醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險判定技術(shù)指導(dǎo)原則（2023修訂版）（2023年第25號）

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醫(yī)療器械產(chǎn)品受益-風(fēng)險判定技術(shù)
指導(dǎo)原則（2023修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在為審評機(jī)構(gòu)在醫(yī)療器械上市前申報和審評過程中需要進(jìn)行受益-風(fēng)險判定時應(yīng)考慮的主要因素。通過受益-風(fēng)險判定表，列出統(tǒng)一的申請/審評考慮因素，有利于提高上市前評審過程的可預(yù)測性、一致性和透明度。

本指導(dǎo)原則是供審評機(jī)構(gòu)使用的指導(dǎo)文件，但不包括審評審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則闡釋了審評機(jī)構(gòu)在醫(yī)療器械技術(shù)審評過程中需要進(jìn)行受益-風(fēng)險判定時應(yīng)考慮的主要因素。當(dāng)無法判定產(chǎn)品的受益風(fēng)險時，可參照本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則中討論的概念適用于醫(yī)療器械全生命周期過程。因此，在設(shè)計、臨床前研究、臨床評價、設(shè)計變更等階段，注冊申請人可以考慮本指導(dǎo)原則中規(guī)定的受益-風(fēng)險因素。

二、受益-風(fēng)險判定中考慮的因素

（一）器械受益的評估

可能的受益：通過單獨或總體考慮以下因素進(jìn)行評估：在器械的預(yù)期用途范圍內(nèi)，包括目標(biāo)人群范圍內(nèi)，考慮可能受益的以下各因素。評估因素的內(nèi)容為提示性，通過這些因素或方法從數(shù)據(jù)中得出推論，而非提供器械相關(guān)數(shù)據(jù)要求。

1.受益的類型

包括但不限于器械對臨床應(yīng)用、患者健康及目標(biāo)人群中患者滿意度的影響（如改善患者自理能力、提高生活質(zhì)量、功能恢復(fù)、提高生存率、預(yù)防功能喪失以及改善癥狀等）。這些指示臨床受益的終點通常可以直接測量，但在某些情況下可能需要使用經(jīng)過驗證的替代終點證明。對于診斷器械，可能需要按照器械的公眾健康受益評估，因為此類器械能夠識別特定的疾病并由此預(yù)防疾病的傳播，預(yù)測未來疾病發(fā)生，提供疾病早期診斷，或者識別給定療法更可能受益的患者。

2.受益的大小

根據(jù)特定評價終點或評估是否達(dá)到了預(yù)定的健康閾值等評估受益，通常使用臨床評分量表。通過評分量表測定的改變、終點改善或惡化、參與者健康情況改變等，可以評估患者受益的大小。同時考慮不同人群受益大小的變化。

3.受益的概率

根據(jù)提供的數(shù)據(jù)，有可能預(yù)測哪些患者將會受益。數(shù)據(jù)可能表明，在目標(biāo)人群中只有小部分患者受益，或者在整個目標(biāo)人群患者中某種受益經(jīng)常發(fā)生。另外也有可能的是，不同的患者亞組獲得的受益不同，或同種受益的程度不同。如果可以識別亞組，則指定器械適用于該亞組患者。此外，在權(quán)衡受益和風(fēng)險時應(yīng)同時考慮受益和風(fēng)險的大小和概率。與大部分參與者獲得小的受益相比，小部分參與者獲得大的受益可能導(dǎo)致不同的判定結(jié)果。舉例來說，對于某種大的受益，即使僅有少數(shù)人獲益，也可判定其受益大于風(fēng)險；對于小的受益，除非受益人群眾多，否則不可判定受益大于風(fēng)險。

4.效果的持續(xù)時間

治療方法可以是治愈性的或需要長期重復(fù)治療。一般來講，治療效果的持續(xù)時間可能會直接影響其受益的確定。必須長期重復(fù)的治療可能引入更大的風(fēng)險，或者受益可能會隨著治療的重復(fù)而逐漸減弱。

（二）器械風(fēng)險的評估

應(yīng)綜合考慮以下因素評估可能的風(fēng)險／傷害的程度：

1.與器械使用有關(guān)的不良事件的嚴(yán)重度、類型、數(shù)量和發(fā)生率

（1）器械相關(guān)的嚴(yán)重傷害—因使用器械引起，有下列情況之一者視為嚴(yán)重傷害：危及生命；導(dǎo)致機(jī)體功能的永久性傷害或者機(jī)體結(jié)構(gòu)的永久性損傷；必須采取醫(yī)療措施才能避免上述永久性傷害或者損傷。

（2）器械相關(guān)的非嚴(yán)重傷害—因使用器械引起，且不符合嚴(yán)重傷害的其他傷害。

（3）使用中的并發(fā)癥—不屬于不良事件，且不是因器械使用而直接引起的傷害。舉例來說，由于器械植入而引起的麻醉相關(guān)的并發(fā)癥。對于體外診斷器械產(chǎn)品，采集人體樣本所帶來的風(fēng)險也應(yīng)予以考慮。

