁碼。

7.1.3研究摘要

對臨床試驗(yàn)情況進(jìn)行簡單的介紹。

7.1.4試驗(yàn)研究人員

列出臨床試驗(yàn)主要研究人員的姓名、單位、在研究中的職責(zé)及其簡歷（列于附件中），主要研究人員包括主要研究者及各單位的主要參加人員、統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人、臨床試驗(yàn)報(bào)告的撰寫人。

7.1.5縮略語

臨床試驗(yàn)報(bào)告中所用的縮略語的全稱。

7.2正文內(nèi)容和報(bào)告格式

7.2.1基本內(nèi)容

引言。

介紹與臨床試驗(yàn)產(chǎn)品有關(guān)的背景情況：包括（1）被測物的來源、生物及理化性質(zhì)；（2）臨床預(yù)期使用目的，所針對的目標(biāo)適應(yīng)癥人群，目前針對該適應(yīng)癥所采用的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等；（3）所采用的方法、原理、技術(shù)要求等；（4）國內(nèi)外已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的應(yīng)用現(xiàn)狀等。說明申請人和臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)間的合作關(guān)系。

7.2.2研究目的。

說明本臨床試驗(yàn)所要達(dá)到的目的。

7.2.3試驗(yàn)管理。

對試驗(yàn)管理結(jié)構(gòu)的描述。

管理結(jié)構(gòu)包括主要研究者、主要參加人員、實(shí)驗(yàn)室質(zhì)量控制情況、統(tǒng)計(jì)/數(shù)據(jù)管理情況以及試驗(yàn)中發(fā)生的問題及其處理措施等。

7.2.4試驗(yàn)設(shè)計(jì)。

7.2.4.1試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案的描述。

試驗(yàn)的總體設(shè)計(jì)和方案的描述應(yīng)清晰、簡潔，必要時采用圖表等直觀的方式。試驗(yàn)進(jìn)行時方案修改的情況和任何方案以外的信息來源也應(yīng)詳細(xì)敘述。應(yīng)包括：

（1）臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹；

（2）病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同年齡段人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)；

（3）樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；

（4）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評價統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)

7.2.4.2試驗(yàn)設(shè)計(jì)及試驗(yàn)方法選擇。

試驗(yàn)設(shè)計(jì)中應(yīng)包括以下內(nèi)容：

（1）樣本量及樣本量確定的依據(jù)。

（2）樣本選擇依據(jù)、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。

（3）樣本采集、保存、運(yùn)輸方法等。

（4）對比試劑的確立。

（5）臨床試驗(yàn)用所有產(chǎn)品的名稱、規(guī)格、來源、批號、效期及保存條件，對比試劑的注冊情況。考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息。

（6）質(zhì)量控制方法。對質(zhì)量控制方法進(jìn)行簡要的闡述。試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估；

（7）臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析方法。對各研究單位的病例數(shù)、病種分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

①數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗(yàn)證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

②定量值相關(guān)性和一致性分析

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

（8）具體試驗(yàn)過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗(yàn)等。

（9）試驗(yàn)過程中方案的修改。

一般情況下，臨床試驗(yàn)方案不宜更改。試驗(yàn)過程中對方案的任何修改均應(yīng)說明，對更改的時間、理由、更改過程及有無備案進(jìn)行詳細(xì)闡述并論證其對整個研究結(jié)果評價的影響。

7.2.5臨床試驗(yàn)結(jié)果及分析。

7.2.6討論和結(jié)論。對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

7.3有關(guān)臨床試驗(yàn)中特別情況的說明

7.4附件

7.4.1臨床試驗(yàn)中所采用的其他試驗(yàn)方法或其他診斷試劑產(chǎn)品的基本信息，如試驗(yàn)方法、診斷試劑產(chǎn)品來源、產(chǎn)品說明書及注冊批準(zhǔn)情況。

7.4.2臨床試驗(yàn)中的所有試驗(yàn)數(shù)據(jù)，需由臨床試驗(yàn)操作者、復(fù)核者簽字，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)蓋章（封面蓋章和騎縫章）。

