鈣磷/硅類骨填充材料注冊技術審查指導原則（2017年第14號）

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鈣磷/硅類骨填充材料注冊技術
審查指導原則

本指導原則旨在為申請人進行鈣磷/硅類骨填充材料的注冊申報提供技術指導，同時也為食品藥品監(jiān)督管理部門對注冊申報資料的審評提供技術參考。

本指導原則系對鈣磷/硅類骨填充材料注冊申報資料的一般要求，申請人應依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行。如果有能夠滿足相關法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)和標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)和標準的不斷完善，以及科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內(nèi)容也將進行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導原則中的鈣磷/硅類骨填充材料包括人工合成的磷酸鈣類生物陶瓷、鈣硅類生物活性玻璃、磷酸鈣類骨水泥，適用于骨科創(chuàng)傷以及手術引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充，即四肢和脊柱的非結(jié)構(gòu)性植骨。本指導原則中的鈣磷/硅類骨填充材料涵蓋植入后部分降解、植入材料長期原位留存的鈣磷/硅類骨填充材料，以及植入后可完全降解、缺損部位實現(xiàn)自體骨修復的鈣磷/硅類骨修復材料兩種情形。該指導原則未涵蓋含生長因子（如骨形成蛋白）的鈣磷/硅類骨填充材料、與膠原復合的鈣磷/硅類骨填充材料、含有納米級材料和/或納米工藝制成的鈣磷/硅類骨填充材料、復合可降解高分子材料（如聚乳酸類）的鈣磷/硅類骨填充材料、新型鈣磷/硅類骨填充材料等的全部申報要求。

二、注冊單元劃分原則

主要組成材料、制備工藝原理、關鍵性能指標（如主要組分含量、固相液相配比、結(jié)晶度、孔徑分布、孔隙率、顆粒度等）不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元。

三、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

1.管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名

根據(jù)《醫(yī)療器械分類規(guī)則》、《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》等相關文件，按照申報產(chǎn)品的設計特征和適用范圍，確定其管理類別、分類編碼及規(guī)范性命名，并論述其確定依據(jù)。

2.產(chǎn)品描述

描述申報產(chǎn)品的設計原理（如實現(xiàn)骨傳導的原理、各組分的作用原理、磷酸鈣類骨水泥水化反應的原理等）、制造原理（如合成原理、造孔原理等）、降解原理和性能（如適用），明確申報產(chǎn)品與已在中國上市的鈣磷/硅類骨填充材料相比，其屬于仿制型產(chǎn)品、改進型產(chǎn)品或新設計產(chǎn)品。

描述申報產(chǎn)品各組成成分、含量、初級包裝的形式和材料。明確申報產(chǎn)品所有原材料通用名稱、材料牌號（如有）、分子式、符合的相關標準（包括國家標準、行業(yè)標準、國際標準等）。對于尚無相應標準的原材料，需提供其質(zhì)量控制標準和驗收報告，并明示原材料供應商和供應商牌號。建議上述信息以列表形式提供，原材料質(zhì)量控制標準和驗收報告以附件形式提供。

以照片、結(jié)構(gòu)圖和文字說明相結(jié)合的形式描述不同型號產(chǎn)品的外形結(jié)構(gòu)特征，定義并標示關鍵尺寸。

對于多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品或者固化后為多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，描述產(chǎn)品內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)幾何特征，包括總孔隙率、開孔孔隙率和/或孔連通率、平均孔徑、孔徑分布等。對于塊狀、柱狀等具有一定形狀的產(chǎn)品，描述其基本力學性能，如抗壓強度、各向異性等。

3.型號規(guī)格

在同一注冊單元內(nèi)，建議將外形結(jié)構(gòu)、滅菌方法和包裝材料不同的產(chǎn)品劃分為不同型號，外形結(jié)構(gòu)、滅菌方法和包裝材料相同而尺寸和裝量不同的產(chǎn)品劃分為不同規(guī)格。對于申報產(chǎn)品存在多種型號規(guī)格的情形，以列表形式描述各型號規(guī)格產(chǎn)品的所有特征性區(qū)分信息。

4.包裝說明

以包裝結(jié)構(gòu)解析圖的形式明示申報產(chǎn)品的包裝信息，以列表形式明示所有包裝內(nèi)容物和包裝材料的信息。對于多組件組成的產(chǎn)品，如磷酸鈣類骨水泥的固相和液相部分，需明示各組件的包裝信息。提供與滅菌方法相適應的初級包裝（無菌屏障）材料的質(zhì)量控制標準。

