帶有潤(rùn)滑涂層的血管介入器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2023年第25號(hào)）

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帶有潤(rùn)滑涂層的血管介入器械
注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)于帶有潤(rùn)滑涂層的血管介入器械如血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)等產(chǎn)品的注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評(píng)對(duì)于該類產(chǎn)品潤(rùn)滑涂層的基本要求。同時(shí)有助于審評(píng)人員理解和掌握該類產(chǎn)品潤(rùn)滑涂層涂覆原理及方式、涂層性能及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、預(yù)期用途及相關(guān)警示等內(nèi)容，把握技術(shù)審評(píng)工作基本要求和尺度，系統(tǒng)評(píng)價(jià)產(chǎn)品的安全性和有效性。

本指導(dǎo)原則是對(duì)血管介入器械表面潤(rùn)滑涂層注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人可依據(jù)具體產(chǎn)品特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化，并確定其中的具體內(nèi)容是否適用。此外，本指導(dǎo)原則僅針對(duì)相關(guān)產(chǎn)品的潤(rùn)滑涂層部分，申請(qǐng)人需根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)，參考具體血管介入類產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)等技術(shù)文件，按照《醫(yī)療器械注冊(cè)申報(bào)資料要求及說明》撰寫產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)技術(shù)資料。

本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的技術(shù)指導(dǎo)性文件，不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。需在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于帶有潤(rùn)滑涂層的血管介入器械，包括血管內(nèi)導(dǎo)管、導(dǎo)絲和輸送系統(tǒng)等，是針對(duì)潤(rùn)滑涂層的評(píng)價(jià)原則。潤(rùn)滑涂層是指利用聚合物制備的與基材表面化學(xué)結(jié)合的涂層。潤(rùn)滑涂層的預(yù)期使用目的為降低介入器械與血管以及介入器械之間的摩擦力，使介入器械更好地通過迂曲血管部位。

本指導(dǎo)原則不適用于藥物涂層等不以潤(rùn)滑作用為目的的血管介入器械表面涂層，但可參考本指導(dǎo)原則中適用的部分。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）綜述資料

1.產(chǎn)品描述

申請(qǐng)人應(yīng)提交涂層所有相關(guān)信息。涂層信息主要包括涂層成分、涂層特征（例如親水或疏水）、涂層位置（例如近端或遠(yuǎn)端）、涂覆范圍以及涂層涂覆方式。明確涂層與基底結(jié)合的原理以及涂層實(shí)現(xiàn)潤(rùn)滑作用的機(jī)制，必要時(shí)提供相應(yīng)的證明資料。描述臨床使用中預(yù)處理對(duì)涂層的影響并給出適宜的預(yù)處理時(shí)間（若適用）。對(duì)于柔性遠(yuǎn)端，明確使用時(shí)是否進(jìn)行遠(yuǎn)端塑型并描述塑型是否對(duì)涂層產(chǎn)生影響。

由于涂層成分物理化學(xué)性能與產(chǎn)品的基底材質(zhì)不同，申請(qǐng)人在選擇滅菌方式時(shí)宜考慮滅菌方式對(duì)涂層是否產(chǎn)生影響。若涂層對(duì)包裝有特殊要求，建議明確。

2.涂層材料

明確涂層（包括底涂層、表涂層等）成分和溶劑、交聯(lián)劑等涂層助劑材料的通用名稱/化學(xué)名稱、商品名/牌號(hào)（若有）、符合的標(biāo)準(zhǔn)（如適用）等基本信息。若產(chǎn)品組成材料為混合物，還應(yīng)明確混合物中主成分及其比例。

一般來說，涂層成分宜為有長(zhǎng)期醫(yī)療器械安全應(yīng)用史的化學(xué)物質(zhì)。對(duì)于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的涂層材料，宜結(jié)合接觸方式、接觸時(shí)間等提供材料安全性評(píng)價(jià)。由于涂層成分多為高分子聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮等，建議關(guān)注原材料物質(zhì)殘留（如單體、低聚物等），必要時(shí)在原材料質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定其殘留限量并提供符合要求的測(cè)試證明。

3.產(chǎn)品配合使用及兼容性

帶有潤(rùn)滑涂層的血管介入器械通常與特定尺寸的輔助器械一起使用，尺寸不匹配可能會(huì)導(dǎo)致涂層損壞并可能引發(fā)不良事件。如果預(yù)期該器械與其他器械和/或附件一起使用，由于器械之間的磨損，建議在明確配合使用產(chǎn)品的尺寸信息時(shí)，考慮涂層磨損的因素。

