酶標儀注冊技術(shù)審查指導原則（2017年第154號）

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酶標儀注冊技術(shù)審查指導原則

本指導原則旨在指導和規(guī)范酶標儀產(chǎn)品的技術(shù)審評工作，幫助審評人員理解和掌握該類產(chǎn)品原理、機理、結(jié)構(gòu)、性能、預期用途等內(nèi)容，把握技術(shù)審評工作基本要求和尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性做出系統(tǒng)評價。

本指導原則所確定的核心內(nèi)容是在目前的科技認識水平和現(xiàn)有產(chǎn)品技術(shù)基礎上形成的，因此，審評人員應注意其適宜性，密切關(guān)注適用標準及相關(guān)技術(shù)的最新進展，考慮產(chǎn)品的更新和變化。

本指導原則不作為法規(guī)強制執(zhí)行，不包括行政審批要求；但審評人員需密切關(guān)注相關(guān)法規(guī)的變化，以確認申報產(chǎn)品是否符合法規(guī)要求。

一、適用范圍

本指導原則適用于僅對ELISA實驗結(jié)果進行比色，測量每一測試微孔吸光度值的普通酶標儀，根據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》（國藥監(jiān)械〔2002〕302號）類代號為6840-3，品名舉例為“酶免疫”、“半自動酶標儀”，管理類別為Ⅱ類。

本指導原則也適用于全自動酶聯(lián)免疫分析儀的讀數(shù)模塊。

二、技術(shù)審查要點

（一）產(chǎn)品名稱的要求

酶標儀的命名應與《醫(yī)療器械分類目錄》（國藥監(jiān)械〔2002〕302號）或國家標準、行業(yè)標準中的通用名稱一致。一般命名為“半自動酶標儀”、“半自動酶標分析儀”、“全自動酶標分析儀”、“酶標分析儀”或“酶標儀”、“酶聯(lián)免疫分析儀”。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

酶標儀主要由電源、光源系統(tǒng)、單色器系統(tǒng)、樣品室、檢測器、微機和操作軟件等組成。光源發(fā)出的光經(jīng)平行處理后，透過濾光片/光柵射入樣品室，經(jīng)過待測液后，透射光信號被檢測器檢測，放大及模擬/數(shù)字轉(zhuǎn)換后由微機進行計算、處理，并由顯示器、打印機顯示并打印出最終測定結(jié)果。

根據(jù)通道數(shù)量劃分，酶標儀有單通道和多通道兩種類型。

根據(jù)測定模式劃分，酶標儀目前主要有單波長、單波長/雙波長、波長連續(xù)可調(diào)式三種。

酶標儀結(jié)構(gòu)圖如圖1所示。

1.鍵盤：按鍵操作

2.液晶屏：界面顯示

3.對外接口：串口，USB的連接

4.濾光片部件：聚光及進行濾光片切換

5.光源：鹵素燈/LED

6.風扇：對光源進行散熱

7.光導纖維部件：將從濾光片出來的水平光線分成八個通道并轉(zhuǎn)換為垂直光線。

8.傳動機構(gòu)組件：拖動樣本盤行進

9.開關(guān)電源：儀器供電

10.酶標板：酶免測量的樣本載體

11.樣本盤：放置酶標板

12.前置部件：光信號檢測處理

（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

酶標儀是利用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法和朗伯-比爾（Lambert-Beer）定律，對待測物質(zhì)進行定量或定性分析的儀器。光源燈發(fā)出的光波經(jīng)過單色器系統(tǒng)變成一束單色光，進入樣品室中的待測標本，該單色光一部分被標本吸收，另一部分則透過標本照射到光電檢測器上，光電檢測器將不同待測樣本的強弱不同的光信號轉(zhuǎn)換成相應的電信號，電信號經(jīng)前置放大、對數(shù)放大、模數(shù)轉(zhuǎn)換等處理后送入微處理器進行數(shù)據(jù)處理和計算，最后由顯示器或打印機顯示結(jié)果。微處理機還通過控制電路機械驅(qū)動x方向和y方向的運動來移動微孔板，從而實現(xiàn)自動進樣檢測過程。

因該產(chǎn)品為非治療類醫(yī)療器械，故本指導原則不包含產(chǎn)品作用機理的內(nèi)容。

工作原理見圖2。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

酶標儀注冊單元原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標和適用范圍為劃分依據(jù)。不同光源、不同單色器應劃分為不同注冊單元。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

注：以上標準適用最新版本。

上述標準包括了產(chǎn)品技術(shù)要求中經(jīng)常涉及到的標準。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來進行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫產(chǎn)品技術(shù)要求時與產(chǎn)品相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準是否進行了引用，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^對產(chǎn)品技術(shù)要求是否引用了相關(guān)標準，以及所引用的標準是否適宜來進行審查。此時，應注意標準編號、標準名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。其次對引用標準的采納情況進行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進行了實質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內(nèi)容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡單的也可以直接引述具體要求。