5.適用范圍和禁忌證

鈣磷/硅類骨填充材料適用于骨科創(chuàng)傷以及手術引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充。申請人需根據(jù)申報產(chǎn)品的設計特征，進一步說明其具體的適用人群、使用部位、最大可填充的缺損體積、配合使用的內(nèi)固定和/或外固定器械、是否與骨髓、血液等配合使用、使用注意事項等信息。

描述產(chǎn)品的禁忌證，包括絕對禁忌證、相對禁忌證，如不適宜使用的人群、疾病等情形。

6.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品

申請人應當提供同類產(chǎn)品（國內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應當說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

同時列表比較說明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標、作用方式，以及適用范圍等方面的異同。

7.其他需說明的內(nèi)容

對于已獲得批準的部件或配合使用的附件，應當提供批準文號和批準文件復印件。若申報產(chǎn)品預期需與其他醫(yī)療器械組合使用，應當予以說明。

（二）研究資料

1.產(chǎn)品性能研究

（1）磷酸鈣類生物陶瓷

磷酸鈣類生物陶瓷主要包括羥基磷灰石、β-磷酸三鈣及其組成的雙相磷酸鈣陶瓷。該類產(chǎn)品一般由磷酸鈣粉體和粘結(jié)劑混合制成漿料，經(jīng)不同的造孔方法（如造孔劑法、氣體造孔法、化學發(fā)泡法等）制造出多孔結(jié)構(gòu)，成型后經(jīng)高溫燒制而成。

申請人需提交的研究資料包括但不限于下列內(nèi)容：

①由于粉體的性能（如鈣磷比、結(jié)晶度等）和粒度分布對于生物陶瓷的性能有較大影響，需提交粉體制備和質(zhì)量控制的研究資料；

②需明確選擇的造孔劑及其選擇依據(jù)，提供造孔劑的質(zhì)量控制標準和用量，描述造孔劑去除的原理和過程，提交造孔劑及其反應產(chǎn)物（如碳化物）殘留的控制和驗證資料；

③提供生物陶瓷多孔結(jié)構(gòu)（如孔隙率、開孔孔隙率和/或孔連通率、平均孔徑、孔徑分布等）、相成分、結(jié)晶度的研究資料；

④提供生物陶瓷顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其形貌；

⑤對于預期可降解的產(chǎn)品，提供降解性能的研究資料，可參照GB/T 16886.14-2003《醫(yī)療器械生物學評價第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與定量》（注：本指導原則中標準適用最新版本，下同）進行降解性能的體外研究；

⑥對于塊狀、柱狀等具有一定形狀的產(chǎn)品，提供力學性能（如抗壓強度、各向異性等）的研究資料；

⑦對于雙相磷酸鈣陶瓷，提供兩相配比優(yōu)選的研究資料（配比的確定依據(jù)）；

⑧提供列入產(chǎn)品技術要求的性能指標及其接受標準和試驗方法的確定依據(jù)。

（2）鈣硅類生物活性玻璃

常見的生物活性玻璃有Na2O-CaO-SiO2-P2O5四元系統(tǒng)，包括網(wǎng)絡形成體SiO2、玻璃網(wǎng)絡外體Na2O、CaO和磷氧四面體，如45S5系列等，是由高溫熔制而成的無規(guī)則網(wǎng)絡結(jié)構(gòu)的非晶態(tài)固體物質(zhì)，一般為粉體或顆粒狀，在體內(nèi)其表面通過與體液離子交換而沉積為低結(jié)晶度的碳酸羥基磷灰石層。

申請人需提交的研究資料包括但不限于下列內(nèi)容：

①明示各原材料的配比并提供其優(yōu)選的研究資料（配比的確定依據(jù)）；

②提供終產(chǎn)品中各成分含量的研究資料；

③提交生物活性玻璃顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其形貌；

④提供表明其處于玻璃態(tài)的研究資料；

⑤提供產(chǎn)品粒度大小和分布的研究資料；

⑥對于預期可降解的產(chǎn)品，提供降解性能的研究資料，可參照GB/T 16886.14進行降解性能的體外研究；

⑦提供列入產(chǎn)品技術要求的性能指標及其接受標準和試驗方法的確定依據(jù)。

（3）磷酸鈣類骨水泥

磷酸鈣類骨水泥一般由固相成分、液相成分和添加劑組成，固相成分一般由兩種及以上的粉末狀磷酸鈣鹽（含偏酸性的磷酸鈣鹽和偏堿性的磷酸鈣鹽）混合而成；液相成分可為生理鹽水、稀磷酸等；添加劑為促進凝固、提高強度、改善抗?jié)⑸⑿阅?、調(diào)節(jié)降解性能等目的而添加。固相和液相按照規(guī)定比例混合均勻后，得到可塑形的糊狀物，通過一系列水化反應生成弱結(jié)晶的羥基磷灰石晶體，在體內(nèi)環(huán)境下逐漸固化。水化反應副產(chǎn)物之間的酸堿反應保證水化反應的持續(xù)進行。常規(guī)的磷酸鈣類骨水泥固化后僅形成微孔，吸收過程由表及里逐層進行。

