高密度脂蛋白膽固醇測定試劑注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第213號）

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高密度脂蛋白膽固醇測定試劑
注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對高密度脂蛋白膽固醇測定試劑注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對高密度脂蛋白膽固醇測定試劑的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

高密度脂蛋白膽固醇測定試劑用于體外定量測定人血清或血漿中高密度脂蛋白膽固醇的含量。

本指導(dǎo)原則適用于采用分光光度法原理，利用全自動、半自動生化分析儀或分光光度計，進(jìn)行高密度脂蛋白膽固醇定量檢驗(yàn)所使用的臨床化學(xué)體外診斷試劑。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），高密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）管理類別為二類，分類代碼為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求。相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品預(yù)期用途：描述產(chǎn)品的預(yù)期用途，與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況，如臨床適應(yīng)證的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

與高密度脂蛋白膽固醇測定試劑預(yù)期用途有關(guān)的臨床背景情況介紹如下：

高密度脂蛋白膽固醇是高密度脂蛋白分子所攜的膽固醇，高密度脂蛋白從細(xì)胞膜上攝取膽固醇，經(jīng)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶催化而成膽固醇酯，然后再將攜帶的膽固醇酯轉(zhuǎn)移到極低密度脂蛋白和低密度脂蛋白上。高密度脂蛋白膽固醇占人膽固醇總量的20%~30%，它主要是由肝臟合成，由載脂蛋白、磷脂、膽固醇和少量脂肪酸組成。

高密度脂蛋白膽固醇傳統(tǒng)意義上被認(rèn)為是抗動脈硬化的脂蛋白，冠狀動脈的保護(hù)因子。其水平與動脈管腔狹窄程度，冠心病發(fā)生率呈負(fù)相關(guān)。其升高能降低冠心病發(fā)生的危險，在總膽固醇中高密度脂蛋白膽固醇占的比例越大，患冠心病危險性越小；而降低則是冠心病的先兆。在估計心血管病的危險因素中，高密度脂蛋白膽固醇降低比總膽固醇和甘油三酯升高更有意義。高密度脂蛋白膽固醇增高可見于原發(fā)性高脂蛋白血癥。高密度脂蛋白膽固醇降低常見于冠心病、高甘油三酯血癥、急慢性肝炎、肝硬化等。其降低可作為冠心病的危險指標(biāo)之一。

2.產(chǎn)品描述：包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，主要原材料的來源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點(diǎn)，校準(zhǔn)品、質(zhì)控品的制備方法以及校準(zhǔn)品溯源和質(zhì)控品定值情況。

3.有關(guān)生物安全性方面的說明：由于體外診斷試劑中的主要原材料可能是由各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，為保證產(chǎn)品在運(yùn)輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全，研究者應(yīng)對上述原材料所采用的滅活等試驗(yàn)方法予以說明，并提供相關(guān)的證明文件。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價。

5.其他：包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況。相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的原料選擇、制備、定值過程及試驗(yàn)資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計分析等詳細(xì)資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；簡要說明主要生產(chǎn)工藝中每個生產(chǎn)步驟需滿足的條件及關(guān)鍵質(zhì)控環(huán)節(jié)。

2.反應(yīng)原理介紹。

3.確定反應(yīng)所需物質(zhì)用量（校準(zhǔn)品、樣本等）的研究資料。

4.確定反應(yīng)最適條件研究。

5.其他：如基質(zhì)效應(yīng)、樣本稀釋倍數(shù)等。

（四）分析性能評估資料

分析性能評估資料是對產(chǎn)品整個研發(fā)過程的總結(jié)，應(yīng)提交對試劑進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，包括具體研究方法、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細(xì)資料。

性能評估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、分析特異性（抗干擾能力）、其他影響檢測的因素等。

1.準(zhǔn)確度

企業(yè)可按照實(shí)際情況采用下列方法對測量準(zhǔn)確度進(jìn)行評價。

（1）相對偏差

可用評價常規(guī)方法的參考物質(zhì)或有證參考物質(zhì)對試劑進(jìn)行測試，計算相對偏差。

若有國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品發(fā)布，優(yōu)先采用國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品。