7.4.3主要參考文獻(xiàn)。

7.4.4主要研究者簡歷。

7.4.5申請人需要說明的其他情況等。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2008/ISO 14971：2007《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《體外診斷試劑注冊申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式》的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則企業(yè)技術(shù)要求的要求不得低于其相關(guān)要求。

作為定量檢測試劑，糖化血紅蛋白檢測產(chǎn)品的注冊檢測應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：物理特性、線性范圍、準(zhǔn)確度、分析靈敏度、批內(nèi)重復(fù)性、批間重復(fù)性等。各性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)清晰明了且具可操作性。

下面就技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容作簡要敘述。

1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

（1）試劑組成及規(guī)格

明確試劑的組成及規(guī)格。

（2）試劑盒組成成分

明確試劑盒中每個組分的主要組成成分。

2.性能指標(biāo)：

2.1外觀

符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。

2.2裝量

液體試劑的裝量應(yīng)不少于標(biāo)示值。

2.3精密度

2.3.1日間重復(fù)性

測試兩個不同濃度水平的樣本，變異系數(shù)CV結(jié)果均應(yīng)≤3%。

2.3.2日內(nèi)重復(fù)性：

測試兩個不同濃度水平的樣本，變異系數(shù)CV結(jié)果均應(yīng)≤3%。

2.4批間差

三個不同批號試劑盒測試相同樣本，相對極差R應(yīng)≤10%。

2.5分析靈敏度

2.5.1對于一步法試劑，測試濃度為6%的樣本時，吸光度差值△A應(yīng)≥0.020。

2.5.2對于兩步法試劑，用血紅蛋白試劑測試濃度為120μmol/L的血紅蛋白樣本時，吸光度差值△A應(yīng)符合企業(yè)要求；用糖化血紅蛋白試劑測試濃度為5.0μmol/L的糖化血紅蛋白樣本時，吸光度差值△A應(yīng)符合企業(yè)要求。

2.6線性范圍

在[4%—12%]的區(qū)間內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)r應(yīng)≥0.990；不強(qiáng)制要求企業(yè)對線性范圍內(nèi)的偏差進(jìn)行分段評估，如不分段，各濃度的相對偏差應(yīng)≤10%。如分段，則分界點(diǎn)設(shè)置不宜過高，高于分界點(diǎn)的濃度相對偏差應(yīng)≤10%，低于分界點(diǎn)的濃度絕對偏差應(yīng)不高于分界點(diǎn)濃度的10%。

2.7準(zhǔn)確度

2.7.1與國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品的相對偏差

相對偏差應(yīng)不超過±10%。

2.7.2企業(yè)參考物質(zhì)的相對偏差

相對偏差應(yīng)不超過±10%。

2.8均勻性（適用于校準(zhǔn)品或質(zhì)控品）

2.8.1瓶內(nèi)均勻性

賦值結(jié)果的瓶內(nèi)均勻性（瓶內(nèi)重復(fù)性變異系數(shù)）應(yīng)符合企業(yè)要求。

2.8.2瓶間均勻性

賦值結(jié)果的瓶間均勻性（瓶間重復(fù)性變異系數(shù)）應(yīng)符合企業(yè)要求。

2.9賦值準(zhǔn)確度（適用于校準(zhǔn)品或質(zhì)控品）

選用適當(dāng)?shù)膮⒖嘉镔|(zhì)（有證參考物質(zhì)、其他公認(rèn)的參考物質(zhì)、制造者溯源文件聲稱的參考物質(zhì)或參考測量程序賦值血清均可）對校準(zhǔn)品進(jìn)行試驗(yàn)，其量值傳遞的準(zhǔn)確度應(yīng)滿足企業(yè)要求。

3.檢驗(yàn)方法

3.1外觀

正常視力目測檢查，應(yīng)符合生產(chǎn)企業(yè)規(guī)定的正常外觀要求。

3.2裝量

通用量具測量，應(yīng)不少于標(biāo)示值。

3.3精密度

3.3.1日間重復(fù)性：選擇兩個不同濃度的樣本（建議其濃度在醫(yī)學(xué)決定水平的兩側(cè)），每天測2次，其中時間間隔不少于2小時，每次測試重復(fù)2次，連續(xù)測定20天，計(jì)算80次測定結(jié)果的平均值（M）和標(biāo)準(zhǔn)差（S），根據(jù)公式（1）、（2）計(jì)算變異系數(shù)CV。