2.不良事件的概率

預(yù)期使用人群中，預(yù)計將會遭遇傷害事件的人數(shù)比例。在概率計算過程中應(yīng)考慮該事件是發(fā)生一次還是多次。

3. 不良事件的持續(xù)時間

有些器械可能會導(dǎo)致暫時的、輕微的傷害；有些器械可能會導(dǎo)致重復(fù)但可逆的傷害；而有些器械可能會導(dǎo)致永久性的、不可逆的傷害。審評機(jī)構(gòu)將考慮傷害的嚴(yán)重性及其持續(xù)時間。

4. 假陽性或假陰性診斷結(jié)果引起的風(fēng)險

假陽性和假陰性相關(guān)風(fēng)險可以是多種的。舉例來說，如果某種診斷器械給出了假陽性結(jié)果，患者可能接受不必要的治療（并導(dǎo)致伴隨該治療出現(xiàn)的所有風(fēng)險），或可能被誤診某種嚴(yán)重疾病。如果診斷器械給出了假陰性結(jié)果，患者可能無法接受有效治療（并由此錯過治療帶來的受益），或未被得出正確的疾病診斷（由此錯過治療和/或帶來疾病的傳播）。

還應(yīng)考慮使用某種器械可能引起的不同類型傷害事件的數(shù)量，及其累積產(chǎn)生的影響的嚴(yán)重性。當(dāng)多個傷害事件同時發(fā)生時，將產(chǎn)生更大的累積影響。舉例來說，一個傷害事件在單獨發(fā)生時被視為輕微影響，但當(dāng)它與其他傷害事件同時發(fā)生時，則可能對患者產(chǎn)生重大的累積影響。

（三）在評估器械可能的受益和風(fēng)險時考慮的其他因素

1.不確定性

受益-風(fēng)險判定時應(yīng)考慮器械受益和風(fēng)險的確定程度。例如由于臨床試驗設(shè)計不合理、實施質(zhì)量不佳，或者數(shù)據(jù)分析不充分等因素，可能導(dǎo)致研究結(jié)果的確定性降低。此外，對于在試驗設(shè)計中無法對研究者和參與者設(shè)盲的器械類型，有時很難區(qū)分真實效果和安慰劑效應(yīng)；研究結(jié)果的可重復(fù)性、分析方法的確認(rèn)、其他類似研究的結(jié)果，以及研究是否為同類首次或獨立研究等因素都會影響確定性水平；試驗結(jié)果對預(yù)期治療和使用人群的可推廣性非常重要。舉例來說，如果該器械使用者需要經(jīng)過深層次培訓(xùn)或達(dá)到專業(yè)化水平，則試驗結(jié)果可能并不適合推廣到更廣泛的醫(yī)生群體；如果該器械預(yù)期用于診斷亞組人群的某種疾病，則可能無法推廣到一般人群。總之，考慮臨床試驗人群對預(yù)期的適用人群的代表性非常重要。

2.以患者為中心的評估和患者報告結(jié)局

以患者為中心、經(jīng)過驗證的衡量標(biāo)準(zhǔn)，例如與健康有關(guān)的生活質(zhì)量指標(biāo)和其他患者報告結(jié)局（如患者疼痛或身體機(jī)能的評級或評分），可幫助患者和醫(yī)務(wù)人員討論和決定治療方案，并且可以作為產(chǎn)品受益方面的證據(jù)。此類型衡量標(biāo)準(zhǔn)可以使醫(yī)生站在患者角度，更好地量化器械產(chǎn)生的影響，并幫助患者在了解更多信息的情況下做出決定。

3.疾病的表征

疾病的治療或診斷情況、臨床表現(xiàn)、對患者的影響方式、診斷后是否需要治療、如何治療、病史及治療進(jìn)展（如病情是日漸好轉(zhuǎn)或惡化，分別預(yù)計其概率）等均為審評機(jī)構(gòu)進(jìn)行疾病表征以及判定受益與風(fēng)險時考慮的重要因素。

4.患者的觀點

如果風(fēng)險是可識別、可確定的，患者的風(fēng)險接受水平將存在差異，而這種差異將影響患者個體決定，即與可能獲得的受益相比，風(fēng)險是否可接受。在做出受益-風(fēng)險判定時，審評機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)一部分患者愿意承受非常高等級的風(fēng)險以獲得可能的受益，尤其是受益可以改善生活質(zhì)量的情況下。在風(fēng)險和受益難以判定的時候，患者的觀點有助于審評員做出最終決策?；颊咂玫脑u估不僅是單方面評估，還應(yīng)考慮患者是否愿意使用器械，是否愿意接受風(fēng)險以換取可能的受益，以及評估患者如何權(quán)衡不同治療方案的風(fēng)險與受益。