如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實施，產(chǎn)品性能指標等要求應執(zhí)行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途、禁忌癥

該產(chǎn)品供臨床采用光電比色法進行人體樣本的酶免疫測定用。

該產(chǎn)品無禁忌癥。

（七）產(chǎn)品的主要風險及研究資料

1.酶標儀的風險管理報告應符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的有關(guān)要求，判斷與產(chǎn)品有關(guān)的危害，估計和評價相關(guān)風險，控制這些風險并監(jiān)視控制的有效性。

主要的審查要點包括：

1.1與產(chǎn)品有關(guān)的安全性特征判定可參考YY/T 0316的附錄C；

1.2危害、可預見的事件序列和危害處境判斷可參考YY/T 0316的附錄E、I；

1.3風險控制的方案與實施、綜合剩余風險的可接受性評價及生產(chǎn)和生產(chǎn)后監(jiān)視相關(guān)方法可參考YY/T 0316的附錄F、G、J。

1.4產(chǎn)品的主要危害

1.4.1能量危害

電磁能：可能共同使用的設備（移動電話等）對酶標儀的電磁干擾，靜電放電對酶標儀產(chǎn)生的干擾，酶標儀產(chǎn)生的電磁場對可能共同使用的設備的影響等引發(fā)的危害。

墜落：墜落導致機械部件松動，導致測量錯誤、誤差過大或顯示異常。

1.4.2生物學和化學危害

生物學：公共場所未經(jīng)清洗、消毒的與人體接觸的部件引起的交叉感染；酶標儀的原材料有毒有害對人體造成的危害。

化學：使用的清潔劑、消毒劑殘留引發(fā)的危害；長時間不使用的電池未經(jīng)取出，導致電池漏液引發(fā)的危害。

1.4.3操作危害

不正確的測量：產(chǎn)品的檢測裝置超過壽命或長時間未經(jīng)校準，導致誤差過大；

未按使用說明書中的要求進行測量，造成的測量失敗、測量誤差過大；

在制造商規(guī)定的使用環(huán)境條件外使用產(chǎn)品，可能造成測量誤差過大，產(chǎn)品壽命降低。

1.4.4信息危害

包括標記缺少或不正確，標記的位置不正確，不能被正確地識別，不能永久貼牢和清楚易認；

不符合法規(guī)及標準的說明書，包括說明書中未對限制充分告知，未對不正確的操作、與其他設備共同使用時易產(chǎn)生的危害進行警告，未正確標示儲存條件、消毒方法、維護信息，未對因長期使用產(chǎn)生功能喪失而可能引發(fā)的危害進行警告，未對合理可預見的誤用進行警告等引發(fā)的危害。

表2、表3依據(jù)YY/T 0316的附錄E 提示性列舉了酶標儀可能存在危害的初始事件和環(huán)境，示例性地給出了危害、可預見的事件序列、危害處境和可發(fā)生的損害之間的關(guān)系，給審查人員予以提示、參考。

由于酶標儀的原理、功能和結(jié)構(gòu)的差異，本章給出的風險要素及其示例是常見的而不是全部的。上述部分只是風險管理過程的組成部分，不是風險管理的全部。生產(chǎn)企業(yè)應按照YY/T 0316中規(guī)定的過程和方法，在產(chǎn)品整個生命周期內(nèi)建立、形成文件和保持一個持續(xù)的過程，用以判定與醫(yī)療器械有關(guān)的危害、估計和評價相關(guān)的風險、控制這些風險并監(jiān)視上述控制的有效性，以充分保證產(chǎn)品的安全和有效。

2.研究資料

2.1產(chǎn)品性能研究

應當提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據(jù)，所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。

2.1.1光源系統(tǒng)：通常有鹵素燈或LED兩種。

2.1.2單色器系統(tǒng)：濾光片應有溯源性；光柵系統(tǒng)應標明可連續(xù)波長的范圍。

2.1.3光導纖維部件：將從單色器系統(tǒng)出來的水平光線分成多個通道并轉(zhuǎn)換為垂直光線。需考慮不同通道之間的差異性，調(diào)節(jié)并檢測光線的垂直性。

2.1.4光電檢測器：用于光信號檢測處理，是重要的元器件之一。

2.2產(chǎn)品有效期研究

應當提供產(chǎn)品有效期的驗證報告，報告中應對申報產(chǎn)品中包含的易耗、易損、需定期更換或者具有固定使用壽命的主要元器件的情況進行詳細描述，詳述確定產(chǎn)品使用期限或者失效期的具體方法，給出產(chǎn)品使用期限或者產(chǎn)品失效期。