3.3.2日內(nèi)重復(fù)性：對兩個不同濃度的樣本（建議其濃度在醫(yī)學(xué)決定水平的兩側(cè)）使用同一批號試劑在1日內(nèi)分別重復(fù)測定至少10次，計(jì)算相應(yīng)次數(shù)測定結(jié)果的平均值（M）和標(biāo)準(zhǔn)差（S），根據(jù)公式（1）、（2）計(jì)算變異系數(shù)CV。

3.4批間差

用三個不同批號試劑盒，對樣本分別重復(fù)測定至少3次，計(jì)算每個濃度樣本每批號測量結(jié)果的平均值（Xi，i=1、2、3）及每個濃度樣本三個批號測量結(jié)果的總平均值（XT），根據(jù)公式得出批間相對極差（R）。

3.5分析靈敏度

一步法試劑：測定一份指定濃度的樣本，重復(fù)測定3次，計(jì)算該樣本產(chǎn)生的吸光度變化值（△A），取3次結(jié)果的均值，按照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)曲線等比換算出濃度為6%的HbA1c所產(chǎn)生的吸光度差值（△A0）。

△A0=△A樣本×C0/C樣本…………………………（5）

式中：

△A樣本――測試得出的吸光度變化值均值

C0――要求規(guī)定的濃度（即6%）

C樣本――已知的樣本濃度

兩步法試劑：測定一份指定濃度的樣本，重復(fù)測定3次，分別計(jì)算該樣本與血紅蛋白試劑產(chǎn)生的吸光度變化值（△A1）及樣本與糖化血紅蛋白試劑產(chǎn)生的吸光度變化值（△A2），取3次結(jié)果的均值。對于血紅蛋白試劑，按照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)曲線等比換算出濃度為120μmol/L的Hb所產(chǎn)生的吸光度差值（△A1）；對于糖化血紅蛋白試劑，按照試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)曲線等比換算出濃度為5.0μmol/L的HbA1c所產(chǎn)生的吸光度差值（△A2）。

3.6線性范圍

在預(yù)期測定范圍內(nèi)選擇5—7個濃度水平進(jìn)行測試。以預(yù)期濃度（xi）為自變量，以測定結(jié)果均值（yi）為因變量做線性回歸，得出相關(guān)系數(shù)r。將預(yù)期濃度（xi）代入線性回歸方程得到xi的估計(jì)值，計(jì)算測定結(jié)果均值（yi）與相應(yīng)估計(jì)值的偏差。

式中：   

xi――測定管溶液的理論濃度；

yi――與測定管溶液濃度相對應(yīng)的實(shí)際測量值；

i――1，2，3，……，n；

3.7準(zhǔn)確度

3.7.1與國家（國際）標(biāo)準(zhǔn)品的偏差分析

合理設(shè)置至少2個濃度，進(jìn)行測試，每個樣本重復(fù)3次，根據(jù)公式計(jì)算對相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)品檢測結(jié)果與既定靶值的相對偏差。

3.7.2企業(yè)參考物質(zhì)的偏差分析

檢驗(yàn)方法同3.7.1。

4.如注冊單元中包含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品，其性能指標(biāo)的檢驗(yàn)方法應(yīng)在技術(shù)要求中予以描述。應(yīng)當(dāng)包括準(zhǔn)確度、均勻性、開瓶/復(fù)溶穩(wěn)定性的檢驗(yàn)方法的詳細(xì)描述。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報(bào)告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行注冊檢測。承接注冊檢測的機(jī)構(gòu)在出具檢測報(bào)告的同時，應(yīng)出具相應(yīng)的檢測預(yù)評價表，預(yù)評價表在提交注冊資料時應(yīng)隨注冊檢測資料時一并提交。