患者偏好研究可以提供患者對受益與風(fēng)險的觀點。在眾多治療的結(jié)果或其他特征中，患者對特定方案或選項的選擇意愿和接受程度會有所不同。將患者對不同治療方案的選擇意愿和接受程度進(jìn)行定性定量的評估，即為患者偏好信息。審評機(jī)構(gòu)還可以考慮看護(hù)人（例如父母）和醫(yī)務(wù)人員對特定器械的受益-風(fēng)險判定的相關(guān)性的偏好。

有關(guān)患者風(fēng)險承受能力和其它以患者為中心的評估標(biāo)準(zhǔn)將視情況而定?？紤]因素包括疾病的性質(zhì)、狀況、現(xiàn)有治療手段的可用性及其帶來的受益和風(fēng)險。

在評估這些數(shù)據(jù)時，有些患者為實現(xiàn)較低的受益愿意承擔(dān)非常高的風(fēng)險，而有些患者則更加排斥風(fēng)險。因此，在確定器械是否有效時，審評機(jī)構(gòu)將考慮與患者觀點有關(guān)的證據(jù)，因為某些患者可能比其他患者更重視受益。應(yīng)注意，如果某種器械對所有適用的患者來說，可能的風(fēng)險均超過可能的受益，則審評機(jī)構(gòu)將判定使用該器械本身是不合理的。

患者偏好信息可以顯示大多數(shù)患有特定疾病或處于特定病情的患者會考慮接受的受益風(fēng)險情況。很多因素都可能影響患者對受益風(fēng)險的看法，包括：

（1）疾病或病情的嚴(yán)重度

患有非常嚴(yán)重疾病的患者（如危及生命的疾?。┛梢猿惺芨蟮娘L(fēng)險。對于診斷器械，患者個體可能更排斥與嚴(yán)重疾病假陰性診斷相關(guān)的風(fēng)險。

（2）疾病的長期性

某些慢性疾病的患者，已經(jīng)適應(yīng)了所患疾病及其對日常生活的影響，因此他們可承受的風(fēng)險較低，且要求使用高風(fēng)險器械時,應(yīng)該獲得更大的治療受益；而某些患有嚴(yán)重慢性疾病的患者可以承受更高的風(fēng)險以獲得較小的受益。

（3）替代治療/診斷

如果沒有其他治療/診斷方案可供選擇，即使受益較小，患者也可能愿意承受更大的風(fēng)險。

5.可供選擇的替代治療或診斷

在進(jìn)行受益-風(fēng)險判定時，審評機(jī)構(gòu)將考慮是否已經(jīng)批準(zhǔn)了用于該適用范圍和患者人群的其他治療方案或診斷方案（包括非器械治療方法）。

在考慮其他療法時，審評機(jī)構(gòu)將考慮其治療效果如何、已知存在的風(fēng)險、在現(xiàn)行醫(yī)療實踐中的應(yīng)用、受益風(fēng)險情況以及可用的替代方案如何滿足患者和施治者的需求。受益風(fēng)險對于具有明確受益的高風(fēng)險器械，如果其治療對象尚無可用的替代治療方案，審評機(jī)構(gòu)將考慮患者因無器械獲批而無法接受治療所面臨的風(fēng)險。舉例來說，即使一種新器械帶來顯著受益的可能性較低，但如果沒有其他可用的替代治療方案，且可能的受益超過可能的風(fēng)險，審評機(jī)構(gòu)仍有可能批準(zhǔn)該產(chǎn)品。

6.風(fēng)險降低和適應(yīng)證限制

在適當(dāng)?shù)那闆r下，使用風(fēng)險降低措施能夠降低傷害事件發(fā)生的概率并改善受益風(fēng)險狀況。最常用的風(fēng)險降低方式是在說明書、標(biāo)簽中包含恰當(dāng)?shù)男畔ⅲɡ缇嫘畔⒑皖A(yù)防措施等），或者限定產(chǎn)品的適用范圍。有些傷害可以通過其他形式的風(fēng)險控制措施降低，包括培訓(xùn)和患者告知信息。對于體外診斷器械，可以采用補(bǔ)充診斷試驗以降低風(fēng)險。

7.上市后數(shù)據(jù)

器械在真實世界環(huán)境中的使用情況可以更好地體現(xiàn)器械的受益風(fēng)險。在做受益風(fēng)險的判定時，審評機(jī)構(gòu)可以考慮將收集上市后數(shù)據(jù)作為證明風(fēng)險控制措施有效性的方法，也可作為某種器械或特定患者人群的受益風(fēng)險的附加信息。

這類研究或器械用于真實世界后獲得的數(shù)據(jù)可能改變特定器械的受益風(fēng)險情況，尤其當(dāng)其識別出了新風(fēng)險、確認(rèn)特定的風(fēng)險已被降低、識別出最有可能發(fā)生不良事件的患者、或者更具體地區(qū)分出不同患者亞組對器械的響應(yīng)。

