促甲狀腺素檢測試劑注冊技術審查指導原則（2016年第29號）

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促甲狀腺素檢測試劑注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對促甲狀腺素檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對促甲狀腺素檢測試劑的一般要求，申請人應依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

促甲狀腺素檢測試劑是指利用抗原抗體反應的免疫學方法對人血清、血漿或其他體液中的促甲狀腺素(Thyrotropin，Thyroid Stimulating Hormone，TSH）進行體外定量檢測的試劑。本指導原則適用于以酶標記、（電）化學發(fā)光標記、（時間分辨）熒光標記等標記方法為捕獲抗體，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量檢測TSH的免疫分析試劑，不適用于以膠體金標記的TSH試紙條、用放射性同位素標記的各類放射免疫或免疫放射檢測試劑、新生兒血斑TSH檢測試劑。

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號）,促甲狀腺素檢測試劑應按照第二類醫(yī)療器械管理。本指導原則適用于進行首次注冊申報和相關許可事項變更的產(chǎn)品。

二、注冊申報材料要求

（一）綜述資料

TSH是腺垂體分泌的調(diào)節(jié)甲狀腺功能的激素。人類的TSH為一種糖蛋白，是由垂體前葉分泌的一種糖蛋白激素，含211個氨基酸，糖類約占整個分子的15％。整個分子由兩條肽鏈——α鏈和β鏈組成。分子量為28000D。TSH 受促甲狀腺激素釋放激素刺激，在24小時均呈脈沖式分泌。正常人TSH的分泌有節(jié)律性，清晨2—4時最高，以后漸降，至下午6—8時最低。失眠可增加其峰值，而睡眠則降低其脈沖。不僅如此，TSH 的分泌尚有季節(jié)性變化。

TSH使細胞呈高柱狀增生，從而使腺體增大。TSH的分泌一方面受下丘腦分泌的促甲狀腺激素釋放激素（TRH）的促進性影響，另一方面又受到甲狀腺激素的負反饋性調(diào)節(jié)，二者互相拮抗，它們組成下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸。正常情況下，下丘腦分泌的TRH量，決定腺垂體甲狀腺軸反饋調(diào)節(jié)的水平。TRH分泌多，則血中甲狀腺激素水平的調(diào)定點高，當血中甲狀腺激素超過此調(diào)定水平時，則反饋性抑制腺垂體分泌TSH，并降低腺垂體對TRH的敏感性，從而使血中甲狀腺激素水平保持相對恒定。驟冷等外界刺激經(jīng)中樞神經(jīng)系統(tǒng)促進下丘腦釋放TRH，再經(jīng)腺垂體甲狀腺軸，提高血中甲狀腺激素水平。

甲狀腺功能改變時TSH 的波動較甲狀腺激素更迅速且顯著，是反映下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸功能的敏感指標。臨床測定TSH主要用于：①診斷臨床或亞臨床的甲亢和甲減；②監(jiān)測原發(fā)性甲減L-T4替代治療；③診斷甲狀腺功能正常的病態(tài)綜合征（Euthyroid Sick Syndrome，ESS）；④診斷中樞性甲減（垂體性、下丘腦性）；⑤診斷不適當TSH分泌綜合征（甲狀腺激素抵抗綜合征）。

綜述資料主要包括產(chǎn)品預期用途、產(chǎn)品描述、有關生物安全性方面的說明、研究結果的總結評價以及同類產(chǎn)品在國內(nèi)外上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應著重從方法學、臨床應用情況、申報注冊產(chǎn)品與目前市場上已獲批準的同類產(chǎn)品之間的異同方面進行介紹。應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。

（二）主要原材料研究資料（如需要提供）

1.檢測試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細試驗資料。如抗體為申請人自制，則應詳述抗體的名稱及生物學來源，申請人對該抗體技術指標的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價等），且其生產(chǎn)工藝必須相對穩(wěn)定，并對其工藝有相關的驗證。同時確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)和質量標準；如為申請人外購，則應詳述其名稱及生物學來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標及檢驗證書，詳述申請人對該抗體技術指標的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據(jù)。供貨商應相對固定，不得隨意更換。