（十一）產(chǎn)品說明書

產(chǎn)品說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報(bào)最重要的文件之一。

結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對糖化血紅蛋白測定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊申報(bào)人員更合理地完成說明書編制。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：糖化血紅蛋白測定試劑盒（酶法）。

（2）英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。

2．【包裝規(guī)格】

（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致；

（2）應(yīng)能清晰地描述出試劑盒的構(gòu)成，不得出現(xiàn)試劑盒的組成成分與包裝規(guī)格中描述不一致的情況。

（3）應(yīng)注明可測試的樣本數(shù)或裝量，如××測試/盒、××mL。

（4）如不同包裝規(guī)格有與之特定對應(yīng)的機(jī)型，則應(yīng)同時明確適用機(jī)型。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）說明試劑盒用于直接或間接定量檢測人體全血樣本中糖化血紅蛋白占總血紅蛋白的比例；

（2）應(yīng)強(qiáng)調(diào)（可使用不同的描述方式）：臨床意義是反映被檢者過去8—12周體內(nèi)血糖的平均水平，而非樣本采集時的瞬間血糖水平；是血糖控制水平監(jiān)控的金標(biāo)準(zhǔn)，但不是確診糖尿病的金標(biāo)準(zhǔn)。

4.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)詳細(xì)闡明試劑的工作原理，至少應(yīng)包括用以區(qū)分一步法試劑及兩步法試劑的描述，明確是否需要測試總血紅蛋白（Hb）；是否需要通過計(jì)算得出結(jié)果。如一步法試劑：全血經(jīng)溶血處理后，用特異蛋白內(nèi)切酶將Hb酶解消化成果糖氨基酸，再經(jīng)果糖氨基酸氧化酶作用下產(chǎn)生過氧化氫（Hydrogenperoxide，H2O2），H2O2的濃度與血液中HbA1c的含量成正比，H2O2在過氧化物酶的作用下與相應(yīng)的色原耦聯(lián)，從而得知樣本中HbA1c的含量。

5.【主要組成成分】

（1）說明試劑盒包含組分的名稱信息，如果對于正確的操作或使用者理解其用途很重要，應(yīng)詳細(xì)說明。

（2）應(yīng)說明工作液的主要組成成分。如注冊單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)說明，并注明其定值及溯源性。溯源性應(yīng)寫明溯源的最高級別，包括標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)或參考物的發(fā)布單位及編號。

如：校準(zhǔn)品：為糖化血紅蛋白凍干品，校準(zhǔn)品具有批特異性，每批定值，定值見瓶簽標(biāo)示，量值可溯源至GBW09181—09183或國際參考物質(zhì)BCR405。

6．【儲存條件及有效期】

（1）對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。如注冊單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉，則應(yīng)對復(fù)溶后的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。如試劑需要配制，則應(yīng)對配制后的試劑的儲存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。

（2）保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。小于3個月的穩(wěn)定期限應(yīng)以日或小時為單位，大于或等于3個月的穩(wěn)定期限應(yīng)以月為單位。

7.【適用機(jī)型】

注明所適用的儀器類型，應(yīng)細(xì)化到型號。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導(dǎo)用戶操作。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理方式、保存期限、保存條件（短期、長期）等。應(yīng)描述樣本的采集條件、添加物等可能對檢測結(jié)果造成的影響。全血樣本應(yīng)明確描述使用何種抗凝劑。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟，包括：

（1）試劑配制方法（如有）、注意事項(xiàng)。

（2）詳細(xì)描述樣本的檢測前處理方法。

（3）試驗(yàn)條件：溫度、時間、儀器波長等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

（4）如有校準(zhǔn)品，應(yīng)說明校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。

（5）如有質(zhì)控品，應(yīng)說明質(zhì)控品的使用方法、注意事項(xiàng)、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

10.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

詳述以下性能指標(biāo)：

（1）本試劑盒可達(dá)到的線性范圍。如對線性范圍內(nèi)的偏差進(jìn)行分段評估，說明線性分界點(diǎn)及分界點(diǎn)兩側(cè)象限各自的偏差評價方式及偏差允許范圍。