8.解決臨床需求的新技術(shù)

在評估受益和風(fēng)險時，審評機(jī)構(gòu)將考慮器械是否采用了突破性技術(shù)，并解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求。當(dāng)滿足以下條件時視為器械解決了尚未被滿足的醫(yī)療需求：與現(xiàn)有技術(shù)相比臨床上有顯著優(yōu)勢、與現(xiàn)有療法相比臨床有顯著受益、與現(xiàn)有療法相比帶來更低風(fēng)險或者提供了沒有可用替代方案的治療或診斷方法。

解決臨床需求的新器械，往往其受益可能相對較小，即使申請人只能證明相對較小的可能受益，仍可認(rèn)為該新器械具有合理的安全性和有效性。此外，創(chuàng)新技術(shù)的開發(fā)將來可以為患者提供額外的受益。隨著器械的持續(xù)改進(jìn)，其受益風(fēng)險狀況可能會發(fā)生變化（例如受益可能增加或風(fēng)險可能降低），預(yù)期的安全性和有效性也可能發(fā)生變化，與初始器械相比，改進(jìn)后的器械可能更具優(yōu)勢。在這些情況下，為了鼓勵創(chuàng)新，與大多數(shù)已經(jīng)確定的技術(shù)相比，在對創(chuàng)新器械的受益-風(fēng)險判定中可以接受更大的不確定性，尤其是在可替代方案有限的情況下。

三、受益-風(fēng)險判定表和基于受益-風(fēng)險判定的實例

可通過受益-風(fēng)險判定表（附件1）對受益-風(fēng)險判定中考慮的因素進(jìn)行歸納匯總，在進(jìn)行受益-風(fēng)險判定時結(jié)合產(chǎn)品的特性，對適用項進(jìn)行填寫。本指導(dǎo)原則同時提供了三個受益-風(fēng)險判定示例（附件2）和一個基于受益-風(fēng)險判定的實例（附件3）。

四、術(shù)語和定義

1.嚴(yán)重度（severity）

危險（源）可能后果的度量。

2.患者偏好信息（Patient preference information，簡稱PPI）

在眾多治療的結(jié)果或其他特征中，患者對特定方案或選項的選擇意愿和接受程度會有所不同，將患者對不同治療方案的選擇意愿和接受程度進(jìn)行定性定量的評估。

3.患者報告結(jié)局（patient-reported outcome，簡稱PRO）

通常為患者自身健康狀況相關(guān)的數(shù)據(jù)或信息，直接源自患者或受試者本人，而無需經(jīng)過臨床醫(yī)生或任何其他人員的校正或解讀。PRO數(shù)據(jù)可通過患者自我評估獲得，也可通過他人詢問來進(jìn)行評估和記錄，但評估者應(yīng)僅記錄患者的直接反應(yīng)。

附件：1.受益-風(fēng)險判定表

2.受益-風(fēng)險判定示例

3.基于受益-風(fēng)險判定的實例

附件1

受益-風(fēng)險判定表

以下內(nèi)容，請結(jié)合產(chǎn)品的特性判斷，對適用項進(jìn)行填寫?！翱紤]的問題”是提示性的，不需要逐條解答。

附件2

受益-風(fēng)險判定示例

一、示例1

申報產(chǎn)品為一種用于治療嚴(yán)重慢性疾病的植入式器械。目前尚無其他治療方案可治愈此類疾病。在臨床確定性試驗中，進(jìn)行了單臂研究。研究的主要終點是受益的程度，例如，該研究器械與現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)治療方法相比較，能夠減輕受試者癥狀。

臨床研究結(jié)果如下：

受益：基于臨床研究結(jié)果分析，患者植入該器械可能所獲得實質(zhì)受益的概率為75%。研究已達(dá)成其主要臨床終點。一般而言，患有該嚴(yán)重慢性疾病的患者，如果身體能夠保持良好行動機(jī)能，預(yù)期壽命往往較長。

然而，受試者的隨訪期僅為一年，因此無法確定受益的可持續(xù)時間。

風(fēng)險：臨床研究結(jié)果顯示，植入器械后，不良事件的發(fā)生率低于3%。然而，所有需采用外科手術(shù)植入的器械均存在風(fēng)險。就本案例而言，從文獻(xiàn)中可知，該器械的外科植入手術(shù)并非常規(guī)手術(shù)，死亡率為1%。此外，永久性植入物通常終生留在患者體內(nèi)，并難以移除，從而可能帶來額外的風(fēng)險。即使是在器械未啟動的停用情況下，其仍為植入狀態(tài)，并且仍然存在斷裂、機(jī)械故障或不良生理反應(yīng)的風(fēng)險（概率低于3%）。