（2）方法學(xué)比對

可采用普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比試劑，與擬申報試劑同時檢測一批樣本，從測定結(jié)果間的差異了解擬申報試劑與參比試劑間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內(nèi)，說明兩檢測系統(tǒng)對該標(biāo)本測定結(jié)果基本相符，擬申報試劑與參比試劑對同一份樣本的醫(yī)學(xué)解釋不會產(chǎn)生差異結(jié)果。

在實(shí)施方法學(xué)比對前，應(yīng)分別對擬申報試劑和參比試劑進(jìn)行初步評估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后方可進(jìn)行比對試驗(yàn)。方法學(xué)比對時應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。

（3）回收試驗(yàn)

在人源樣品中加入一定體積標(biāo)準(zhǔn)溶液（標(biāo)準(zhǔn)溶液體積和人源樣品體積比應(yīng)不會產(chǎn)生基質(zhì)的變化，加入標(biāo)準(zhǔn)溶液后樣品總濃度必須在試劑檢測線性范圍內(nèi)）或純品，進(jìn)行檢測并計算回收率。

2.空白吸光度

用空白樣品（純水、生理鹽水或零校準(zhǔn)液）在37℃、測試主波長、1cm光徑條件下，測試試劑，測試所得吸光度即為試劑空白吸光度測定值。

3.批內(nèi)重復(fù)性

測量精密度的評估應(yīng)包括至少兩個濃度水平的樣本進(jìn)行，建議采用濃度為（0.80±0.20）mmol/L和（1.50±0.50）mmol/L的樣本，兩個濃度都應(yīng)在試劑的測量范圍內(nèi)，且有一定的臨床意義，通常選用該檢測指標(biāo)的正常參考值附近樣本和病理高值樣本。

4.線性范圍

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度達(dá)到預(yù)期測定上限的混合人血清，制備低濃度樣本時應(yīng)充分考慮稀釋對樣本基質(zhì)的影響。超出線性范圍的樣本如需稀釋后測定，應(yīng)作相關(guān)研究，明確稀釋液類型及最大可稀釋倍數(shù)，研究過程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。

5.分析靈敏度

用已知濃度在1.00mmol/L~2.00mmol/L的樣本測試試劑，記錄在試劑規(guī)定參數(shù)下的吸光度差值，換算為1.00mmol/L的吸光度差值。

6.批間差

用（1.50±0.50）mmol/L的樣本測試3個不同批號的試劑，每個批號測試3次，分別計算每批3次測定的均值，計算相對極差。

7.干擾試驗(yàn)

對樣本中常見的干擾物質(zhì)進(jìn)行檢測，如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等。方法為對模擬添加樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計學(xué)意義，說明樣本的制備方法及干擾試驗(yàn)的評價標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度，被測物濃度至少應(yīng)包括其醫(yī)學(xué)決定水平的濃度。

8.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如適用）

應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求溯源至國家或國際標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，并提供校準(zhǔn)品溯源性說明及質(zhì)控品賦值說明。提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的記錄。

9.其他需注意問題

對于適用多個機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說明書【適用儀器】項(xiàng)中所列的所有型號儀器的性能評估資料。

如有多個包裝規(guī)格，需要對不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個包裝規(guī)格產(chǎn)品的分析性能評估。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說明，具體說明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

試劑的測試樣本類型如包括血清和血漿樣本，則應(yīng)對二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。對于血漿樣本，企業(yè)應(yīng)對不同的抗凝劑進(jìn)行研究以確認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結(jié)果。

性能評估時應(yīng)將試劑和校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個整體進(jìn)行評價，評估整個系統(tǒng)的性能是否符合要求。

（五）參考區(qū)間確定資料

應(yīng)提交建立參考區(qū)間所采用樣本來源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，研究各組（如性別、年齡等）例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。