（2）批內(nèi)精密度以變異系數(shù)（CV）的形式表示；批間精密度以相對極差（R）的形式表示。

（3）試劑分析靈敏度：檢測某一濃度（盡量靠近醫(yī)學(xué)決定水平）樣本時吸光度差值的范圍。

（4）準(zhǔn)確度以預(yù)期值的百分率（或與預(yù)期值的相對偏差）表示。

11.【參考區(qū)間】

根據(jù)檢測系統(tǒng)的報(bào)值方式注明常用樣本類型的正常參考值（范圍），可根據(jù)參考范圍的確定方法對不同性別、年齡等分別描述，如作出此種描述，應(yīng)簡單說明參考范圍的確定方法。提供NGSP測定結(jié)果與IFCC測定結(jié)果的換算公式。建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考值（范圍）”。

12.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

應(yīng)根據(jù)其臨床意義對可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

說明試劑盒的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。

說明在何種情況下應(yīng)對樣本進(jìn)行重復(fù)測試，以及在重復(fù)測試時需要采取的樣本處理方式。強(qiáng)調(diào)當(dāng)檢測結(jié)果超過線性范圍時是否適用稀釋檢測的處理方式。如不適用，應(yīng)說明。如適用，說明最大稀釋倍數(shù)。

13.【檢驗(yàn)方法的局限性】

明確常見干擾物質(zhì)對檢測結(jié)果的影響，企業(yè)可根據(jù)自身情況對特殊干擾物進(jìn)行說明，并注明可接受的最高限值，不應(yīng)使用模糊的描述方式。不建議使用存在明顯干擾物如乳糜、黃疸等樣本。

14.【注意事項(xiàng)】

不一定作為單獨(dú)項(xiàng)目列出，但說明書中應(yīng)包括以下內(nèi)容：

（1）說明不同分析系統(tǒng)間的檢測結(jié)果可能存在的差異。

（2）說明對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。

（3）說明檢測過程中應(yīng)嚴(yán)格按照說明書提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對結(jié)果造成的影響。

（4）說明樣本處理后放置時間對檢測結(jié)果的影響。

（5）說明質(zhì)控檢測結(jié)果對臨床檢測結(jié)果的重要性。

（6）其他需要說明的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識的解釋】如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號。

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人名稱，住所，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，受托企業(yè)的名稱，住所，生產(chǎn)地址，生產(chǎn)許可證編號。

17.2進(jìn)口體外診斷試劑

按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱，聯(lián)系方式，代理人的名稱，住所，聯(lián)系方式。

18．【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

19．【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）說明書中預(yù)期用途、儲存條件及有效期、檢驗(yàn)方法、參考范圍、產(chǎn)品性能指標(biāo)、抗干擾能力等描述應(yīng)分別與臨床評價資料、穩(wěn)定性研究資料、主要生產(chǎn)工藝和反應(yīng)體系研究資料、參考范圍研究資料、分析性能評估資料的研究結(jié)論相一致。

（二）由于基于酶法原理的試劑分為一步法試劑和兩步法試劑，試劑組成、性能指標(biāo)等方面存在差異，審查時予以關(guān)注。

（三）關(guān)注臨床試驗(yàn)所采用的樣本類型、樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計(jì)方法及研究結(jié)果、臨床方案及報(bào)告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（四）由于糖化血紅蛋白試劑盒（酶法）存在一定的特殊性，本指導(dǎo)原則未對其空白吸光度作出評價要求，對于兩步法試劑，也不分別對其兩種試劑作要求。如注冊人對相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行了研究并作出了描述或給出了指標(biāo)，則應(yīng)關(guān)注其設(shè)置該指標(biāo)合理性。

四、名詞解釋

（一）糖化血紅蛋白（Haemoglobin A1c，HbA1c）：人體血液中紅細(xì)胞內(nèi)的血紅蛋白與血糖不可逆結(jié)合的產(chǎn)物。

（二）準(zhǔn)確度（Accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

（三）分析特異性（Analytical Specificity）：測量程序只測量被測量物的能力。分析特異性用于描述檢測程序在樣本中有其他物質(zhì)存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學(xué)相關(guān)濃度值水平的分析干擾程度。