其他因素：

不確定性：受試者癥狀改善的機(jī)理難以識別，外科植入手術(shù)是否對改善起到了促進(jìn)作用也難以判斷。受試者的隨訪期僅為一年，難以確定長期受益?；颊咧踩肫餍岛罂赡塬@得受益的概率僅為75%。

患者的觀點：申請人提供的數(shù)據(jù)顯示，即使受益率僅有75%，大多數(shù)患者在考慮到癥狀的嚴(yán)重程度，且無有效可替代治療方案的情況下，愿意承擔(dān)植入器械的風(fēng)險。

風(fēng)險降低：植入和移除（如需要）器械的外科手術(shù)是有風(fēng)險的，但如果要求由專業(yè)臨床醫(yī)師進(jìn)行手術(shù)，可降低風(fēng)險。

批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)的綜合考量：患者受益率相對高（預(yù)期使用人群的受益率約為75%）。在這個案例中，由于不能確定必然受益的患者，所以無法選擇將該器械的適用人群限制在必然受益的患者。此外，植入器械具有重大風(fēng)險，且研究結(jié)果仍具有一定的不確定性。然而，對于可能獲益的目標(biāo)人群來說，為了能夠緩解癥狀、改善生活質(zhì)量，有些患者已經(jīng)表示愿意接受相關(guān)風(fēng)險。而且盡管風(fēng)險確實存在，但如僅允許專業(yè)臨床醫(yī)師操作，可以在一定程度上降低風(fēng)險。此外該器械所治療的嚴(yán)重慢性疾病的替代治療方案極其有限。因此，該器械很可能會獲得批準(zhǔn)。

二、示例1的工作表

三、示例2

申報產(chǎn)品為一種新型記憶替代性器械，預(yù)期用于治療癡呆和記憶障礙性疾病。該產(chǎn)品為永久植入式器械，且患者必須接受大腦切除術(shù)以使該器械能夠正常工作?；颊叩乃杏洃泴⒈幌螺d到計算機(jī)芯片上，進(jìn)而通過該芯片實現(xiàn)該器械的功能?；颊咭坏┲踩朐撈餍?，其保留的所有剩余記憶均將丟失。

受益：該器械的臨床試驗表明，癡呆早期的受試者植入該器械后有顯著改善，而癡呆晚期的受試者則改善較小。如在大部分記憶仍完好時植入該器械，受試者可體驗到最大化的受益，其整體生活質(zhì)量也有所提高。由于該臨床試驗涵蓋了兩個亞組人群，即疾病早期和晚期的受試者，基于該試驗結(jié)果推測，如器械獲準(zhǔn)上市，處于疾病早期的患者人群可能獲得顯著的改善，而處于疾病晚期的患者人群則可能僅獲得極小的改善。

風(fēng)險：植入該器械，患者需接受高風(fēng)險的外科手術(shù)。手術(shù)過程通常只有接受過特定培訓(xùn)的神經(jīng)外科醫(yī)生方可執(zhí)行。即使如此，基于既往臨床研究和文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，此類外科手術(shù)本身的嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險概率約為8%。此外，針對該器械的臨床試驗結(jié)果顯示，患者可能發(fā)生的不良事件包括：部分肢體麻痹、失明、運動能力喪失、眩暈以及失眠癥（預(yù)期發(fā)生率為1%）；非嚴(yán)重不良事件包括一過性人格改變、情緒波動、以及言語不清（預(yù)期發(fā)生率為5%）。

其他因素：

不確定性：針對該器械開展的臨床試驗中，納入的符合入組標(biāo)準(zhǔn)且自愿參加的受試者數(shù)量較少，但該試驗的設(shè)計和執(zhí)行情況良好，數(shù)據(jù)結(jié)果可靠。試驗結(jié)果具有可推廣性。該試驗結(jié)果提示，記憶丟失早期的受試者可能獲得最好的效果。  

患者的觀點：由于該產(chǎn)品預(yù)期治療的疾?。òV呆和記憶障礙性疾病），對患者的生活質(zhì)量具有嚴(yán)重影響，且考慮到阿茲海默癥病程進(jìn)展的特點，部分患者及其監(jiān)護(hù)人員為了獲得癥狀改善、減輕疾病發(fā)展至晚期可能造成的家庭的負(fù)擔(dān)，通常能夠承受更高的風(fēng)險，甚至可以接受發(fā)生嚴(yán)重不良事件的風(fēng)險。而其他患者，例如老年患者，可能對類似風(fēng)險的接受程度偏低。  

對于疾病進(jìn)展至晚期、癥狀更嚴(yán)重的患者，使用該器械的潛在獲益較低。且由于此類患者處于疾病晚期，認(rèn)知功能障礙更為嚴(yán)重，其風(fēng)險承受能力往往難以評估。