2.其他主要原輔料的選擇及驗證資料，如包被板、反應緩沖液等，申請人應詳述每一原輔料技術指標的要求以及確定該原輔料作為主要原輔料的依據(jù)，確定質量標準。若為外購，應提供外購方名稱并提交外購方出具的檢驗報告。

3.校準品、質控品（如有）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料。

4.申請人應根據(jù)GB/T 21415—2008/ISO 17511:2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》提供所用校準品的來源、賦值過程和相應指標、以及不確定度等內(nèi)容。明確校準品的質量標準并提供校準品的溯源性文件，校準品應溯源至現(xiàn)行的國家參考品或國際標準品。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應體系的研究資料（如需要提供）

生產(chǎn)工藝主要包括：各組分制備工藝的研究，包括試劑的配方及工藝關鍵參數(shù)的確定依據(jù)等。反應體系主要包括：反應條件、樣本用量、試劑用量等確定的依據(jù)。

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說明主要生產(chǎn)工藝的確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品反應原理介紹。

3.抗體包被研究：申請人應考慮如包被緩沖液及添加量、濃度、時間、溫度等指標對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述指標的最佳組合。

4.體系反應條件確定：申請人應考慮反應模式、反應時間、反應溫度、洗滌次數(shù)等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。

5.體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請人應考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對產(chǎn)品檢測結果的影響，通過實驗確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，申請人還應對可用于樣本稀釋的基質或處理方法進行研究，通過試驗確定樣本稀釋基質或處理方法。確定反應所需其他試劑用量（標準品、標記物、底物等）的研究資料。固相載體、信號放大系統(tǒng)、酶作用底物等的介紹及研究資料。

6.不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述。

（四）分析性能評估資料

企業(yè)應提交產(chǎn)品研制階段進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、質控標準、實驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計分析等詳細資料。建議選擇多批產(chǎn)品對以下分析性能進行研究：空白限、準確性、特異性、線性、精密度（分析內(nèi)、分析間、批間）等指標，具體研究方法建議參考相關的美國臨床實驗室標準化協(xié)會批準指南（CLSI-EP）或國內(nèi)有關體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進行。

對于適用多個機型的產(chǎn)品，應提供產(chǎn)品說明書【適用儀器】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料（主要性能）。如產(chǎn)品涉及不同包裝規(guī)格，則需要提供每個包裝規(guī)格在不同型號儀器上的評估資料；如已驗證不同包裝規(guī)格之間不存在性能上的差異，需要提交包裝規(guī)格間不存在性能差異的說明。

1.準確性

對準確性的評價通常采用與國家標準品（或國際標準品）的比對分析。用試劑盒緩沖體系將TSH國家標準品配制成與試劑盒內(nèi)校準品相應的（一般不少于5個）濃度點，試劑盒內(nèi)校準品與相應的國家標準品同時進行分析測定，每點平行測定不少于2次，用雙對數(shù)或其他適當?shù)臄?shù)學模型擬合，計算兩條劑量-反應曲線的斜率和效價比。要求兩條劑量-反應曲線不顯著偏離平行；以國家標準品為對照品，試劑盒內(nèi)校準品的實測值與標示值的效價比應在0.900—1.100之間。

2.空白限

空白限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品（或校準品稀釋液）進行至少20次重復檢測，以空白信號值均值加兩倍標準差（+2SD）計算濃度值報告空白限?？瞻紫迲桓哂?.10mIU/L。

注:空白限即行業(yè)標準YY/T 1218—2013中的最低檢出限。

3.線性范圍及線性

建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時，需在預期測定范圍內(nèi)選擇7—11個濃度水平。例如，將預期測定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)實驗結果逐漸減少數(shù)據(jù)點直至表現(xiàn)出線性關系，確定線性范圍。

劑量-反應曲線的線性可使用試劑盒校準品進行驗證，用雙對數(shù)或其他適當?shù)臄?shù)學模型擬合，劑量-反應曲線的線性相關系數(shù)r應不低于0.9900。對于未配備校準品的試劑盒，取TSH國家標準品（或其他高濃度樣品），按照試劑盒說明書聲稱的線性范圍，配制適當?shù)模ㄒ话悴簧儆?個）濃度點，建立相應的劑量-反應曲線，其線性相關系數(shù)r應不低于0.9900。

