全血及血液成分貯存袋注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2018年第3號(hào)）

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全血及血液成分貯存袋注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在幫助和指導(dǎo)申請(qǐng)人對(duì)全血及血液成分（包括：全血、血小板類成分血、紅細(xì)胞類成分血、血漿類成分血、粒細(xì)胞類成分血等）貯存袋（以下簡(jiǎn)稱：血袋）非臨床評(píng)價(jià)部分的注冊(cè)申報(bào)資料進(jìn)行準(zhǔn)備，以滿足技術(shù)審評(píng)的基本要求。同時(shí)有助于審評(píng)機(jī)構(gòu)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行科學(xué)規(guī)范的審評(píng)，提高審評(píng)工作的質(zhì)量和效率。

本指導(dǎo)原則是對(duì)血袋注冊(cè)申報(bào)資料的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件, 但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行, 如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于作為醫(yī)療器械管理的血袋產(chǎn)品非臨床評(píng)價(jià)部分注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及產(chǎn)品技術(shù)審評(píng)的參考。

血袋是指用于各采供血機(jī)構(gòu)和臨床使用單位，供人體全血及血液成分采集、貯存、處理、轉(zhuǎn)移、運(yùn)輸、分離和輸注的一次性使用無(wú)菌袋式容器及其附屬結(jié)構(gòu)，一般包括采血針、采血管、輸血插口、轉(zhuǎn)移管及袋體。

本指導(dǎo)原則不適用于血袋中帶有的白細(xì)胞過(guò)濾器、抗凝劑和/或保養(yǎng)液、病毒滅活裝置、病毒滅活劑濾過(guò)裝置等，也不適用于其他具有特殊預(yù)期用途的血袋。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

1.概述

產(chǎn)品名稱應(yīng)符合《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》(國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào))及有關(guān)規(guī)定。按照第三類醫(yī)療器械管理。

2.產(chǎn)品描述

產(chǎn)品描述應(yīng)全面、詳細(xì)，至少應(yīng)包括申報(bào)產(chǎn)品名稱、工作原理、原材料（國(guó)際通用規(guī)范化學(xué)名稱）、結(jié)構(gòu)組成（相應(yīng)圖示）、尺寸（相應(yīng)圖示）、技術(shù)性能指標(biāo)、預(yù)期用途（明確預(yù)期貯存的血液成分、貯存條件、貯存時(shí)間）、采供血機(jī)構(gòu)和臨床使用單位（如：醫(yī)院、血漿站、血站或其他機(jī)構(gòu)等）、配合使用的器械品牌及型號(hào)（若申請(qǐng)人指定該產(chǎn)品需與特定的器械配合使用）、區(qū)別于其他同類產(chǎn)品的特征、規(guī)格型號(hào)的劃分及依據(jù)、是否符合相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)等。

3.型號(hào)規(guī)格

對(duì)于存在多種型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)明確各型號(hào)規(guī)格的區(qū)別，說(shuō)明型號(hào)規(guī)格表述方式中每一字母、數(shù)字或符號(hào)的代表含義。應(yīng)當(dāng)采用對(duì)比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表對(duì)各種型號(hào)規(guī)格的結(jié)構(gòu)組成(或配置)、功能、產(chǎn)品特征、性能指標(biāo)等加以描述。

4.包裝說(shuō)明

說(shuō)明產(chǎn)品的包裝層次，寫明產(chǎn)品各層次包裝（初包裝、中包裝、大包裝）的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷售的配件包裝情況，包括包裝所用材料及包裝所載明的信息及樣圖；應(yīng)當(dāng)說(shuō)明產(chǎn)品與滅菌方法相適應(yīng)的最初包裝的信息。

血袋的袋體上應(yīng)留出一個(gè)無(wú)任何標(biāo)記的區(qū)域以便于目力檢驗(yàn)內(nèi)裝物。血袋的標(biāo)簽應(yīng)為制造商和用戶信息保留足夠的使用面積。血袋標(biāo)簽上寫明的信息應(yīng)符合相應(yīng)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，如GB 14232.1、GB/T 14232.2、YY/T 0466.1中的要求。