可供選擇的替代治療或診斷：目前尚無可用的替代治療方案。

風(fēng)險降低：與該器械有關(guān)的風(fēng)險較大。通過限定手術(shù)操作者必須為接受過特定培訓(xùn)的外科醫(yī)生，可以在一定程度上降低與器械植入和移除（如需要）過程相關(guān)的風(fēng)險，但與人格改變相關(guān)的風(fēng)險無法降低或預(yù)測。還可以通過以下方法來降低風(fēng)險：限定該器械預(yù)期適用于處于疾病早期、更可能獲益的患者，并且在說明書、標(biāo)簽中引用臨床試驗的數(shù)據(jù)來說明癥狀越嚴(yán)重的患者，植入該器械后的獲益可能越低。

解決臨床需求的新技術(shù)：目前尚無其他可用的類似技術(shù)。未來對于該器械的進(jìn)一步改進(jìn)可能使得其適用于治療其他更多類型的影響認(rèn)知功能的疾病。此外，目前尚無其他治療方法能夠為目標(biāo)人群帶來與該器械相似的受益。

批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)的綜合考量：該器械可為某個特定且預(yù)知的患者亞組帶來實質(zhì)性受益，而為另一個特定且預(yù)知的患者亞組帶來的受益則極小。雖然針對該器械的臨床試驗規(guī)模較小，但數(shù)據(jù)質(zhì)量良好，且結(jié)果的置信區(qū)間窄。該試驗結(jié)果的不確定性與通常將試驗結(jié)果從研究樣本推廣到真實世界人群而導(dǎo)致的不確定性一致。與器械使用相關(guān)的風(fēng)險較高，但通過對植入/移除（如需要）器械的醫(yī)生進(jìn)行培訓(xùn)可降低部分此類風(fēng)險。此外，盡早植入器械可能為患者帶來最大受益；但同時由于植入的時間更早，患者也需承擔(dān)更長期的風(fēng)險；因此，那些期待獲得最大受益的患者也必須承擔(dān)最大的風(fēng)險。申請人提供的數(shù)據(jù)表明，很多罹患記憶障礙的患者愿意嘗試存在較大風(fēng)險的新療法，來保持他們的記憶和維持生活質(zhì)量。此外，另一項值得考慮的重要因素是，目前針對該類疾病尚無可用的替代療法。盡管器械相關(guān)的風(fēng)險非常高，但由于其為患者帶來的可能的受益、以及無治療情況下該類疾病逐漸惡化的進(jìn)展特性，某些患者仍然可以接受這些風(fēng)險。而相關(guān)的風(fēng)險是已知且可量化的。因此，盡管該器械存在重大風(fēng)險，綜合上述諸多方面的考慮因素，審評機(jī)構(gòu)可能僅批準(zhǔn)該器械適用人群為癡呆早期的患者。對于某個特定患者，是否植入該器械取決于患者偏好（可能包括法定監(jiān)護(hù)人的偏好）和醫(yī)學(xué)判斷?；趯υ擃惣膊∵M(jìn)展的可能性和時間范圍、以及患者不接受醫(yī)療干預(yù)可能發(fā)生的損傷的充分考慮，審評機(jī)構(gòu)有可能批準(zhǔn)該器械，但需要申請人在其說明書、標(biāo)簽中明確提示該類外科手術(shù)可能存在8%的嚴(yán)重不良事件率，并且規(guī)定只有受過充分培訓(xùn)的醫(yī)生才能實施該器械的植入手術(shù)。

四、示例2的工作表

五、示例3

申報產(chǎn)品為一種新的體外診斷器械（IVD），用于一項血清學(xué)檢測試驗，可以將乳房X線鉬靶檢查結(jié)果為BI-RADS 4級的患者分為兩組，即低乳腺癌風(fēng)險組和其它組。對低乳腺癌風(fēng)險組，醫(yī)生將建議等待數(shù)月后再進(jìn)行隨訪檢查，從而避免了因乳腺活組織檢查（活檢）所引起的可能并發(fā)癥；而對其它組的BI-RADS 4級患者，則依照現(xiàn)行的診療規(guī)范建議其接受乳腺活檢。對于該體外診斷器械擬申請的預(yù)期用途為：

該體外診斷試驗可測量10種肽分析物，并產(chǎn)生單一的定性結(jié)果。該檢測預(yù)期用于經(jīng)乳房X線照相術(shù)認(rèn)定乳腺病灶為BI-RADS 4級的40歲或以上的女性，以便幫助醫(yī)生決定是否建議進(jìn)行乳腺活檢。

陰性檢查結(jié)果（低風(fēng)險）：不建議立即進(jìn)行乳腺活檢，等待數(shù)月再進(jìn)行隨訪檢查。

陽性檢查結(jié)果（高風(fēng)險）：建議立即進(jìn)行乳腺活檢。

對預(yù)期適用人群進(jìn)行的臨床研究的結(jié)果（包括所有受試者的活檢結(jié)果）為：

靈敏度＝97%（97/100），95% 雙側(cè)置信區(qū)間：91.5%至99.0%

特異度＝75% (225/300)，95% 雙側(cè)置信區(qū)間：69.8%至79.6%

患病率=25% (100/400)