申請人需提交的研究資料包括但不限于下列內(nèi)容：

①明確固相、液相配比、固相部分各組分配比、固相部分顆粒大小和分布、添加劑的添加目的、種類、劑量，提供上述配比和劑量優(yōu)化的研究資料（上述參數(shù)的確定依據(jù)）；

②提供磷酸鈣類骨水泥固化過程中凝固時間（包括初凝時間和終凝時間）、pH值變化和溫度變化的研究資料；

③提供磷酸鈣類骨水泥固化后產(chǎn)物顯微結(jié)構(gòu)的電子顯微鏡圖，表征其微觀形貌；

④提供固相和液相混合后，糊狀物抗?jié)⑸⑿阅?、流變性能和可注射性能的研究資料；

⑤提供磷酸鈣類骨水泥固化后反應產(chǎn)物、固化后產(chǎn)物鈣磷比、結(jié)晶度、力學性能（如抗壓強度、各向異性等）、固化后孔隙率的研究資料；

⑥對于預期可降解的產(chǎn)品，提供降解性能的研究資料，可參照GB/T 16886.14進行降解性能的體外研究；

⑦提供列入產(chǎn)品技術要求的性能指標及其接受標準和試驗方法的確定依據(jù)。

2.生物相容性研究

根據(jù)GB/T 16886系列標準選擇生物學評價路徑并實施生物學評價。生物學評價資料應當包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法，產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)，實施或豁免生物學試驗的理由和論證，對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

申請人如通過生物學試驗進行生物學評價，根據(jù)GB/T 16886.1-2011《醫(yī)療器械生物學評價第1部分：風險管理過程中的評價與試驗》，鈣磷/硅類骨填充材料通常需選擇的生物學試驗項目至少包括細胞毒性試驗、致敏試驗、刺激或皮內(nèi)反應試驗、全身毒性試驗、亞慢性毒性試驗、遺傳毒性試驗、骨植入試驗（觀察時間至少為26周，多時間點觀察，參照GB/T 16886.6-2015《醫(yī)療器械生物學評價第6部分：植入后局部反應試驗》進行）等。采用浸提液法進行生物學試驗時，對于刺激或皮內(nèi)反應試驗、致敏試驗、全身毒性試驗、Ames試驗等，應同時考慮極性浸提和非極性浸提兩種情形。生物學試驗應在化學表征的基礎上進行。

對于磷酸鈣類骨水泥，應按照臨床實際操作方法制作成使用狀態(tài)后進行生物學試驗。

3.產(chǎn)品的滅菌、包裝和有效期研究

論述申報產(chǎn)品滅菌方式的選擇依據(jù)，包括滅菌方式對產(chǎn)品性能的影響及其控制，滅菌方式與包裝材料的相適應性。明確產(chǎn)品的無菌保障水平并提供相應的確認資料。

提供產(chǎn)品有效期的研究資料，包括老化試驗后產(chǎn)品性能和包裝性能的研究資料，可參照《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》的要求提交。

4.臨床前動物實驗

（1）實驗設計原則

除非有充分的證據(jù)證明申報產(chǎn)品的關鍵性能指標（如理化性能、結(jié)晶度、多孔結(jié)構(gòu)特征、降解性能等）、適用范圍與境內(nèi)已上市產(chǎn)品具有一致性，否則，為觀察該類產(chǎn)品的體內(nèi)降解性能和骨長入效果等，推薦使用適當?shù)膭游锬Ｐ蛯Ξa(chǎn)品性能進行臨床前評價。臨床前動物實驗的設計應考慮如下幾個方面：

①動物模型的選擇：選擇的動物模型應能代表該產(chǎn)品的適用范圍/適應證、推薦使用的解剖部位、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用、產(chǎn)品特有的使用方法（如需與血液混合使用等）、可填充的最大缺損尺寸。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對實驗結(jié)果的影響。動物模型應選擇骨骼成熟的動物。

②實驗分組：實驗設計應進行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結(jié)果的科學性。建議至少包括實驗組、同類產(chǎn)品對照組、假手術組。