若引用針對中國人群參考值范圍研究的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)明確說明出處，并進(jìn)行驗(yàn)證。參考值研究結(jié)果應(yīng)在說明書【參考區(qū)間】項(xiàng)中進(jìn)行相應(yīng)說明。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。試劑穩(wěn)定性研究主要包括效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性（凍干粉）、運(yùn)輸穩(wěn)定性等，企業(yè)可根據(jù)實(shí)際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體方法及過程。穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少3批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項(xiàng)中進(jìn)行詳細(xì)說明。

（七）臨床評價資料

按照《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）執(zhí)行。同時研究資料的形式應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）臨床研究資料有關(guān)的規(guī)定。

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布第三批免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第170號），高密度脂蛋白膽固醇測定試劑可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，申請人可依照《總局關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號）開展評價。申請人如無法按要求對“目錄”中產(chǎn)品進(jìn)行臨床評價，應(yīng)進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

下面僅對臨床試驗(yàn)中的基本問題進(jìn)行闡述。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能普遍認(rèn)為較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用待考核的體外診斷試劑（以下稱為考核試劑）與之進(jìn)行對比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床研究單位的選擇

至少應(yīng)當(dāng)選定不少于2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)，臨床研究單位試驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個試驗(yàn)中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.倫理要求

臨床試驗(yàn)必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會的同意，如該臨床試驗(yàn)對受試者幾乎沒有風(fēng)險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。

4.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個臨床試驗(yàn)過程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動。整個試驗(yàn)過程應(yīng)在臨床研究機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室的技術(shù)人員操作完成。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗(yàn)操作過程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的試驗(yàn)機(jī)型應(yīng)在試劑適用機(jī)型范圍內(nèi)，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致，如果選擇了參比試劑適用樣本類型以外的樣本，則應(yīng)采用其他方法對額外的樣本類型另行驗(yàn)證。

5.研究對象選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對象。申請人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群（包括年齡、性別、地域等）是否存在差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計分析時，建議對各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析。

研究總體樣本數(shù)不少于200例，應(yīng)充分考慮對病理值樣本的驗(yàn)證。樣本中待測物濃度應(yīng)盡可能覆蓋考核試劑線性范圍或臨床意義范圍，且樣本分布應(yīng)相對均衡。

樣本應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融、干擾物質(zhì)的影響等要求及避免使用的樣本。試驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。

如果聲稱同時適用于血清和血漿樣本，那么血清（或血漿）的試驗(yàn)例數(shù)參照上述要求，還應(yīng)對二者進(jìn)行相關(guān)性研究以確認(rèn)二者檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系），其例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計學(xué)要求。建議參考《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）中所述增加樣本類型的變更要求。

涉及產(chǎn)品檢測條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，第三類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為200例，第二類產(chǎn)品臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)至少為100例，并在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開展臨床試驗(yàn)；變更抗原、抗體等主要原材料的供應(yīng)商、陽性判斷值或參考區(qū)間的變化及增加臨床適應(yīng)證等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)?！?

6.統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如相關(guān)分析、線性回歸、絕對偏倚/偏差及相對偏倚/偏差分析等。對于對比試驗(yàn)的等效性研究，最常用是對考核試劑和參比試劑兩組檢測結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)，并對其進(jìn)行假設(shè)檢驗(yàn)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗(yàn)假設(shè)，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

7.臨床試驗(yàn)總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，臨床試驗(yàn)報告應(yīng)該對試驗(yàn)的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗(yàn)實(shí)施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

（1）臨床試驗(yàn)總體設(shè)計及方案描述

①臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

②病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

③樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

④統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

（2）具體的臨床試驗(yàn)情況

①考核試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期及所用機(jī)型等信息。

②對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

③質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對檢測精密度、質(zhì)控品回收（或測量值）、抽查結(jié)果評估。