4.精密度

精密度的評估應使用2—3個濃度水平的質控品進行測定，質控品濃度包括參考區(qū)間上下限附近的濃度值和中高濃度值。

一般包括分析內(nèi)、分析間、批間精密度的評價。

（1）分析內(nèi)精密度：同一批次的檢測試劑對線性范圍內(nèi)的2—3個濃度的質控品進行重復檢測10次，計算10次測量結果的平均值（）和標準差（SD），根據(jù)公式CV=SD/×100%得出變異系數(shù)，手工操作試劑盒質控品測定結果的變異系數(shù)（CV）應不大于15.0%，全自動免疫分析系統(tǒng)試劑盒質控品測定結果的變異系數(shù)（CV）應不大于8.0%。

（2）分析間精密度：同一批次的檢測試劑，不少于3次的獨立分析，每次重復檢測線性范圍內(nèi)的2—3個濃度的質控品10次，計算30次測量結果的平均值（）和標準差（SD），根據(jù)公式CV=SD/×100%得出變異系數(shù)，變異系數(shù)（CV）應不大于20.0%。

（3）批間精密度：用不少于3個批次的檢測試劑對線性范圍內(nèi)的2—3個濃度的質控品各重復檢測10次，計算30次測量結果的平均值（）和標準差（SD），根據(jù)公式CV=SD/×100%得出變異系數(shù)，變異系數(shù)（CV）應不大于20.0%。

精密度的評價方法并無統(tǒng)一的標準可依，可根據(jù)不同的試劑特征進行，前提是必須保證研究的科學合理性。具體實驗方法可以參考相關的CLSI-EP文件或國內(nèi)有關體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進行。

5.分析特異性

（1）交叉反應：易產(chǎn)生交叉反應的其他抗原、抗體等的驗證情況，應至少驗證與促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、人絨毛膜促性腺激素（HCG）的交叉反應情況，其中FSH濃度不低于200 mIU/ml，LH濃度不低于200 mIU/ml，HCG濃度不低于1000mIU/ml。

（2）干擾物質：樣本中常見干擾物質對檢測結果的影響，如高脂、黃疸、類風濕因子、嗜異性抗體等干擾因子的研究（結果應量化表示，禁用輕度、嚴重的模糊表述）；

6.鉤狀（Hook）效應（如有）：說明不會產(chǎn)生Hook效應的濃度上限或相關研究，如需稀釋，應注明對稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。每個濃度重復3份，對鉤狀效應進行合理的驗證。建議在產(chǎn)品說明書上明示對鉤狀效應的研究結果。

7.抗凝劑的影響

如果試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本，應采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進行對比實驗研究。方法為對比線性范圍內(nèi)的同一病人的血清和血漿樣本（不同抗凝劑至少20例），應包含醫(yī)學決定水平以及低值濃度樣本進行檢測以驗證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測結果的一致性。

8.方法學比對（如有）

采用參考方法或國內(nèi)外普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品，從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對病人標本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產(chǎn)生差異結果。

在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和對比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統(tǒng)計學分析。

（五）參考區(qū)間確定資料

參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。樣本來源應考慮不同年齡、性別、生活習慣、地域等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。建議參考CLSI/NCCLS EP28-A3C。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實時穩(wěn)定性（有效期）、運輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等研究，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結論。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

后者主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效性驗證，可以在合理的溫度范圍內(nèi)選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行穩(wěn)定性驗證，從而確認不同類型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數(shù)進行評價。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結果應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中分別進行詳細說明。

（七）臨床評價資料

1.臨床試驗研究方法

選擇境內(nèi)已批準上市、臨床普遍認為質量較好的同類產(chǎn)品作為對比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）與之進行比較研究試驗，證明本產(chǎn)品與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。建議預實驗選擇兩種對比試劑同時進行驗證，考察其誤差范圍，選擇其中一種作為正式試驗的對比試劑，另一種可作為第三方試劑。盡量選擇方法學相同、線性范圍及精密度等性能接近的同類產(chǎn)品作為對比試劑。