③對照樣品的選擇：可選用境內(nèi)已上市同類產(chǎn)品做為同類產(chǎn)品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實驗樣品一致。假手術組動物模型的骨缺損部位不進行處理。

④觀察期的選擇：觀察期或者長于產(chǎn)品的降解時間，或者直至相應的組織反應達到穩(wěn)定狀態(tài)，通常需設置多個觀察時間點。對于可降解產(chǎn)品，可根據(jù)體外降解試驗評估產(chǎn)品的降解時間，以確定觀察期，其觀察期通常設置三個時間點：沒有或僅有少量降解、降解過程中、組織反應達到穩(wěn)定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。

⑤觀察指標的選擇：根據(jù)實驗目的和產(chǎn)品設計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學、組織學、組織形態(tài)學指標以及新生骨生物力學性能指標等對產(chǎn)品植入后降解性能、骨缺損部位的骨形成情況進行評價。

（2）實驗報告應包含的項目和內(nèi)容

①實驗目的

申請人根據(jù)產(chǎn)品的設計特征和預期適用范圍，確定實驗目的。對于可降解產(chǎn)品，證明材料降解與新骨形成的速率基本匹配。對于非降解產(chǎn)品，證明骨缺損部位填充的產(chǎn)品可與周圍骨形成骨整合。

②植入樣品

提供實驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。

③實驗動物

提供動物的種屬、品系、來源、年齡、性別、體重、飼養(yǎng)環(huán)境和條件、動物飲食、動物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀察時間點、各時間點觀察指標、各觀察指標所需樣本量，計算所需的實驗動物數(shù)量。

④動物模型

提供建模方法和過程，動物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、缺損尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動物模型的選擇理由。

⑤觀察時間點

以列表的形式描述各觀察時間點的觀察指標。

⑥取樣與樣品制備

描述取樣方法，記錄每一觀察時間點的取樣動物數(shù)量、取出植入物數(shù)量。說明采用的組織學切片制備技術，圖像分析軟件的名稱和版本號。

⑦實驗結(jié)果

包括肉眼和顯微鏡觀察。肉眼觀察主要是植入物及其周圍組織的大體外觀。通過顯微鏡觀察分別報告實驗樣品和對照樣品的植入物降解率、新骨生成率及新骨成熟度。

⑧結(jié)果評價

報告應包括對實驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、降解性能、局部組織反應的綜合評價及比較。

5.可參考的國家標準、行業(yè)標準舉例

GB 23101.1-2008 《外科植入物羥基磷灰石第1部分：羥基磷灰石陶瓷》

YY 0303-1998 《醫(yī)用羥基磷灰石粉料》

YY 0305-1998 《羥基磷灰石生物陶瓷》

YY/T 0683-2008 《外科植入物用β-磷酸三鈣》

YY/T 0511-2009 《生物陶瓷體內(nèi)降解和成骨性能評價試驗方法》

YY/T 0964-2014《外科植入物生物玻璃和玻璃陶瓷材料》

GB/T 1966-1996 《多孔陶瓷顯氣孔率、容重試驗方法》

GB/T 16886 《醫(yī)療器械生物學評價》系列標準

（三）生產(chǎn)制造信息

描述生產(chǎn)工藝流程，注明關鍵工藝和特殊過程，說明過程控制點及控制標準。當某一生產(chǎn)過程的輸出不能由后續(xù)的監(jiān)視或測量加以驗證時，需對這樣的過程實施確認并提供相應的過程確認報告。明確生產(chǎn)過程中使用的各種加工助劑，提供其質(zhì)量控制標準，詳述對加工助劑殘留的控制方法和結(jié)果。

對于磷酸鈣類生物陶瓷，生產(chǎn)工藝流程至少需涵蓋磷酸鈣粉體的合成、產(chǎn)品成型、干燥、燒成（壓力、溫度、時間）等過程要素。以磷酸鈣粉體的合成為例，需包括合成原理（前體物質(zhì)、反應條件、反應原理等）、制備過程、重要影響因素及其控制、磷酸鈣粉體的質(zhì)量控制標準（包括粒徑分布）等。

對于鈣硅類生物活性玻璃，生產(chǎn)工藝流程至少需涵蓋熔制（壓力、溫度、時間）、成型等過程要素。

對于磷酸鈣類骨水泥，生產(chǎn)工藝流程中需明示各固相成分的合成原理（前體物質(zhì)、反應條件、反應原理等）、制備過程、重要影響因素及其控制、磷酸鈣粉體的質(zhì)量控制標準（包括粒徑分布）、液相成分質(zhì)量控制標準等。