④具體試驗(yàn)過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存等。

（3）統(tǒng)計學(xué)分析

①數(shù)據(jù)預(yù)處理、對異常值或離群值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。對數(shù)據(jù)進(jìn)行初步的統(tǒng)計描述，將計算出的統(tǒng)計指標(biāo)與統(tǒng)計表、統(tǒng)計圖相結(jié)合，全面描述資料的數(shù)量特征及分布規(guī)律（反映分布特征，以便進(jìn)行統(tǒng)計分析）。

②定量值相關(guān)性

用回歸分析驗(yàn)證兩種試劑結(jié)果的相關(guān)性，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結(jié)果，x是參比試劑結(jié)果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數(shù)（通常要求R2≥0.95），同時應(yīng)給出b的95%（或99%）置信區(qū)間，定量值結(jié)果應(yīng)無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。

（4）討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡要分析試驗(yàn)結(jié)果，明確本次臨床試驗(yàn)評價是否有需特別說明的事項(xiàng)，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。該產(chǎn)品已有行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。

1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

明確產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明。

對同一注冊單元中存在多種型號和/或規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)明確各型號及各規(guī)格之間的所有區(qū)別。

2.性能指標(biāo)

產(chǎn)品性能指標(biāo)應(yīng)至少包括外觀、裝量、空白吸光度、分析靈敏度、線性、重復(fù)性、批間差、準(zhǔn)確度、穩(wěn)定性等，以上指標(biāo)應(yīng)至少符合YY/T 1254—2015《高密度脂蛋白膽固醇測定試劑（盒）》的要求。另外需特別關(guān)注以下內(nèi)容：

（1）穩(wěn)定性

到期樣品進(jìn)行檢測，方法同各項(xiàng)目要求。

效期穩(wěn)定性：申請人應(yīng)規(guī)定產(chǎn)品的有效期。試劑在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，產(chǎn)品的性能應(yīng)符合試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性、重復(fù)性和準(zhǔn)確度的要求（即除外觀、裝量、批間差外的所有要求）。

熱穩(wěn)定性不能用于推導(dǎo)產(chǎn)品有效期。

凍干品應(yīng)同時進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性試驗(yàn)，復(fù)溶后放置到企業(yè)聲稱的復(fù)溶有效期末，產(chǎn)品性能應(yīng)符合除外觀、裝量、批間差外的所有要求。

（2）校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）

至少應(yīng)包括外觀、裝量（干粉試劑可不做）、準(zhǔn)確性、均一性、穩(wěn)定性。干粉或凍干品應(yīng)包含批內(nèi)瓶間差、復(fù)溶穩(wěn)定性。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗(yàn)報告

根據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在具有相應(yīng)醫(yī)療器械檢驗(yàn)資質(zhì)和承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機(jī)構(gòu)進(jìn)行產(chǎn)品的注冊檢測。對于已經(jīng)有國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品的檢測項(xiàng)目，在注冊檢測時應(yīng)采用相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)品、參考品進(jìn)行注冊檢驗(yàn)。注冊申報資料中應(yīng)包括相應(yīng)的注冊檢驗(yàn)報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。注冊審查時提出補(bǔ)充檢驗(yàn)要求的，應(yīng)在原檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢驗(yàn)。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)結(jié)果的解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，下面對高密度脂蛋白膽固醇測定試劑說明書的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進(jìn)行表述；如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號在中文后標(biāo)明；對于確實(shí)無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】

（1）通用名稱：試劑名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。參考YY/T 1227—2014《臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）命名》的要求命名。例如：高密度脂蛋白膽固醇測定試劑盒（直接法-選擇抑制法）。名稱不能出現(xiàn)樣本類型及定量等內(nèi)容。

（2）英文名稱（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整，不宜只寫縮寫。

2．【包裝規(guī)格】

（1）應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格一致。

（2）注明裝量或可測試的樣本數(shù)，如××測試/盒、××mL。

（3）注明各包裝規(guī)格的數(shù)量，如20mL×2。

3.【預(yù)期用途】

應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容：

（1）說明試劑用于體外定量測定人血清和/或血漿中高密度脂蛋白膽固醇的含量。

（2）與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證背景情況，如臨床適應(yīng)證的發(fā)生率、易感人群等，相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室診斷方法等。