2.臨床試驗機構的選擇

（1）第二類產(chǎn)品申請人應當選定不少于2家（含2家）有資質的臨床試驗機構開展臨床試驗。

（2）臨床試驗機構應有能力提供臨床試驗所需的各類樣本，實驗操作人員有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和對比試劑都應處于有效的質量控制下，定期對儀器進行校準，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準確性及可重復性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應從流行病學、統(tǒng)計學、臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床試驗機構的方案設置應基本一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床試驗機構的實驗室內(nèi)并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法及樣本隨機分配以保證試驗結果的客觀性。臨床試驗中所涉及的樣本類型應與產(chǎn)品說明書一致，且每種樣本類型例數(shù)的選擇應符合基本的統(tǒng)計學要求。各臨床試驗機構選用的對比試劑應一致，對比試劑的適用機型應評估一致性后選用，以便進行合理的統(tǒng)計學分析。

4.研究對象選擇

4.1臨床試驗樣本量的確定：申請人或臨床研究者應根據(jù)產(chǎn)品臨床預期用途和該產(chǎn)品相關疾病的臨床發(fā)生率確定臨床試驗的樣本量。在符合指導原則有關最低樣本要求的前提下，還應符合統(tǒng)計學要求。

4.1.1對于非同源性的樣本類型，每種樣本類型臨床試驗的總樣本數(shù)至少為200例。對于同源的不同樣本類型，其中一種樣本類型臨床試驗的樣本數(shù)至少為200例，其他樣本類型再做不少于100例的可比性驗證，并在至少2家（含2家）臨床試驗機構完成。

4.1.2應考慮樣本量的分布，各臨床試驗機構樣本量和樣本分布應相對均衡。

4.2樣本濃度應覆蓋考核試劑檢測范圍，盡可能均勻分布。盡可能使不少于30%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外，但在測量范圍內(nèi)。

4.3建議在臨床試驗中選擇部分含干擾物質的標本，包括高脂、溶血、黃疸的樣本、類風濕因子陽性樣本以及其他可能產(chǎn)生交叉反應的高濃度激素樣本等，以從臨床角度驗證試劑的特異性。

5.統(tǒng)計學分析

對臨床試驗結果的統(tǒng)計應選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關分析、線性回歸、受試者工作特征（ROC）曲線分析等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和對比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，應重點觀察相關系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標。結合臨床試驗數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學負責人選擇合理的統(tǒng)計學方法進行分析，統(tǒng)計分析應可以證明兩種方法的檢測結果無明顯統(tǒng)計學差異。

6.結果差異樣本的驗證

在數(shù)據(jù)收集過程中，對于兩種試劑的檢測結果有明顯差異的樣本，應采用“金標準”或其他合理的方法進行復核，以便對臨床試驗結果進行分析。如無需復核，應詳細說明理由。

7.臨床試驗總結報告撰寫

根據(jù)《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，臨床試驗報告應該對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，應該對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結報告中對以下內(nèi)容進行詳述。

7.1臨床試驗總體設計及方案描述

7.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床試驗機構選擇、主要研究人員簡介等基本情況介紹；

7.1.2病例納入/排除標準、不同年齡段人群的預期選擇例數(shù)及標準；

7.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等；

7.1.4統(tǒng)計學方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結果的標準。

7.2具體的臨床試驗情況

7.2.1考核試劑和對比試劑的名稱、批號、有效期及所用機型等信息；

7.2.2對各臨床試驗機構的病例數(shù)、病種分布情況進行匯總，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比；

7.2.3質量控制，試驗人員培訓、儀器日常維護、儀器校準、質控品運行情況，對檢測精密度、質控品回收（或測量值）、抽查結果評估；

7.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結果不一致樣本的復核等。

7.3統(tǒng)計學分析

7.3.1數(shù)據(jù)預處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、試驗過程中是否涉及對方案的修改。

7.3.2定量值相關性分析

用回歸分析驗證兩種試劑結果的相關性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結果，x是對比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)，同時應給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結果應無明顯統(tǒng)計學差異。

7.4討論和結論

對總體結果進行總結性描述并簡要分析試驗結果，對本次臨床試驗有無特別說明，最后得出臨床試驗結論。

（八）產(chǎn)品風險分析資料

申請人應考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析，應符合YY/T 0316—2008/ISO 14971：2007《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》及附錄H的要求。