（四）臨床評價資料

臨床評價需對產(chǎn)品的適用范圍（如適用人群、使用部位、適應證）、禁忌證、使用方法（如打壓植骨、注射植骨、需與血液配合使用、與內(nèi)固定和/或外固定器械配合使用等）、使用注意事項（如可填充的最大缺損體積等）、警告等臨床使用信息進行確認。鈣磷/硅類骨填充材料適用于骨科創(chuàng)傷以及手術引起的不影響骨結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性的骨缺損的填充時，主要包括兩種情形，即適用于脊柱椎間及椎體植骨、四肢骨缺損填充兩種情形。申請人通過臨床試驗進行臨床評價時，上述兩種情形需分別進行臨床試驗。

1.臨床試驗設計類型

申請人根據(jù)產(chǎn)品的設計特征和臨床試驗目的，選擇合適的臨床試驗設計類型，如隨機對照試驗（包括優(yōu)效設計、等效設計、非劣效設計）等。申請人需提交臨床試驗設計類型的選擇依據(jù)。

2.評價指標和判定標準

（1）適用于脊柱椎間和椎體植骨時：

①有效性評價指標

a.主要評價指標

一般以影像學終點“融合率”為主要評價指標，建議采用學術界公認的判定標準判斷手術部位是否融合成功，如Brantigan和Steffee提出的脊柱植骨融合影像學分級標準。使用該類影像學分級標準時，需明確定義融合和未融合的對應級別。可采用X線靜態(tài)平片、X線動力位片、CT三維重建觀察植骨融合情況，不同的檢查手段具有不同的優(yōu)勢和觀察側(cè)重點，需根據(jù)臨床實際情況進行合理選擇并提供選擇依據(jù)。為減小影像學終點評價中的偏倚，可使用獨立的中央影像學評價中心。

b.次要評價指標

一般需考慮的次要評價指標包括骨缺損愈合時間、骨填充材料吸收率、新骨形成率、骨密度、用于脊柱退行性病變時神經(jīng)功能評價的ODI評分和JOA評分、用于脊髓損傷時神經(jīng)功能評價的ASIA標準、用于患者生活質(zhì)量評價的SF-36量表、手術醫(yī)生對產(chǎn)品術中操作性能的評價等。

②安全性評價指標

一般需考慮的安全性評價指標包括隨訪時間內(nèi)切口愈合情況、排斥反應發(fā)生情況、患者主觀不適感受、生化指標異常、植骨吸收、椎間隙高度丟失等不良反應。

（2）適用于四肢骨缺損的填充時：

①有效性評價指標

a.主要評價指標

一般以“植骨融合率”為主要評價指標，將“植骨融合”定義為填充區(qū)域正側(cè)位X線和/或CT片上顯示有骨融合的證據(jù)（如有連續(xù)骨痂通過填充邊界等）。

b.次要評價指標

一般需考慮的次要評價指標包括骨缺損愈合時間、骨植入物吸收率、新骨形成率、骨密度、用于患者生活質(zhì)量評價的SF-36量表、手術醫(yī)生對產(chǎn)品術中操作性能的評價等。

②安全性評價指標

一般需考慮的安全性指標包括隨訪時間內(nèi)觀察切口愈合情況、排斥反應發(fā)生情況、患者主觀不適感受、生化指標異常、植骨吸收等不良反應。

3.樣本量的估算

臨床試驗采用的樣本量需能滿足試驗目的的要求，申請人需提供樣本量確定的統(tǒng)計學依據(jù)。以隨機對照試驗設計為例，需提供的樣本量確定依據(jù)包括以下方面：同類產(chǎn)品臨床認可的平均融合率、療效有臨床意義的界值、I型誤差α、II型誤差β；所用到的樣本量計算公式；失訪率的合理估計；使用的統(tǒng)計軟件；引用的參考文獻等。

4.入選標準和排除標準

通過入選標準和排除標準確定臨床試驗的目標人群，需同時兼顧目標人群的同質(zhì)性和代表性。

（1）當適用于脊柱椎間及椎體植骨時：

納入標準的考慮因素可包括年齡因素（骨骼成熟患者）、性別、脊柱椎間及椎體植骨的手術指征（如術前影像學診斷、臨床表現(xiàn)、保守治療情況等）、自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書等。