（四）線性（Linearity）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結(jié)果與樣品中實(shí)際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結(jié)果相關(guān)于樣本的賦值符合直線的屬性。

（五）精密度（Precision）：在規(guī)定條件下，相互獨(dú)立的測試結(jié)果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法得到的測量精密度的數(shù)字形式表示，如標(biāo)準(zhǔn)差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

（六）參考物質(zhì)（Reference Material）：具有一種或多種足夠均勻和很好地確定了特性，用于校準(zhǔn)測量裝置、評價測量方法或給材料賦值的一種材料或物質(zhì)。對于該項(xiàng)目，指國家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、可溯源至IFCC糖化血紅蛋白參考方法或標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)、可溯源至NGSP參考方法或標(biāo)準(zhǔn)品的標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)。

五、參考文獻(xiàn)

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令5號）

（二）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第16號）

（三）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014第17號）

（四）Corinne E. Joshu, Anna E. Prizment, Paul J. Dluzniewski, et al. Glycated hemoglobin and cancer incidence and mortality in the Atherosclerosis in Communities (ARIC) Study, 1990 —2006 [J]. Int. J. Cancer, 2012, 131(7): 1667—1677

（五）Selvin Elizabeth, Steffes Michael W, Zhu Hong, et al. Glycated hemoglobin, diabetes, and cardiovascular risk in nondiabetic adults [J]. The New England journal of medicine, 2010, 362(9): 800—811

（六）全國臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程(第三版). 葉應(yīng)嫵,王毓三主編,中華人民共和國衛(wèi)生部醫(yī)政司編.東南大學(xué)出版社,2006:712.

（七）GB/T 26124—2011 《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》

糖化血紅蛋白測定試劑盒（酶法）
注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則編制說明

一、指導(dǎo)原則編寫目的

為了指導(dǎo)和規(guī)范糖化血紅蛋白測定試劑盒（酶法）技術(shù)審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品的性能、預(yù)期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價；同時也為生產(chǎn)企業(yè)的產(chǎn)品注冊工作提供指導(dǎo)。

二、指導(dǎo)原則編寫依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院令第650號）

（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（三）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（四）《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（五）《糖化血紅蛋白實(shí)驗(yàn)室檢測指南》

（六）GB/T 26124—2011《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）》

（七）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件。

三、指導(dǎo)原則重點(diǎn)內(nèi)容說明

（一）關(guān)于指導(dǎo)原則適用范圍

目前，臨床實(shí)驗(yàn)室普遍采用的HbA1c 測定方法有多種，按原理可分為離子交換層析法、電泳法、免疫法、親和層析法及酶法等，不同方法采用的原理不同，所測組分不同。因糖化血紅蛋白診斷試劑盒（酶法）是我國主要上市產(chǎn)品，故納入本指導(dǎo)原則的范圍。其他原理的產(chǎn)品不適用本指導(dǎo)原則,但可參考本指導(dǎo)原則適用部分進(jìn)行技術(shù)審查。

（二）關(guān)于產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)的確定依據(jù)

目前本產(chǎn)品尚無已發(fā)布的國/行標(biāo)，本指導(dǎo)原則中的性能指標(biāo)依據(jù)課題組進(jìn)行的驗(yàn)證試驗(yàn)的結(jié)果，也重點(diǎn)參考了糖化血紅蛋白測定試劑盒（膠乳免疫比濁法）的工作組討論稿、《中國糖化血紅蛋白實(shí)驗(yàn)室檢測指南》、YY/T 1246—2014糖化血紅蛋白分析儀。

（三）關(guān)于溯源性

本指導(dǎo)原則中提到的溯源性，均指可溯源至IFCC糖化血紅蛋白參考方法或標(biāo)準(zhǔn)品，即溯源鏈的源頭。如企業(yè)通過NGSP認(rèn)證，可視為與IFCC溯源性具有同等效力。

四、指導(dǎo)原則編寫單位和人員

本指導(dǎo)原則的編寫成員由湖南省醫(yī)療器械技術(shù)審評人員、檢驗(yàn)檢測人員、行政審批人員等相關(guān)專家共同組成。