陰性預(yù)測值（NPV）=98.7% (225/228)

陽性預(yù)測值（PPV）=56.4% (97/172)

受益：使用該器械的主要受益為使57%（228/400）的檢測結(jié)果顯示低乳腺癌患病風(fēng)險的受試者避免了因立即進(jìn)行乳腺活檢所引起的可能并發(fā)癥。

風(fēng)險：在血清學(xué)檢測結(jié)果呈陰性的受試者中基于即刻活檢診斷的癌癥患病率為1.3%（3/228＝1-NPV）。使用該器械的主要風(fēng)險在于對部分本可以通過活檢確診乳腺癌的BI-RADS 4級患者未能及時進(jìn)行乳腺活檢，從而延誤了這些患者的診斷和治療。對于該風(fēng)險，申辦方聲稱，在未接受活檢的BI-RADS 4受試者中，臨床上可接受的癌癥患病率為≤2%，其原因為：a）通常不建議BI-RADS 3級患者立即進(jìn)行活檢（相反，建議患者等待數(shù)月再進(jìn)行進(jìn)一步評價）；b）BI-RADS 3級患者中，乳腺癌的預(yù)期患病率為2%。從臨床研究中可測量的受益-風(fēng)險比為75（225/3），未接受活檢的BI-RADS 4級受試者中觀察到的風(fēng)險低于BI-RADS 3級患者的預(yù)期風(fēng)險。

其他因素：

不確定性：根據(jù)觀察到的研究結(jié)果所計算的相關(guān)統(tǒng)計學(xué)置信區(qū)間通常存在不確定性。

與遺漏原本通過活檢可確診的癌癥所帶來的臨床影響相比，避免活檢并發(fā)癥所帶來的臨床影響并不會左右獲益-風(fēng)險比。也就是說，受益類型并不一定與風(fēng)險類型相對應(yīng)。

不能保證乳房X線照相術(shù)結(jié)果為BI-RADS 4級的患者中漏診的乳腺癌的臨床影響等同于結(jié)果為BI-RADS 3級的患者中的乳腺癌的臨床影響。因此，對于潛在風(fēng)險/危害的程度存在不確定性。

檢測結(jié)果呈陰性且未接受活檢的BI-RADS 4級患者將不會接受已有的良性疾病的組織病理學(xué)評估。

患者的觀點：患者通常對延誤乳腺癌診斷和治療的接受能力較低。這一點需要在患者權(quán)衡避免與活檢相關(guān)的并發(fā)癥的價值時予以考慮。

可供選擇的替代治療或診斷：尚未有其它體外診斷器械獲批用于該項新測試的預(yù)期用途。

降低風(fēng)險：檢測結(jié)果呈陰性的所有女性患者將接受隨訪以進(jìn)行進(jìn)一步評估和檢查。

批準(zhǔn)/不批準(zhǔn)的綜合考量：申請人合理地定義了受益和風(fēng)險的類別和可能性。提出了與該檢測的性能參數(shù)相一致的針對可接受風(fēng)險的臨床實踐指南。未能提供權(quán)衡不同類型獲受益與風(fēng)險的直接比較，需要額外的信息以建立可接受的受益風(fēng)險比?？紤]到受益的不確定性以及潛在的顯著風(fēng)險（對極少數(shù)患者），該器械可能暫時不會予以批準(zhǔn)，但在作出最終決定前很可能會提交專家委員會討論。

六、示例3的工作表

附件3

基于受益-風(fēng)險判定的實例

冠狀動脈狹窄是否導(dǎo)致冠狀動脈下游心肌供血的缺血，即是否具有功能學(xué)意義，是臨床上是否對狹窄進(jìn)行血運重建的主要依據(jù)。已有大量的臨床研究證明冠狀動脈功能學(xué)評估比冠狀動脈解剖學(xué)評估（狹窄程度）提高了患者的臨床受益。一種用于成人患者冠狀動脈病變血管功能學(xué)評價的產(chǎn)品，為臨床常規(guī)利用冠狀動脈造影影像判斷冠狀動脈狹窄是否具有功能學(xué)意義提供了優(yōu)效的無創(chuàng)評估方法。

一、受益評估

綜合回顧性臨床研究和前瞻性臨床試驗研究，產(chǎn)品分析結(jié)果的準(zhǔn)確性和重復(fù)性可控，分析結(jié)果的一致性非劣效于金標(biāo)準(zhǔn)評估結(jié)果，診斷性能優(yōu)效于臨床常規(guī)評估結(jié)果。