4.【檢驗(yàn)原理】

詳細(xì)說明檢驗(yàn)原理、方法，必要時可采用圖示或反應(yīng)方程式的方法描述。應(yīng)詳細(xì)說明參與反應(yīng)的底物、酶、產(chǎn)物及反應(yīng)條件，明確該方法直接測量物質(zhì)，若該物質(zhì)不是高密度脂蛋白膽固醇則還需說明其與高密度脂蛋白膽固醇之間的反應(yīng)關(guān)系。

5.【主要組成成分】

（1）說明試劑包含組分的名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息，如果對于正確的操作很重要，應(yīng)提供其生物學(xué)來源、活性及其他特性；明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

（2）試劑盒內(nèi)如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說明其主要組成成分及其生物學(xué)來源，校準(zhǔn)品應(yīng)注明其定值及溯源性（具有批特異性的校準(zhǔn)品還應(yīng)注明濃度范圍區(qū)間），溯源性至少應(yīng)寫明溯源到的最高級別，包括：標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的發(fā)布單位及編號，注明質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單。

（3）對于產(chǎn)品中不包含，但對該試驗(yàn)必需的試劑組分，說明書中應(yīng)列出此類試劑的名稱、純度，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

6.【儲存條件及有效期】

（1）對試劑的效期穩(wěn)定性、復(fù)溶穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性等信息作詳細(xì)介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

（2）不同組分保存條件及有效期不同時，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準(zhǔn)。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，如“室溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如2℃~8℃，有效期12個月。穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時為單位。

7.【適用儀器】

（1）說明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶能夠作出最好的選擇。

（2）應(yīng)寫明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器。

8.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：

（1）樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求。

（2）樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運(yùn)輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對儲存樣本的添加劑要求等。

（3）應(yīng)與樣本穩(wěn)定性的研究一致。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說明試驗(yàn)操作的各個步驟，包括：

（1）試驗(yàn)具體操作步驟及結(jié)果計算方式。

（2）試劑配制方法、注意事項(xiàng)。

（3）試驗(yàn)條件：溫度、時間、儀器波長等以及試驗(yàn)過程中的注意事項(xiàng)。

（4）校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線的繪制。應(yīng)注明推薦的儀器校準(zhǔn)周期。

（5）質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等，如質(zhì)控不合格應(yīng)提供相關(guān)的解決方案。

10.【參考區(qū)間】

（1）應(yīng)注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，并簡要說明參考區(qū)間確定的方法。

（2）建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

說明可能對試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素；說明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

若超過線性范圍上限的高濃度樣本可稀釋后測定，則應(yīng)說明樣本的最大可稀釋倍數(shù)、稀釋溶液等信息。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

（1）說明檢測結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)。

（2）說明該檢驗(yàn)方法由于哪些原因會使測量結(jié)果產(chǎn)生偏離，或測量結(jié)果還不能完全滿足臨床需要。如：干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等）等。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

說明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、重復(fù)性、批間差、準(zhǔn)確度等。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

（1）本試劑的檢測結(jié)果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

（2）使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)行檢測可能會存在差異。

（3）如無確切的證據(jù)證明其安全性，對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待，提示操作者采取必要的防護(hù)措施。

（4）試劑中含有的化學(xué)成分如接觸人體后會產(chǎn)生不良的影響，應(yīng)明確給予提示。

15.【標(biāo)識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

（1）注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號

（2）委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱

住所

聯(lián)系方式

售后服務(wù)單位名稱

聯(lián)系方式

受托企業(yè)的名稱

住所

生產(chǎn)地址

生產(chǎn)許可證編號

18.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

注明該產(chǎn)品的注冊證書編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

19.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；產(chǎn)品技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。

（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

（三）分析性能評估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足本指導(dǎo)原則中各指標(biāo)驗(yàn)證的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（六）臨床試驗(yàn)采用的樣本類型及病例是否滿足試劑聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（七）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、編寫單位

山東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心。