風險分析資料應包含以下內(nèi)容：

1.概述：簡要介紹風險分析資料的編制依據(jù)、適用范圍、產(chǎn)品描述、風險管理計劃及實施情況等；

2.風險管理人員及其職責分工：明確風險管理小組成員及職責，制定風險管理流程圖，明確風險管理活動的評審要求等；

3.風險可接受準則：明確風險可接受的準則；

4.預期用途和安全性有關特征的判定：以YY/T 0316-2008附錄H為基礎，判定產(chǎn)品預期用途和與安全性有關的特性，判定已知和可預見的危害、對患者風險的評估，并形成問題清單；

5.風險評價、風險控制和風險控制措施：對每一判定為危害的不正確結果的風險進行評價，并制定相應的風險控制方案及措施；

6.綜合剩余風險的可接受性評價：對比采取風險控制措施前后的風險情況，對剩余風險的可接受性進行評價；

7.風險控制措施驗證：對風險控制措施的有效性進行驗證分析；

8.生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)測：對產(chǎn)品生產(chǎn)和生產(chǎn)后的性能進行內(nèi)部和外部的監(jiān)測。內(nèi)部監(jiān)測包括生產(chǎn)過程控制，外部監(jiān)測包括用戶投訴、不良事件、第三方性能評價等。本項內(nèi)容由產(chǎn)品上市后補充，產(chǎn)品注冊時提供監(jiān)測信息表格的設計內(nèi)容；

9.風險管理評審結論：風險管理小組下達風險評審結論。

（九）產(chǎn)品技術要求

產(chǎn)品技術要求應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》和《關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關規(guī)定。

作為定量檢測試劑，TSH產(chǎn)品的注冊檢測應主要包括以下性能指標：外觀、物理檢查、準確性、線性、空白限、精密度、特異性等。技術要求應不低于YY/T 1218—2013《促甲狀腺素定量標記免疫分析試劑盒》的要求。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》的要求，應提供具有相應醫(yī)療器械檢驗資質和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機構出具的產(chǎn)品注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術要求預評價意見。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預期用途、樣本要求、檢驗方法、檢測結果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導使用者正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的編寫應符合《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內(nèi)容應盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習慣。產(chǎn)品說明書的所有內(nèi)容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關研究結果保持一致，如某些內(nèi)容引用自參考文獻，則應以規(guī)范格式對此內(nèi)容進行標注，并單獨列明文獻的相關信息。

根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求并結合TSH本身的特點，對促甲狀腺素檢測試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

1.【預期用途】

產(chǎn)品的預期用途應描述為：本產(chǎn)品用于定量檢測人血清或血漿或其他體液中的TSH濃度。適用的樣本類型應結合實際的臨床研究情況進行確認。若用于特殊受試人群的檢測，如孕婦、新生兒等，應明確說明。

簡要介紹促甲狀腺素及其對甲狀腺功能狀況評價的臨床意義。應當說明該試劑檢測結果不得作為患者病情評價的唯一指標，必須結合患者臨床表現(xiàn)和其他實驗室檢測對病情進行綜合分析。

2.【檢驗原理】

詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。

3.【主要組成成分】

（1）說明產(chǎn)品包含試劑組分的名稱、數(shù)量及在反應體系中的比例或濃度等信息，涉及到的英文縮寫應全部以中文表述。

（2）對于多組分試劑應明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

（3）如試劑盒中包含耗材，應列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。

（4）對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，應列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關信息。

（5）試劑盒中如包含校準品和/或質控品，應說明其主要組成成分及其生物學來源，應注明校準品的定值及其溯源性，質控品的靶值范圍。

4.【儲存條件及有效期】
根據(jù)產(chǎn)品的實時穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等穩(wěn)定性研究結果，對產(chǎn)品的儲存條件及有效期做以下說明：

（1）說明產(chǎn)品的儲存條件及有效期，如：2—8℃、－18℃以下保存的有效期限，避免／禁止冷凍等。如有其他影響穩(wěn)定性的條件如：光線、濕度等也必須說明。