產(chǎn)品簡化了現(xiàn)階段臨床中冠狀動脈功能學(xué)評估的方法，提高了評估的安全性。產(chǎn)品采用無創(chuàng)分析方法，在臨床應(yīng)用中對患者沒有額外創(chuàng)傷，在臨床操作中不需要使用壓力導(dǎo)絲，避免了可能在遠(yuǎn)端誘發(fā)斑塊破裂、損傷血管的風(fēng)險；無需使用微循環(huán)擴(kuò)張藥，避免誘發(fā)充血給患者帶來的副作用。產(chǎn)品解除了無法在哮喘、嚴(yán)重高血壓以及二級房室傳導(dǎo)阻滯患者中進(jìn)行冠狀動脈病變血管功能學(xué)評價的限制。另外，產(chǎn)品可節(jié)省冠狀動脈功能學(xué)評估的時間。

二、風(fēng)險評估

（一）假陽性和假陰性分析結(jié)果導(dǎo)致的風(fēng)險

部分目標(biāo)血管的分析結(jié)果存在假陽性，患者可能接受不必要的血運重建治療。由于影響因素較多，冠狀動脈病變血管功能學(xué)評價的金標(biāo)準(zhǔn)方法的陽性率偏高，導(dǎo)致分析結(jié)果可能出現(xiàn)假陽性。如果患者沒有明顯缺血的臨床癥狀，即使分析結(jié)果為陽性，臨床醫(yī)生應(yīng)綜合判斷和選擇是否進(jìn)行血運重建或采取強(qiáng)化藥物治療，進(jìn)一步降低風(fēng)險。

部分目標(biāo)血管的分析結(jié)果存在假陰性，延遲介入治療手術(shù)可能會增加心肌梗死的風(fēng)險。如果患者存在明顯缺血的臨床癥狀或者冠狀動脈造影顯示血管狹窄，即使分析為陰性，臨床醫(yī)生可以綜合判斷和選擇是否進(jìn)行血運重建治療或者進(jìn)行金標(biāo)準(zhǔn)方法評估，進(jìn)一步降低風(fēng)險。

（二）冠狀動脈造影質(zhì)量不佳和分析操作不規(guī)范導(dǎo)致的風(fēng)險

冠狀動脈造影質(zhì)量不佳或者分析人員分析不規(guī)范均會增加分析結(jié)果出現(xiàn)錯誤的風(fēng)險。對冠狀動脈造影醫(yī)生進(jìn)行造影采集規(guī)范化培訓(xùn)以及對分析人員進(jìn)行分析規(guī)范化培訓(xùn)，可控制風(fēng)險。

三、其他因素

不確定性：產(chǎn)品分析結(jié)果指導(dǎo)冠狀動脈血運重建手術(shù)的長期臨床效果，需要在產(chǎn)品上市后繼續(xù)收集相關(guān)信息，設(shè)計臨床終點或者患者終點為觀察目標(biāo)的臨床研究來分析QFR指導(dǎo)冠狀動脈血運重建手術(shù)的長期臨床效果。

四、受益-風(fēng)險的確定

患有哮喘、嚴(yán)重高血壓、二級房室傳導(dǎo)阻滯或者其他無法采用金標(biāo)準(zhǔn)方法的適應(yīng)證患者，對風(fēng)險的容忍度較高，使用無創(chuàng)評估方法會提供冠狀動脈功能性評估信息，患者可明顯獲得受益。

患有穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛的患者，對風(fēng)險的容忍度較低，可以選擇無創(chuàng)評估方法或者金標(biāo)準(zhǔn)方法來獲得功能學(xué)評估。由于患者病情穩(wěn)定，評估結(jié)果導(dǎo)致即刻血運重建或者延遲血運重建所帶來的風(fēng)險較低，而且患者將受益于無創(chuàng)分析結(jié)果，避免了由于微循環(huán)擴(kuò)張藥物帶來的不適，減少診斷時間和費用，綜合考慮患者受益大于風(fēng)險。

對于急性心梗急性期患者，一般需要在對靶病變血管進(jìn)行血運重建幾天后，再次進(jìn)行非靶病變血管的功能學(xué)評估。由于無創(chuàng)評估方法避免了再次進(jìn)行冠狀動脈造影手術(shù)，使得患者獲得受益。然而，冠狀動脈功能學(xué)評估對急性心?；颊呒毙云诜前胁∽冄艿呐R床指導(dǎo)價值仍需要臨床研究去探索。

考慮到風(fēng)險控制措施已明確而且無創(chuàng)評估方法不是冠狀動脈功能學(xué)評估的唯一依據(jù)，臨床中還應(yīng)結(jié)合患者的臨床病史、癥狀、其他診斷結(jié)果和臨床醫(yī)生的專業(yè)判斷來綜合評價冠狀動脈血管，患者可能接受與金標(biāo)準(zhǔn)方法一致性相近、優(yōu)效于臨床常規(guī)方法、操作更便捷和快速、費用更低的新方法。

基于上述內(nèi)容，可做出受益大于風(fēng)險的判斷。