此外，如果血管介入手術(shù)過程中不兼容的物質(zhì)（如酒精、抗菌劑等）可能會(huì)對(duì)涂層的完整性造成影響，建議明確。

4.適用范圍

適用范圍的確定建議考慮不同使用部位（如外周血管、神經(jīng)血管）對(duì)于涂層完整性及潤(rùn)滑性可能產(chǎn)生的影響。

5.參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況

在與參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品比較時(shí)應(yīng)提交關(guān)于涂層特性的比較，建議比較的項(xiàng)目包括但不限于涂層成分、涂層特征（例如親水或疏水）及涂層性能等。如與參考的同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品存在差異，需結(jié)合差異及安全有效清單要求，分析差異對(duì)安全性及有效性的影響。

（二）非臨床資料

1.涂層性能研究

性能研究資料應(yīng)對(duì)涂層相關(guān)性能進(jìn)行驗(yàn)證，涂層相關(guān)性能主要包括以下內(nèi)容：

（1）涂層完整性

由于使用環(huán)境液體浸泡及使用過程中的摩擦是導(dǎo)致涂層脫落的主要因素，建議在具有代表性的典型模型中進(jìn)行模擬試驗(yàn)并收集測(cè)試前后數(shù)據(jù)以評(píng)估涂層的完整性。常見評(píng)估方式除了光學(xué)顯微鏡檢測(cè)涂層表面均勻光滑無氣泡、無毛刺無脫落外，還宜通過染色檢測(cè)、顯微觀察等方法評(píng)價(jià)涂層完整性。顯微圖像應(yīng)清晰并能顯示涂層表面的缺陷，透明涂層可在模擬測(cè)試后進(jìn)行染色以便于觀察。

涂層完整性測(cè)試宜評(píng)價(jià)在模擬使用中可能脫落的微粒，即在模擬使用后對(duì)收集的微粒進(jìn)行量化，包括微粒粒徑及數(shù)量，量化的方法應(yīng)經(jīng)過驗(yàn)證。對(duì)于驗(yàn)證結(jié)果應(yīng)基于預(yù)期用途討論涂層脫落以及所產(chǎn)生微粒是否可接受并給出合適理由。建議按照以下粒徑范圍對(duì)微粒進(jìn)行報(bào)告：如≥10μm、≥25μm及更大的粒徑下限。在方法學(xué)驗(yàn)證中，對(duì)于≥10um和≥25um，微?；厥章蕬?yīng)大于90%；對(duì)于更大的粒徑下限（不小于50μm），微?；厥章蕬?yīng)大于75%。由于更大直徑的微粒存在更大的栓塞風(fēng)險(xiǎn)，建議結(jié)合風(fēng)險(xiǎn)受益分析所產(chǎn)生微粒是否可接受。報(bào)告應(yīng)明確測(cè)試樣品數(shù)量以及每個(gè)樣品的模擬測(cè)試次數(shù)。

模擬使用建議按照產(chǎn)品說明書要求進(jìn)行預(yù)處理，包括在推薦溶液中浸泡合適的時(shí)間。模擬血管解剖結(jié)構(gòu)模型應(yīng)能反映產(chǎn)品擬適用人群最具挑戰(zhàn)的血管解剖結(jié)構(gòu)。明確模擬環(huán)境液體及其選擇依據(jù)。

對(duì)于不同作用部位以及不同適用范圍的產(chǎn)品，在進(jìn)行涂層完整性評(píng)估時(shí)，建議結(jié)合臨床實(shí)際制定適宜的測(cè)試周期/測(cè)試次數(shù)。應(yīng)對(duì)模擬測(cè)試周期/測(cè)試次數(shù)是否代表臨床最差情況進(jìn)行判定。例如血管內(nèi)導(dǎo)絲在血管中操作時(shí)間以及操作次數(shù)會(huì)遠(yuǎn)多于經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣輸送系統(tǒng)；又如用于輸送經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣膜的導(dǎo)絲由于在大血管內(nèi)較易通過，其涂層脫落的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低，而用于迂曲冠狀動(dòng)脈及神經(jīng)血管的導(dǎo)絲以及用于狹窄病變的產(chǎn)品，可能在反復(fù)通過迂曲狹窄時(shí)造成涂層摩擦脫落的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。此外，對(duì)于中心靜脈導(dǎo)管等在體內(nèi)留置時(shí)間較長(zhǎng)的血管內(nèi)導(dǎo)管，其表面潤(rùn)滑涂層完整性的評(píng)價(jià)需要考慮符合臨床實(shí)際的浸泡條件。因此宜根據(jù)臨床使用部位血管解剖特點(diǎn)及使用過程等具體情況對(duì)產(chǎn)品潤(rùn)滑涂層的脫落風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分類考慮。