血袋的外包裝上應(yīng)至少印刷有以下內(nèi)容：內(nèi)裝物的說(shuō)明、生產(chǎn)日期、批號(hào)、生產(chǎn)企業(yè)/注冊(cè)人的名稱和地址。外包裝如采用透明外包裝，則外包裝上信息可標(biāo)在血袋的標(biāo)簽上。

血袋運(yùn)輸箱上的標(biāo)簽至少印刷有以下內(nèi)容：內(nèi)裝物的說(shuō)明、生產(chǎn)企業(yè)/注冊(cè)人的名稱和地址、貯存條件、批號(hào)、生產(chǎn)日期等。

5.適用范圍和禁忌癥

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品所提供的符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）第七十六條定義的目的，并描述其適用的貯存方式（如：是否震蕩等）、貯存條件、貯存時(shí)間，說(shuō)明預(yù)期與其配合使用的器械。應(yīng)當(dāng)結(jié)合產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)資料明確說(shuō)明該器械適宜貯存的血液成分。

6.與同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

申請(qǐng)人應(yīng)綜述同類/類似產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)。描述本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類/類似產(chǎn)品的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，建議以列表方式表述，比較的項(xiàng)目建議包括產(chǎn)品名稱、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)、預(yù)期用途、貯存原理、貯存條件、貯存時(shí)間、使用方法、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、原材料選擇、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、有效期、已上市國(guó)家等。已上市產(chǎn)品應(yīng)符合本指導(dǎo)原則的定義范疇，可包括本企業(yè)已上市同類/類似產(chǎn)品或其他企業(yè)已上市同類產(chǎn)品。

（二）研究資料

產(chǎn)品的研究資料應(yīng)當(dāng)從技術(shù)層面論述所申報(bào)產(chǎn)品貯存全血及血液成分的原理、貯存方式、貯存條件、貯存時(shí)間、貯存期內(nèi)全血及血液成分的質(zhì)量研究、產(chǎn)品設(shè)計(jì)、技術(shù)特征、原材料控制、生產(chǎn)工藝控制及驗(yàn)證、產(chǎn)品性能指標(biāo)及制定依據(jù)、產(chǎn)品包裝驗(yàn)證、產(chǎn)品滅菌驗(yàn)證、產(chǎn)品有效期驗(yàn)證等。應(yīng)制訂目錄，并建議根據(jù)不同的專題分冊(cè)提交。至少應(yīng)包含如下內(nèi)容但不局限于此：

1.產(chǎn)品貯存全血及血液成分的原理

申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)闡明申報(bào)產(chǎn)品在預(yù)期申報(bào)的貯存方式、貯存條件、貯存期限內(nèi)可有效貯存全血或血液成分并保持其功能達(dá)到一定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的原理。說(shuō)明產(chǎn)品在保持全血或血液成分質(zhì)量方面的優(yōu)勢(shì)作用。確認(rèn)該貯存原理結(jié)合所申報(bào)產(chǎn)品應(yīng)用于臨床是否科學(xué)合理。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)支持該貯存原理的國(guó)內(nèi)外研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，并提交具體支持該原理的相關(guān)科學(xué)文獻(xiàn)原文及中文翻譯件。申請(qǐng)人應(yīng)闡明是否已有應(yīng)用相同原理的產(chǎn)品在境內(nèi)外上市，并研究所申報(bào)產(chǎn)品是否會(huì)引起全血或血液成分含量的改變、蛋白變性、細(xì)胞變形溶解、血小板激活凝集、細(xì)胞因子生物活性失活等與其使用相關(guān)的不良反應(yīng)。

2.產(chǎn)品貯存全血及血液成分的方式、條件和時(shí)間

申請(qǐng)人應(yīng)明確寫明申報(bào)產(chǎn)品貯存全血及血液成分的方式、條件和貯存時(shí)間。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品貯存全血及血液成分的方式、條件和時(shí)間進(jìn)行驗(yàn)證并提供相關(guān)研究資料。驗(yàn)證時(shí)應(yīng)采用貨架有效期末的產(chǎn)品，驗(yàn)證的方法和條件應(yīng)能模擬實(shí)際應(yīng)用時(shí)產(chǎn)品所面臨的最惡劣環(huán)境條件，并應(yīng)說(shuō)明是否符合行業(yè)內(nèi)共識(shí)和已知的法規(guī)要求。