排除標準的考慮因素可包括全身或手術部位局部感染、神經(jīng)、肌肉及血管疾病、手術部位沒有足夠軟組織覆蓋、系統(tǒng)性或代謝性疾病、使用化療藥物、接受放射治療、系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素、使用生長因子、長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個月以上）、長期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用3個月以上）、脊柱惡性腫瘤、結(jié)構(gòu)性植骨、對產(chǎn)品所用材料過敏、妊娠、精神疾病、藥物濫用、酗酒、不能保證在骨折愈合期間戒煙的患者、骨缺損體積較小可實現(xiàn)自身愈合的情形、研究者判斷不適合入選的其他情形等。

（2）當適用于四肢骨缺損的填充時：

入選標準的考慮因素可包括年齡（骨骼成熟患者）、性別、軟組織損傷情況、自愿參加臨床試驗并簽署知情同意書等。

排除標準的考慮因素可包括全身或手術部位局部感染、缺損部位骨病、缺損部位惡性腫瘤（包括轉(zhuǎn)移瘤）、缺損部位骨壞死、缺損部位神經(jīng)損傷、嚴重的軟組織損傷、缺損部位血管損傷、骨筋膜室綜合征、大范圍骨缺損、結(jié)構(gòu)性植骨、嚴重多發(fā)傷、系統(tǒng)性或代謝性疾病、使用化療藥物、接受放射治療、系統(tǒng)性使用皮質(zhì)類固醇激素、使用生長因子、長期使用鎮(zhèn)靜催眠藥（連續(xù)使用3個月以上）、長期使用非甾體類消炎藥（連續(xù)使用3個月以上）、對產(chǎn)品所用材料過敏；妊娠；精神疾病、藥物濫用、酗酒、不能保證在骨折愈合期間戒煙患者、骨缺損體積較小可實現(xiàn)自身愈合的情形、研究者判斷不適合入選的其他情形等。

5.臨床試驗持續(xù)時間與隨訪時間點

為獲得鈣磷/硅類骨填充材料所有的安全性和有效性數(shù)據(jù)，臨床試驗的隨訪持續(xù)時間或者長于產(chǎn)品的降解時間，或者直至產(chǎn)品植入后的組織反應達到穩(wěn)定狀態(tài)。如隨訪持續(xù)時間為6個月，隨訪時間點至少包括術后1周內(nèi)、12周±2周、24周±4周。

6.人口統(tǒng)計學和基線特征

（1）人口統(tǒng)計學資料：如性別、年齡、民族、身高、體重等；

（2）臨床療效相關的基線數(shù)據(jù)：考慮因素包括疾病的階段和程度、臨床分類、分型、骨缺損體積、臨床癥狀觀察和局部體征檢查、影像學檢查、軟組織、血管、神經(jīng)損傷類型及程度等；

（3）既往病史：是否有骨質(zhì)疏松、營養(yǎng)不良（鈣、磷、蛋白質(zhì)、鐵等）、貧血、激素缺乏（生長激素、甲狀旁腺素等）、放射治療、吸煙、嗜酒、手術史、糖尿病史等。

7.統(tǒng)計方法

臨床試驗的數(shù)據(jù)分析應基于不同的分析集，通常包括全分析集、符合方案集和安全集，研究方案中需明確各分析集的定義。數(shù)據(jù)分析時需考慮數(shù)據(jù)的完整性，所有簽署知情同意書并使用了受試產(chǎn)品的受試者必須納入最終的統(tǒng)計分析。全分析集中脫落病例主要評價指標缺失值的填補方法（如末次隨訪結(jié)果轉(zhuǎn)結(jié)等）需在方案中予以說明，并進行靈敏度分析，以評價缺失數(shù)據(jù)對研究結(jié)果穩(wěn)定性的影響。主要評價指標的分析需同時在全分析集和符合方案集上進行。安全性指標的分析應基于安全集。數(shù)據(jù)的剔除或偏倚數(shù)據(jù)的處理必須有科學依據(jù)，并在研究方案中預先說明。

需在方案中預先寫明具體的統(tǒng)計檢驗類型、檢驗假設、判定療效有臨床意義的界值、統(tǒng)計分析方法、統(tǒng)計分析軟件及版本。對于隨機對照試驗的非劣效設計，主要評價指標達標率的組間差值與非劣效界值（δ）的差異須有統(tǒng)計學意義，并且其差異的95%可信區(qū)間下限須大于-δ。

對于同一受試者存在多處/多節(jié)段植骨的情況，需對試驗結(jié)果進行靈敏度分析，即分別對病例（選擇多處/多節(jié)段植骨中療效較差者）及例次（所有植入物）進行統(tǒng)計分析。