（2）涂層潤(rùn)滑性

潤(rùn)滑涂層的引入可減少產(chǎn)品在血管內(nèi)的摩擦，評(píng)估摩擦力/摩擦系數(shù)大小是常用評(píng)價(jià)潤(rùn)滑性能的指標(biāo)。關(guān)于血管介入產(chǎn)品摩擦力和摩擦系數(shù)測(cè)試尚無專門標(biāo)準(zhǔn)，建議所選擇方法對(duì)摩擦力/摩擦系數(shù)的測(cè)試結(jié)果應(yīng)穩(wěn)定且具有復(fù)現(xiàn)性，建議考慮夾持力及測(cè)試長(zhǎng)度等因素的影響。測(cè)試摩擦系數(shù)時(shí)應(yīng)考慮所選擇的型號(hào)規(guī)格能代表涂層最差的情況。

涂層潤(rùn)滑性的評(píng)價(jià)還應(yīng)包括耐久性，可結(jié)合臨床實(shí)際在血管模型中多次模擬通過后測(cè)試產(chǎn)品的潤(rùn)滑性，或通過對(duì)多次推進(jìn)/回撤阻力的變化進(jìn)行分析。

性能研究資料中宜明確涂層潤(rùn)滑的原理（如對(duì)血液流體動(dòng)力學(xué)的影響），描述涂層厚度并明確涂層工藝。在涂層設(shè)計(jì)考量時(shí)應(yīng)注意涂層厚度并不是越厚越好，一般來說在滿足潤(rùn)滑性能的條件下較薄的涂層能降低其在血管內(nèi)脫落的風(fēng)險(xiǎn)。

（3）其他

除上述涂層完整性及潤(rùn)滑性能之外，某些情況下，還需要考慮涂層是否改變導(dǎo)管類產(chǎn)品的水合性、是否影響導(dǎo)絲產(chǎn)品的干濕態(tài)外徑。

由于涂層導(dǎo)致產(chǎn)品化學(xué)性能中還原物質(zhì)、紫外吸光度、蒸發(fā)殘?jiān)软?xiàng)目檢測(cè)結(jié)果異常時(shí)，建議在產(chǎn)品性能研究資料中通過浸提曲線等方式確認(rèn)其化學(xué)性能試驗(yàn)結(jié)果是否源于涂層物質(zhì)溶出及脫落，同時(shí)結(jié)合涂層材料的臨床應(yīng)用史、生物相容性數(shù)據(jù)等進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)。

如果器械遠(yuǎn)端有涂層并且設(shè)計(jì)為在使用時(shí)進(jìn)行遠(yuǎn)端塑型，建議按照臨床使用情況進(jìn)行彎曲半徑（如導(dǎo)管類產(chǎn)品）或彎曲試驗(yàn)（如導(dǎo)絲類產(chǎn)品）并評(píng)價(jià)涂層是否發(fā)生剝落。如涂層對(duì)血管介入器械其他性能產(chǎn)生影響，也需在性能研究資料中進(jìn)行相關(guān)驗(yàn)證。

2.產(chǎn)品技術(shù)要求

應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中明確涂層信息，包括涂層主要成分、涂層類型及涂覆范圍等?；瘜W(xué)性能試驗(yàn)制樣描述應(yīng)明確涵蓋涂層部分，應(yīng)考慮制樣方法對(duì)涂層的影響。

3.生物學(xué)特性

生物相容性評(píng)價(jià)研究應(yīng)對(duì)涂層成分、涂覆工藝及其可能引入的生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行詳細(xì)說明。對(duì)生物學(xué)試驗(yàn)制樣描述應(yīng)明確樣品制備是否涵蓋涂層部分。

若涂層含有來源于動(dòng)物成分的物質(zhì)，還需提供相應(yīng)的生物安全性研究資料。

4.動(dòng)物試驗(yàn)