3.原材料控制

原材料特性是產(chǎn)品最終質(zhì)量控制的重要因素。申請(qǐng)人對(duì)原材料的質(zhì)量安全及所申報(bào)產(chǎn)品的醫(yī)療安全性負(fù)有主體責(zé)任。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品原材料中每一成分進(jìn)行安全性評(píng)估，以確認(rèn)原材料應(yīng)用于血袋的醫(yī)療適用性及安全性。

申請(qǐng)人應(yīng)明確寫明產(chǎn)品的所有結(jié)構(gòu)部件，必要時(shí)需用圖示表示。申請(qǐng)人應(yīng)一一寫明各部件所用全部組成材料（包括主材和添加劑、潤(rùn)滑劑、粘接劑等所有輔材）的化學(xué)名稱、商品名/材料代號(hào)、CAS號(hào)、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、分子量及分子量分布、使用量/組成比例、純度、供應(yīng)商名稱、符合的標(biāo)準(zhǔn)以及是否適用于預(yù)期醫(yī)療用途應(yīng)用等基本信息，建議以列表的形式提供。

申請(qǐng)人應(yīng)說(shuō)明原材料的選擇依據(jù)，建議盡量選用已有相關(guān)人類臨床應(yīng)用史且與人體的接觸途徑與血袋相同的原材料。原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)，常規(guī)使用過(guò)程中不得對(duì)人體產(chǎn)生有害影響。原材料應(yīng)具有穩(wěn)定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量。申請(qǐng)人需提供原材料生產(chǎn)廠家的資質(zhì)證明、外購(gòu)協(xié)議及合格檢驗(yàn)報(bào)告。應(yīng)明確所用原材料的質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)及生產(chǎn)過(guò)程中的檢驗(yàn)指標(biāo)和控制要求，提交原材料符合相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)的全性能驗(yàn)證報(bào)告。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品原材料中所有成分的結(jié)構(gòu)、分子量及其分布采用科學(xué)有效的方法進(jìn)行表征，原材料的配方應(yīng)可確定，如與已上市產(chǎn)品存在差異，應(yīng)說(shuō)明理由。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)每種原材料的成分、使用量進(jìn)行研究，以證明原材料可應(yīng)用于血袋生產(chǎn)的適用性及應(yīng)用于臨床的安全性。

申請(qǐng)人應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中所有添加劑的化學(xué)名稱、用量，寫明這些添加劑是由血袋廠家加入的還是原材料中所含有的，并提供產(chǎn)品中所有添加劑的安全性評(píng)價(jià)研究資料。

申請(qǐng)人應(yīng)提交原材料的物理特性、化學(xué)特性、生物學(xué)評(píng)價(jià)等研究資料及材料在生產(chǎn)加工過(guò)程中可能產(chǎn)生或殘留引起機(jī)體反應(yīng)的有毒物質(zhì)的相關(guān)研究報(bào)告。具體生物學(xué)評(píng)價(jià)項(xiàng)目及評(píng)價(jià)方法建議參照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，應(yīng)考慮材料的血液相容性。

對(duì)于首次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，還應(yīng)提供該材料適合用于人體預(yù)期使用部位、預(yù)期使用方式的相關(guān)研究資料及新材料篩選時(shí)的安全性評(píng)價(jià)資料。

4.產(chǎn)品性能指標(biāo)

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，產(chǎn)品技術(shù)要求的編制說(shuō)明應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法制訂的依據(jù)，主要包括產(chǎn)品設(shè)計(jì)、物理性能、化學(xué)性能、使用性能、生物學(xué)性能等。