建議對試驗期間發(fā)生的所有不良反應的種類、嚴重程度、發(fā)生頻率及與試驗產(chǎn)品的關系進行列表描述。

（五）產(chǎn)品風險管理資料

根據(jù)YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》，充分識別鈣磷/硅類骨填充材料的設計、原材料、生產(chǎn)加工、包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等生命周期內(nèi)各個環(huán)節(jié)的安全特征，從生物學危害、環(huán)境危害、有關使用的危害、因功能失效、老化及存儲不當引起的危害等方面，對產(chǎn)品進行全面的風險分析，并詳述所采取的風險控制措施及驗證結(jié)果，必要時應引用檢測和評價性報告。

提供產(chǎn)品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告，此報告旨在說明并承諾風險管理計劃已被恰當?shù)貙嵤?，并?jīng)過驗證后判定綜合剩余風險是可接受的，已有恰當?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關、出廠后流通和臨床應用的信息。

風險管理報告應包括風險分析、風險評價、風險控制等產(chǎn)品風險管理的相關資料，至少應包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單【說明危害、可預見事件序列（即危害成因分析）】、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系、風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表。

風險管理報告可參照《鈣磷/硅類骨填充材料風險管理資料要求》進行編寫。

（六）產(chǎn)品技術要求

對于磷酸鈣類生物陶瓷，產(chǎn)品技術要求中性能指標至少應考慮各成分含量、鈣磷比、晶相分析、紅外吸收譜圖、結(jié)晶度、總孔隙率、開孔孔隙率和/或孔連通率、孔徑范圍和分布、微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒型產(chǎn)品的粒度分布）、容重、力學性能（如抗壓強度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、無菌等。

對于鈣硅類生物活性玻璃，產(chǎn)品技術要求中性能指標至少應考慮各成分含量、晶相分析、紅外吸收譜圖、體外沉積羥基磷灰石的測定、微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、外觀、尺寸（顆粒型產(chǎn)品的粒度分布）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、無菌等。

對于磷酸鈣類骨水泥，產(chǎn)品技術要求中性能指標至少應考慮固相、液相和添加劑各組分的定性、定量指標、磷酸鈣類骨水泥初凝時間和終凝時間、固化過程的溫度升高、固化后產(chǎn)物的孔隙率、鈣磷比、力學性能（如抗壓強度、各向異性等）、浸提液pH值（考慮不同時間點）、固相和液相微量元素極限含量（如以鉛計的重金屬總量、砷、鎘、汞、鉛等元素含量）、無菌等。如組成部分為《中華人民共和國藥典》所涵蓋的品目，應符合其適用部分。

以上列舉的性能指標僅針對常規(guī)產(chǎn)品舉例，申請人應根據(jù)產(chǎn)品的設計特征和適用范圍規(guī)定產(chǎn)品的性能指標和試驗方法。

（七）產(chǎn)品注冊檢驗報告

申請人需選取能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型性產(chǎn)品進行注冊檢驗。典型性產(chǎn)品的考慮因素包括組成材料、結(jié)構(gòu)、制備工藝、主要性能指標的最復雜情形和最差情形等。同一注冊單元的典型性產(chǎn)品可以是多個產(chǎn)品。

（八）說明書和標簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標簽樣稿應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》的相關規(guī)定，還應符合相關國家標準、行業(yè)標準的相關要求。

產(chǎn)品說明書中適用范圍、適應證、禁忌證、警告、注意事項等信息應與臨床評價資料中確認的相關內(nèi)容一致。若通過臨床試驗路徑進行臨床評價，上述信息應綜合考慮臨床試驗的入選標準、排除標準、試驗結(jié)果和不良反應等因素后制定。產(chǎn)品說明書中產(chǎn)品組成、結(jié)構(gòu)、性能、使用期限等信息應與研究資料一致。

說明書中需提供申報產(chǎn)品在各種使用情形下與內(nèi)固定和/或外固定裝置聯(lián)合使用的指導。當產(chǎn)品在臨床使用時需與其他產(chǎn)品配合，應在說明書予以明確，研究資料中需有可配合使用的支持性資料。說明書中需提示，不應過度填充或注射材料，以避免在填充部位產(chǎn)生張力。對于塊狀填充材料，說明書中需說明手術時是否可以進行切割，以及切割時保護產(chǎn)品多孔結(jié)構(gòu)的方法。對于磷酸鈣類骨水泥，說明書中需明確產(chǎn)品的工作時間和凝固時間。