若申報(bào)產(chǎn)品經(jīng)評(píng)估需要進(jìn)行動(dòng)物試驗(yàn)，建議在分析試驗(yàn)結(jié)果時(shí)關(guān)注涂層的問題。例如若遠(yuǎn)端血管及主要臟器出現(xiàn)栓塞，建議結(jié)合病理學(xué)對(duì)栓塞物質(zhì)進(jìn)行定性，從而追蹤評(píng)價(jià)涂層的完整性。

5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

在貨架有效期驗(yàn)證時(shí)，建議對(duì)加速老化或者實(shí)時(shí)老化后產(chǎn)品性能驗(yàn)證項(xiàng)目增加涂層相關(guān)性能的評(píng)價(jià)。

申請(qǐng)人宜結(jié)合影響涂層材料穩(wěn)定性的因素，考量涂層是否對(duì)包裝有特殊要求以及初包裝形式是否對(duì)涂層產(chǎn)生不利影響。 

6.其他資料

當(dāng)按照《列入免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄產(chǎn)品對(duì)比說明技術(shù)指導(dǎo)原則》與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行對(duì)比時(shí)，評(píng)價(jià)內(nèi)容應(yīng)包含潤(rùn)滑涂層，建議在關(guān)鍵性能對(duì)比中，提供涂層完整性、涂層潤(rùn)滑性等涂層相關(guān)的產(chǎn)品性能對(duì)比。申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比產(chǎn)品潤(rùn)滑涂層相關(guān)性能存在差異的，還需提交差異部分對(duì)安全有效性影響的分析研究資料。

（三）臨床評(píng)價(jià)資料

對(duì)于《免于臨床評(píng)價(jià)醫(yī)療器械目錄》以外的血管介入器械，在提交臨床評(píng)價(jià)資料時(shí)，也應(yīng)考慮涂層相關(guān)評(píng)價(jià)內(nèi)容。

（四）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

對(duì)于帶有潤(rùn)滑涂層的血管介入器械產(chǎn)品，建議針對(duì)涂層增加相關(guān)警告、明確相關(guān)注意事項(xiàng)及準(zhǔn)備步驟，并對(duì)可能的不良事件進(jìn)行警示?？筛鶕?jù)產(chǎn)品具體情況在說明書及標(biāo)簽中增加以下適用的內(nèi)容:

1.說明書中明確涂層主要成分、類型及位置。

2.如果預(yù)期該器械與其他器械和/或附件一起使用，由于器械之間的磨擦，應(yīng)包含足夠的信息以標(biāo)識(shí)器械和/或組件的安全組合。

3.建議警示若不遵守此說明書中的警告可能會(huì)導(dǎo)致器械涂層脫落，從而導(dǎo)致嚴(yán)重的不良事件。

4.建議明確預(yù)處理方式和時(shí)間，并警告避免將器械預(yù)浸泡超出預(yù)處理時(shí)間，以免影響涂層性能。

5.如果使用不兼容的介質(zhì)或溶劑（例如酒精或抗菌劑）進(jìn)行準(zhǔn)備可能影響涂層的完整性，建議在說明書中包含注意事項(xiàng)。

6.如果適用，建議就暴露于水性介質(zhì)中的涂層溶脹行為以及對(duì)器械使用的任何影響提供警告或預(yù)防措施。

7.建議指示并警告使用者在通過針、金屬套管、支架或其他帶有尖銳邊緣的器械，以及通過曲折或鈣化的血管時(shí)，應(yīng)小心操作帶有潤(rùn)滑涂層的血管介入器械，以免導(dǎo)致涂層脫落并殘留在血管系統(tǒng)中。

8.如果該器械的遠(yuǎn)端是柔性的，并且設(shè)計(jì)為由醫(yī)生設(shè)計(jì)成型，建議指導(dǎo)使用者正確的成型技術(shù)。警示超出指示范圍形狀改變可能會(huì)損害涂層的完整性。

9.涂層脫落相關(guān)潛在不良事件可能包括但不限于：涂層栓塞部位出現(xiàn)無菌性炎癥或肉芽腫、肺栓塞、肺梗塞、心肌栓塞、心肌梗塞、栓塞性中風(fēng)、腦梗塞、額外的手術(shù)干預(yù)、組織壞死甚至死亡。

三、參考資料  

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