2.3軟件研究

軟件研究參見《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第50號）的相關(guān)要求。

含有軟件的產(chǎn)品，應當提供一份單獨的醫(yī)療器械軟件描述文檔，內(nèi)容包括基本信息、實現(xiàn)過程和核心算法，詳盡程度取決于軟件的安全性級別和復雜程度。同時，應當出具關(guān)于軟件版本命名規(guī)則的聲明，明確軟件版本的全部字段及字段含義，確定軟件的完整版本和發(fā)行所用的標識版本。

（八）產(chǎn)品技術(shù)要求應包括的主要性能指標

本條款給出典型酶標儀需要滿足的主要技術(shù)指標，其他技術(shù)指標企業(yè)可參考相應的國家標準、行業(yè)標準，根據(jù)企業(yè)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點制定相應的要求，但不得低于相關(guān)強制性國家標準、行業(yè)標準的有關(guān)要求。如有不適用條款（包括國家標準、行業(yè)標準要求），企業(yè)在研究資料的產(chǎn)品性能研究中必須說明理由。

企業(yè)制定注冊產(chǎn)品的技術(shù)要求中的產(chǎn)品名稱應使用中文，并與申請注冊的中文產(chǎn)品名稱相一致。產(chǎn)品技術(shù)要求中應明確產(chǎn)品型號和/或規(guī)格，以及其劃分的說明。對同一注冊單元中存在多種型號和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應明確各型號及規(guī)格之間的所有區(qū)別（必要時可附相應圖示進行說明），且性能指標應能滿足以下要求：

1.型號/規(guī)格及其劃分說明

2.性能指標

2.1外觀

2.1.1文字和標志應清晰可見，標志粘貼牢固，不得松脫或卷邊；

2.1.2表面應平整、光潔、色澤均勻、無磕碰、劃傷及凹凸不平等缺陷；

2.1.3緊固件連接應牢固可靠，不得有松動；

2.1.4運動部件應平穩(wěn)，不應卡住、突跳及顯著空回，鍵組回跳應靈活。

2.2性能要求

2.2.1波長準確度

儀器用濾光片波長準確度應不超過±2nm。

2.2.2吸光度準確度

在相應波長下儀器的準確度應符合表4的要求。

2.2.3線性：

在吸光度值為（0—3.000）A范圍內(nèi)，線性相關(guān)系數(shù)不低于0.990。

2.2.4吸光度重復性

儀器重復性測量的變異系數(shù)CV應不大于1.0%。

2.2.5吸光度穩(wěn)定性

儀器吸光度的穩(wěn)定性應不超過±0.005A。

2.2.6靈敏度

使用濃度值為5mg/L的酶標儀用靈敏度溶液標準物質(zhì)，儀器測量吸光度值應不小于0.01A。（酶標儀用靈敏度溶液標準物質(zhì)制備方法見JJG 861—2007《酶標分析儀》附錄A）

2.2.7通道差異

以空氣為參比，測量8個通道的吸光度差異，要求結(jié)果應不大于0.02A。

2.3安全要求

應符合GB 4793.1、GB 4793.9、YY 0648中適用條款的要求。

2.4環(huán)境試驗要求

分析儀環(huán)境試驗要求應符合GB/T 14710中適用條款的要求。

2.5軟件功能

2.5.1具有數(shù)據(jù)檢測功能；

2.5.2可靈活設置測試項目、測試方法和測試日期；

2.5.3可連續(xù)保存依次測試的項目及結(jié)果；

2.5.4可顯示并打印測試項目、測試數(shù)據(jù)和測試時間。

2.6電磁兼容性

應符合GB/T 18268.1、GB/T 18268.26中適用條款的要求。

（九）同一注冊單元中典型產(chǎn)品的確定原則

1.典型產(chǎn)品應是同一注冊單元內(nèi)能夠代表本單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品。

2.應考慮功能最齊全、結(jié)構(gòu)最復雜、風險最高的產(chǎn)品。

3.注冊單元內(nèi)各種產(chǎn)品的主要安全指標、性能指標不能被某一產(chǎn)品全部涵蓋時，則應選擇涵蓋安全指標、性能指標最多的產(chǎn)品作為典型產(chǎn)品，同時還應考慮其他產(chǎn)品中未被典型產(chǎn)品所涵蓋的安全指標及性能指標。

（十）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

應當明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和特殊工藝，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點。一般包括下列工藝程序：

1.各組件裝配：

如Y軸馬達組件、X軸馬達組件、光路組件、光纖組件、載板架組件、孵育板組件、濾光輪轉(zhuǎn)動組件等分別進行裝配。

2.總裝配：將各組件進行總裝配。

3.功能測試

4.老化試驗

5.性能測試

6.出廠檢驗

（十一）產(chǎn)品的臨床細化要求

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號），“產(chǎn)品名稱：半自動酶標分析儀/全自動酶標分析儀，分類編碼：6840”包含在免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄中，注冊申請人需按照 《關(guān)于醫(yī)療器械（含體外診斷試劑）注冊申報有關(guān)問題的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第129號）和《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）的要求提交臨床評價資料。