五．參考資料

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（中華人民共和國國務院令第650號）

2.《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

3.《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

4.《醫(yī)療器械分類規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第15號）

5.《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號）

6.《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會令第25號）

7.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（2014年第43號）

8.《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術指導原則的通告》（2015年第14號）

9.《無源植入性醫(yī)療器械貨架壽命申報資料指導原則》(《關于印發(fā)接觸鏡護理產(chǎn)品注冊技術審查等9項指導原則的通知》食藥監(jiān)辦械函〔2011〕116號）

10.YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》

六、起草單位

國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術審評中心

附：鈣磷/硅類骨填充材料風險管理資料要求

附

鈣磷/硅類骨填充材料風險管理資料要求

一、總體要求

需提供產(chǎn)品上市前對其風險管理活動進行全面評審所形成的風險管理報告。風險管理報告應由生產(chǎn)企業(yè)的最高管理者（法人）或其授權的代表簽字批準。

風險管理報告需說明：風險管理計劃已被適當?shù)貙嵤C合剩余風險是可接受的，已有恰當?shù)姆椒ǐ@得與產(chǎn)品相關、出廠后流通和臨床應用的信息。風險管理報告還需說明：在產(chǎn)品研發(fā)初期階段形成的風險管理計劃；已識別了產(chǎn)品有關的可能危害，并對危害產(chǎn)生的風險進行了估計和評價；在降低風險的控制措施方面，考慮了相關標準，并有針對性地實施了技術和管理方面的措施；通過產(chǎn)品的性能測試、生產(chǎn)工藝的確認及驗證、相關文件的審查、試生產(chǎn)等活動對風險控制措施的有效性進行驗證；對產(chǎn)品的安全性作出承諾。

二、風險管理報告內(nèi)容

（一）職責權限

需明確參與風險管理活動的成員，包括風險分析人員、風險評價人員、風險控制措施制定人員及驗證人員、風險管理過程評審人員以及風險管理報告的編制及審批人員，列出其姓名、職務及責任范圍。上述人員應具有與風險管理任務相適應的知識和經(jīng)驗。

（二）產(chǎn)品描述

描述產(chǎn)品的設計原理、制造原理、降解原理和性能（如適用），各組成成分、含量、初級包裝的形式和材料、不同型號產(chǎn)品的外形結(jié)構(gòu)特征、適用范圍和禁忌證。對于多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品或者固化后為多孔結(jié)構(gòu)的產(chǎn)品，描述產(chǎn)品內(nèi)部多孔結(jié)構(gòu)幾何特征，包括總孔隙率、開孔孔隙率和/或孔連通率、平均孔徑、孔徑分布等。

（三）產(chǎn)品的安全特征判定

需按照YY/T 0316-2016《醫(yī)療器械風險管理對醫(yī)療器械的應用》附錄C提示的問題，結(jié)合實際情況對產(chǎn)品的安全特征做出描述；產(chǎn)品如存在附錄C以外的可能影響安全特征的情況，也應作出說明。最終形成《產(chǎn)品安全特征清單》。

（四）產(chǎn)品的可能危害判定

需在《產(chǎn)品安全特征清單》的基礎上，系統(tǒng)判定產(chǎn)品在正常和故障兩種條件下的可預見危害。并對危害的成因及后果進行分析，即說明危害、可預見事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關系。形成一份產(chǎn)品可預見的危害及危害分析清單。

（五）對危害清單中危害處境下的風險進行風險估計和風險評價

需明確風險可接受準則，并對危害發(fā)生的概率和危害的嚴重程度予以明確定義。在確定風險可接受準則時，需充分考慮國家標準、行業(yè)標準中的有關規(guī)定。生產(chǎn)企業(yè)需依據(jù)風險可接受準則對危害清單中每一危害處境下的風險進行風險估計和風險評價。

（六）降低風險的控制措施

需對經(jīng)風險評價后不可接受的、或可進一步降低的風險實施控制措施。在制定控制措施方案時，需充分考慮國家標準、行業(yè)標準中的有關規(guī)定。需確保降低風險的控制措施在研發(fā)初期得到有效輸入，并應對措施的有效性實施驗證。

（七）對采取控制措施后的剩余風險以及是否引發(fā)新的風險進行評價

上述風險評價結(jié)果、降低風險的控制措施、控制措施的驗證、剩余風險評價等信息記入《風險評價、風險控制措施以及剩余風險評價匯總表》中。

（八）結(jié)論

需對綜合剩余風險是否可接受做出結(jié)論，并對已有恰當?shù)姆椒ǐ@得產(chǎn)品相關、出廠后流通和臨床應用的信息進行闡述并做出承諾。