血袋應(yīng)設(shè)計(jì)為封閉系統(tǒng)，應(yīng)能最大程度降低全血及血液成分采集、處理等過(guò)程中受到污染的風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還應(yīng)與血液成分處理過(guò)程相適應(yīng)，如與離心杯、離心過(guò)程中所受的離心力等之間的配合。在設(shè)計(jì)時(shí)，血袋應(yīng)能耐受臨床最惡劣使用條件下的加壓排空，采集速度應(yīng)能符合臨床和相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求。血袋應(yīng)能為實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)提供可正確無(wú)誤識(shí)別的試樣，且取樣時(shí)不應(yīng)破壞血袋的封閉系統(tǒng)。血袋的設(shè)計(jì)應(yīng)能保證在使用過(guò)程中血液能夠充進(jìn)血袋，而空氣不會(huì)進(jìn)入。

申請(qǐng)人應(yīng)明確產(chǎn)品與貯存期間保持血液成分質(zhì)量有關(guān)的直接技術(shù)指標(biāo)和使用性能指標(biāo)，闡明以上指標(biāo)制訂的必要性和科學(xué)性，提交有關(guān)研究資料。例如在低溫（－20℃—－196℃）冷凍貯存、常溫（22℃± 2℃）震蕩貯存等條件下血袋所應(yīng)具有的性能要求。

血袋的性能指標(biāo)一般包括：采血管的長(zhǎng)度、要求，導(dǎo)管的內(nèi)徑、壁厚等，空氣含量、懸掛、產(chǎn)品結(jié)構(gòu)圖示、產(chǎn)品尺寸（長(zhǎng)、寬、厚度等）、標(biāo)記要求、加壓排空性能、血樣識(shí)別、采集速度、采血管和轉(zhuǎn)移管的技術(shù)參數(shù)和性能、采血針性能、輸血插口性能、透明度、冷熱穩(wěn)定性、水蒸氣透出、抗泄漏、微粒污染、可瀝濾物、滅菌殘留物、還原物質(zhì)、銨離子、氯離子、重金屬、酸堿度、蒸發(fā)殘?jiān)?、濁度、色澤、紫外吸收等?/p>

產(chǎn)品中的特殊組件，如獻(xiàn)血前采樣裝置，還應(yīng)至少制定容量、平均流速、防回流、防泄漏、無(wú)菌采樣設(shè)計(jì)等指標(biāo)。對(duì)于頂?shù)状?，申?qǐng)人至少應(yīng)制定頂部出口、底部出口的具體尺寸。

對(duì)于血小板儲(chǔ)存袋，考慮到應(yīng)具有良好的透氣性，還應(yīng)制定透氧性、透二氧化碳性等性能指標(biāo)。

產(chǎn)品的各相關(guān)性能指標(biāo)應(yīng)制訂具體，應(yīng)可客觀測(cè)量、易觀察，方法學(xué)應(yīng)可溯源。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)所確定的各種性能指標(biāo)的檢測(cè)方法進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，并與已有的標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)估，以論證所選檢測(cè)方法的科學(xué)性和可靠性。

防針刺器械產(chǎn)品的一般要求是使用者能夠容易地區(qū)分產(chǎn)品的防針刺性能是否激活，而且一旦激活，其防針刺性能應(yīng)能一直保持有效直到其被銷毀。申請(qǐng)人應(yīng)模擬實(shí)際使用條件對(duì)防針刺裝置的有效性進(jìn)行測(cè)試，測(cè)試?yán)龜?shù)應(yīng)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和有效的檢驗(yàn)效能。

申請(qǐng)人還應(yīng)提供申報(bào)產(chǎn)品與常用配合使用的設(shè)備配合使用相關(guān)驗(yàn)證資料。

5.被貯存全血或血液成分的質(zhì)量評(píng)價(jià)

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)所申報(bào)產(chǎn)品在預(yù)期貯存方式、貯存條件、貯存時(shí)間下貯存的全血或血液成分的質(zhì)量進(jìn)行研究，以證明全血及血液成分在預(yù)期的貯存期內(nèi)能達(dá)到國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)和臨床使用要求。