（十二）產(chǎn)品的不良事件歷史紀錄

暫未見相關(guān)報道。

（十三）產(chǎn)品說明書和標簽要求

酶標儀產(chǎn)品的說明書和標簽應符合《醫(yī)療器械說明書和標簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和GB/T 29791.3—2013《體外診斷醫(yī)療器械 制造商提供的信息（標示）第3部分：專業(yè)用體外診斷儀器》中的相關(guān)要求。說明書和標簽的內(nèi)容應當真實、完整、科學，并與產(chǎn)品特性相一致，文字內(nèi)容必須使用中文，可以附加其他語種。說明書、標簽中的文字、符號、圖形、表格、數(shù)據(jù)等應相互一致，并符合相關(guān)標準和規(guī)范要求。

1.產(chǎn)品說明書一般應包含下列主要內(nèi)容：

（1）產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；

（2）注冊人的名稱、住所、聯(lián)系方式及售后服務單位，進口醫(yī)療器械還應當載明代理人的名稱、住所及聯(lián)系方式；

（3）生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號，委托生產(chǎn)的還應當標準受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號；

（4）醫(yī)療器械注冊證編號；

（5）產(chǎn)品技術(shù)要求的編號；

（6）產(chǎn)品性能、主要結(jié)構(gòu)組成、適用范圍；

（7）注意事項、需要警示以及提示的內(nèi)容；

（8）安裝和使用說明或者圖示；

（9）產(chǎn)品維護和保養(yǎng)方法，特殊儲存、運輸條件、方法；

（10）生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期；

（11）配件清單，包括配件、附屬品、損耗品更換周期以及更換方法的說明等；

（12）醫(yī)療器械標簽所用的圖形、符號、縮寫等內(nèi)容的解釋；

（13）說明書的編制或者修訂日期；

（14）其他應當標注的內(nèi)容。

2.標簽

至少應包括以下信息：

（1）產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格；

（2）注冊人的名稱、住所、聯(lián)系方式，進口醫(yī)療器械還應當載明代理人的名稱、住所及聯(lián)系方式；

（3）醫(yī)療器械注冊證編號；

（4）生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號，委托生產(chǎn)的還應當標準受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號；

（5）生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期；

（6）電源連接條件、輸入功率；

（7）根據(jù)產(chǎn)品特性應當標注的圖形、符號以及其他相關(guān)內(nèi)容；

（8）必要的警示、注意事項；

（9）特殊儲存、操作條件或者說明；

（10）使用中對環(huán)境有破壞或者負面影響的醫(yī)療器械，其標簽應當包含警示標志或者中文警示說明。

醫(yī)療器械標簽因位置或者大小受限而無法全部標明上述內(nèi)容的，至少應當標注產(chǎn)品名稱、型號、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期，并在標簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

三、審查關(guān)注點

（一）審查產(chǎn)品名稱時應注意產(chǎn)品名稱中不應包含產(chǎn)品型號規(guī)格，如：XXXX型酶標儀。

（二）審查產(chǎn)品原理、結(jié)構(gòu)時應首先明確該產(chǎn)品單色器是采用濾光片或者光柵，是單波長還是雙波長或者連續(xù)波長可調(diào)，是單通道還是多通道。

（三）光柵式酶標儀應關(guān)注全波長范圍及波長連續(xù)可調(diào)的遞增情況，如遞增量等。

（四）使用說明書中應給出配套使用試劑盒變化的警示。

（五）本指導原則適用范圍為半自動酶標儀或全自動酶標儀的讀數(shù)模塊，若產(chǎn)品包含其他系統(tǒng)或裝置，應有相應的技術(shù)要求控制其安全性有效性，如帶孵育器的要考慮其溫控性能以及冷凝水對檢測的影響等。這些系統(tǒng)或裝置必要時可應考慮臨床試驗或驗證。

（六）審查產(chǎn)品臨床評價資料的時候，應注意對比產(chǎn)品與申報產(chǎn)品在工作原理、性能指標、預期用途上是否實質(zhì)性等同。性能指標存在差異的，應對是否會帶來新風險及影響預期應用做出評價。

（七）在審查注冊產(chǎn)品技術(shù)要求時應注意安全性指標，應執(zhí)行GB 4793.1、GB 4793.9和YY 0648中適用條款的要求。

（八）產(chǎn)品環(huán)境試驗要求應符合GB/T 14710中適用條款的要求。

（九）產(chǎn)品的電磁兼容性應符合GB/T 18268.1、GB/T 18268.26中適用條款的要求。

四、編寫單位

上海市食品藥品監(jiān)督管理局認證審評中心。