（2）如果打開包裝后產(chǎn)品或組分的穩(wěn)定性不同于原包裝產(chǎn)品，則打開包裝后產(chǎn)品或組分的儲存條件也必須注明。

5.【適用儀器】

說明可適用的儀器及型號，并提供與儀器有關的信息以指導用戶正確選擇使用。

6.【樣本要求】重點明確以下內(nèi)容：

（1）明確本產(chǎn)品適用的樣本類型，血液樣本應當說明對采血管及抗凝劑的要求，其他樣本應說明樣本采集、處理及保存方式。

（2）樣本采集：采集時間點是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當對實驗造成的影響。
    （3）樣本處理、運送及保存：明確樣本處理方法、樣本的保存條件及期限（短期、長期）等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數(shù)的要求。如有需要應對高于檢測范圍樣本的稀釋方法進行規(guī)定。

7.【檢驗方法】詳細說明實驗操作的各個步驟，包括：
    （1）實驗條件：實驗環(huán)境的溫度、濕度等注意事項，檢驗試劑及樣本復溫等要求。
    （2）試劑準備及配制方法、注意事項。
    （3）待測樣本的預處理方法、步驟及注意事項。
    （4）明確樣本檢測的操作步驟。

（5）校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制方法。對需專用儀器的產(chǎn)品，應注明推薦的儀器校準周期。

（6）質量控制：質控品的使用方法、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質控結果與預期不符，提示檢測結果不可靠，不應出具檢測報告。如質控不合格應采取糾正措施。

（7）結果計算：說明校準曲線擬合方式及結果計算方法。

8.【參考區(qū)間】

應注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，簡單介紹設定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實驗室建立自己的參考區(qū)間”。

9.【檢驗結果的解釋】
    對所有可能出現(xiàn)的結果進行合理的解釋：

（1）本試劑的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

（2）分析異常值出現(xiàn)的可能因素，明確說明對何種情況下需要進行重復檢測，以及在重復檢測時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進行詳述。

（3）超出檢測范圍的樣本怎樣報告結果，如要得到準確的結果需怎樣處理；

（4）由于方法學或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的檢測結果，因此，在監(jiān)測過程中，用不同試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋；建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。系列監(jiān)測中如果改變試劑類型，則應進行額外的連續(xù)性檢測并與原有試劑結果進行平行比較以重新確定基線值。

10.【檢驗方法局限性】

（1）內(nèi)源性干擾物質對檢測結果的影響。

（2）嗜異性抗體或類風濕因子等對檢測結果的影響。

（3）有關假性升高或降低結果的可能性分析。

（4）抗凝劑對檢測結果的影響。

11.【產(chǎn)品性能指標】

根據(jù)產(chǎn)品技術要求對性能指標進行描述。

12.【注意事項】應至少包括以下內(nèi)容：

（1）有關人源組分（如有）的警告，如：試劑內(nèi)質控品或其他可能含有人源物質的組分，雖已經(jīng)通過了HBsAg、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

（2）建議實驗室的環(huán)境要求，如溫度、濕度、電磁環(huán)境等。

（3）對所有樣本和反應廢棄物都視為傳染源進行處理。

（4）有關實驗操作、樣本保存及處理等其他注意事項。

（5）僅用于體外診斷，一次性使用的提示語。

13.【標識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。如沒有，本項可以缺省。

14.【參考文獻】

注明引用的參考文獻，并在說明書相應內(nèi)容處標注參考文獻編號。參考文獻的格式參考論文規(guī)范要求。

15.【基本信息】

根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求編寫。

16.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術要求編號】

注明該產(chǎn)品的注冊證編號。

17.【說明書核準及修改日期】

注明該產(chǎn)品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關注點

技術要求中性能指標的設定及檢驗方法是否不低于相關行業(yè)標準的要求；技術要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則》的相關規(guī)定。

產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》的要求，相關內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

分析性能評估指標及結果是否滿足產(chǎn)品技術要求的規(guī)定；是否滿足本指導原則中分析性能評估的要求。

參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學的相關要求，結論是否與說明書聲稱一致。

產(chǎn)品穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結論是否與說明書聲稱一致。

臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足產(chǎn)品聲稱的預期用途，樣本量及臨床試驗機構的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》對相關內(nèi)容的規(guī)定。

產(chǎn)品風險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2008/ISO 14971:2007 《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求。