申報(bào)產(chǎn)品按規(guī)定的操作規(guī)程進(jìn)行全血或血液成分貯存后，全血或血液成分的質(zhì)量控制指標(biāo)應(yīng)至少符合衛(wèi)生計(jì)生部門對(duì)血液成分的要求，如GB 18469對(duì)全血和血液成分的質(zhì)量控制要求，此外，還應(yīng)符合以下要求：

5.1紅細(xì)胞類成分血的質(zhì)量評(píng)價(jià)

紅細(xì)胞類成分血的質(zhì)量控制指標(biāo)一般包括：ATP水平（umol/L）、2，3-DPG（umol/L）、紅細(xì)胞變形性（ESC）、乳酸含量、pH值、Na+、K+。

5.2粒細(xì)胞類成分血的質(zhì)量評(píng)價(jià)

粒細(xì)胞類成分血的質(zhì)量控制指標(biāo)一般包括：吞噬能力的測(cè)定等。

5.3血漿類成分血的質(zhì)量評(píng)價(jià)

申請(qǐng)人應(yīng)在貯存期內(nèi)選擇若干時(shí)間點(diǎn)對(duì)分離后貯存的血漿類成分血進(jìn)行檢測(cè)評(píng)價(jià)，并說(shuō)明時(shí)間點(diǎn)的選擇依據(jù)。

血漿類成分血的質(zhì)量控制指標(biāo)一般包括：白蛋白（g/dl）、凝血酶原時(shí)間（sec）、纖維蛋白降解產(chǎn)物（μg/ml）、凝血因子Ⅴ、凝血因子Ⅶ、凝血因子Ⅸ、凝血因子Ⅹ、活化部分凝血酶原時(shí)間、補(bǔ)體C3a（ng/ml）、殘留白細(xì)胞和殘留紅細(xì)胞等。

5.4血小板類成分血的質(zhì)量評(píng)價(jià)

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)貯存期開始、貯存期內(nèi)、貯存期結(jié)束的離體血小板類成分血選擇若干時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行檢測(cè)并計(jì)算血小板貯存參數(shù)。

離體血小板貯存參數(shù)包括平均血小板體積（MPV）、血小板單位中殘余白細(xì)胞計(jì)數(shù)、pO2（mmHg）、pCO2（mmHg）、pH值、葡萄糖（mM）、乳酸鹽（mM）、碳酸氫鹽（mEq/L）、形態(tài)學(xué)評(píng)分、低滲性休克反應(yīng)（HSR）（%）、血小板聚集（%）、乳酸脫氫酶、可溶性P選擇素、糖蛋白V等。

6.血袋與其貯存全血和血液成分的相容性

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)血袋與其所貯存的全血和血液成分之間的相容性進(jìn)行研究，包括血袋中可瀝濾物的研究及其安全性評(píng)價(jià)，以證明血袋在預(yù)期宣稱的貯存方式和貯存條件下與所貯存的全血和血液成分之間的相容性及全血和血液成分應(yīng)用于人體的安全性。

血袋在貯存期內(nèi)，應(yīng)具有能保持全血及血液成分穩(wěn)定的生物特性、化學(xué)特性和物理特性，并能防止微生物侵入。血袋因受全血和血液成分的化學(xué)作用或物理溶解作用而產(chǎn)生的溶出物應(yīng)在可接受的限量?jī)?nèi)。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)產(chǎn)品在預(yù)期使用條件下的可瀝濾物進(jìn)行分析研究，并對(duì)其進(jìn)行毒理學(xué)評(píng)估。例如，以聚氯乙烯（PVC）作為原料的，需提交PVC中所使用增塑劑的安全性評(píng)價(jià)報(bào)告。應(yīng)說(shuō)明PVC中增塑劑的種類和含量，提交產(chǎn)品中增塑劑在預(yù)期貯存血液/血液成分時(shí)釋放量范圍的研究報(bào)告以及人體可接受的劑量范圍和依據(jù)。用于檢測(cè)增塑劑釋放量的測(cè)試液、試驗(yàn)條件、檢測(cè)方法等應(yīng)當(dāng)采用經(jīng)過(guò)科學(xué)驗(yàn)證的方法。