四、名詞解釋

（一）準確性（Accuracy）：一個測量值與可接受的參考值間的一致程度。

（二）空白限（Limit of Blank，LoB）：樣品中以一定概率可被聲明與零有差異的被測量的最低值。本指導原則中的空白限為區(qū)別于零的不低于95%可信區(qū)間的最低濃度。

（三）分析特異性（Analytical Specificity）：測量程序只測量被測量物的能力。分析特異性用于描述檢測程序在樣本中有其他物質存在時只測量被測量物的能力。通常以一個被評估的潛在干擾物清單來描述，并給出在特定醫(yī)學相關濃度值水平的分析干擾程度。

注：潛在干擾物包括干擾物和交叉反應物。

（四）線性（Linearity）：在給定測量范圍內(nèi)，給出的測量結果與樣品中實際存在的被測量物的值成比例的能力。線性是描述一個測量系統(tǒng)的測量示值或測量結果相關于樣本的賦值符合直線的屬性。

（五）精密度（Precision）：在規(guī)定條件下，相互獨立的測試結果之間的一致程度。精密度的程度是用統(tǒng)計學方法得到的測量不精密度的數(shù)字形式表示，如標準差（SD）和變異系數(shù)（CV）。

五、參考文獻

（一）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（二）《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）

（三）《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）
    （四）《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（五）《臨床檢驗質量管理技術基礎》，馮仁豐，第二版，上海科學技術文獻出版社，2007年4月。

促甲狀腺素檢測試劑注冊技術審查指導原則編制說明

一、指導原則編寫目的

（一）本指導原則編寫的目的是用于指導和規(guī)范促甲狀腺素定量檢測試劑產(chǎn)品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術審評；同時也可指導注冊申請人的產(chǎn)品注冊申報。

（二）本指導原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊審查人員對產(chǎn)品機理、結構、主要性能、預期用途等各個方面有所了解，同時讓技術審查人員在產(chǎn)品注冊技術審評時把握基本的尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

（三）本指導原則中的促甲狀腺素檢測試劑是指利用化學發(fā)光法、酶聯(lián)免疫法、時間分辨法等基于抗原抗體反應原理的免疫學方法對人血清、血漿或其他體液中的促甲狀腺素進行體外定量分析的試劑。

二、指導原則編寫依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務院令第650號）

（二）《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）

（三）《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

（四）《關于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）

（五）《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）

（六）《關于體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）

（七）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

三、指導原則中部分內(nèi)容編寫考慮

（一）指導原則主要根據(jù)體外診斷試劑產(chǎn)品注冊申報資料的要求，借鑒國家食品藥品監(jiān)督管理部門已發(fā)布的相關產(chǎn)品注冊技術指導原則的體例進行編寫，以便于注冊技術審評人員理解。

（二）本指導原則適用范圍與行業(yè)標準YY/T 1218—2013《促甲狀腺素定量標記免疫分析試劑盒》一致。由于新生兒血斑TSH檢測試劑，與本指導原則所述檢測試劑的適用人群及檢測方法差異較大，因此未包含在本指導原則中。

（三）本指導原則明確了產(chǎn)品應適用的現(xiàn)行有效的國家標準、行業(yè)標準。

（四）產(chǎn)品風險管理的要求以《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》（YY/T 0316—2008）為依據(jù)。

（五）因本產(chǎn)品未在國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄中，產(chǎn)品的臨床評價資料依據(jù)《體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則》編寫了對臨床試驗的要求，未編寫對臨床評價的要求。

（六）依據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》編寫了說明書的要求，標簽樣稿按照《體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式》的要求執(zhí)行，本指導原則未再重述。

（七）根據(jù)《體外診斷試劑說明書編寫指導原則》對產(chǎn)品名稱的要求及調(diào)研過程中的修改意見，本指導原則的名稱由“促甲狀腺素定量檢測試劑產(chǎn)品注冊技術指導原則”修改為“促甲狀腺素檢測試劑產(chǎn)品注冊技術指導原則”。

四、指導原則編寫單位和人員

編寫單位：河南省食品藥品監(jiān)督管理局。

編寫小組成員：河南省食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品行政審批人員、注冊技術審評人員、器械檢驗人員、專業(yè)廠家代表、臨床專家共同組成。