7.生物相容性評(píng)價(jià)研究

應(yīng)按照GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中的評(píng)價(jià)與試驗(yàn)》進(jìn)行生物相容性評(píng)價(jià)研究。

8.產(chǎn)品滅菌

提交產(chǎn)品滅菌方法的選擇依據(jù)及驗(yàn)證報(bào)告。器械的滅菌應(yīng)通過(guò)GB 18278.1、GB 18279.1、GB 18280.1、GB 18280.2或GB/T 18280.3確認(rèn)并進(jìn)行常規(guī)控制，無(wú)菌保證水平（SAL）應(yīng)不能高于10－6。滅菌過(guò)程的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：產(chǎn)品與滅菌過(guò)程間的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性、滅菌對(duì)產(chǎn)品安全有效性的影響。

 滅菌方法不應(yīng)對(duì)血袋的材料產(chǎn)生不良影響，且不會(huì)造成各連接處松動(dòng)、塑料材料熱合強(qiáng)度下降、塑料血袋產(chǎn)生明顯變形等，血袋各壁層之間不應(yīng)發(fā)生粘連。

9.產(chǎn)品包裝

產(chǎn)品包裝驗(yàn)證可依據(jù)有關(guān)國(guó)內(nèi)、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM D4169等），提交產(chǎn)品的包裝驗(yàn)證報(bào)告。包裝材料的選擇應(yīng)至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應(yīng)性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料與滅菌過(guò)程的適應(yīng)性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護(hù)；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開啟）的適應(yīng)性；包裝材料與標(biāo)簽系統(tǒng)的適應(yīng)性；包裝材料與貯存運(yùn)輸過(guò)程的適合性，例如產(chǎn)品包裝在最惡劣的冷、熱、濕度條件下運(yùn)輸過(guò)程的測(cè)試。

血袋標(biāo)簽上的印字應(yīng)不會(huì)滲入袋體的材料內(nèi)。標(biāo)簽使用的粘合劑應(yīng)不滋生微生物。申請(qǐng)人應(yīng)提供標(biāo)簽不會(huì)對(duì)血袋及其內(nèi)裝物產(chǎn)生有害作用的證據(jù)，從水中取出后標(biāo)簽不應(yīng)從血袋上脫落，血袋或標(biāo)簽上的印字仍應(yīng)保持清晰可認(rèn)。如試圖撕下標(biāo)簽，應(yīng)導(dǎo)致標(biāo)簽被撕毀。低溫（18度）、深低溫（－80度）條件下產(chǎn)品標(biāo)簽的粘附力。

血袋的外包裝材料或?qū)ζ鋬?nèi)表面的任何處理不應(yīng)與袋體及其貯存的血液/血液成分發(fā)生相互反應(yīng)，同時(shí)應(yīng)能防止霉菌生長(zhǎng)。外包裝的密封一旦打開或再閉合應(yīng)有明顯打開過(guò)的痕跡。外包裝在正常處置和使用條件下，應(yīng)有足夠強(qiáng)的耐破損性。血袋及其組件在外包裝中的放置，應(yīng)盡可能防止采血管、轉(zhuǎn)移管形成扭結(jié)和永久變形。

10.產(chǎn)品貨架有效期

產(chǎn)品貨架有效期是指產(chǎn)品在一定的溫度、濕度、光線等條件的影響下保持其物理、化學(xué)、生物學(xué)和微生物學(xué)性質(zhì)的期限。有效期的研究應(yīng)貫穿于產(chǎn)品研究與開發(fā)的全過(guò)程，在產(chǎn)品上市后還應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行有效期的研究。

貨架有效期涉及產(chǎn)品有效期和包裝有效期兩方面。產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證可采用加速老化或?qū)崟r(shí)老化的研究，實(shí)時(shí)老化的研究是唯一能夠反映產(chǎn)品在規(guī)定貯存條件下實(shí)際穩(wěn)定性要求的方法。加速老化研究試驗(yàn)的具體要求可參考YY/T 0681.1、ASTM F 1980。

對(duì)于包裝有效期的驗(yàn)證，建議申請(qǐng)人提交選擇了恰當(dāng)?shù)牟牧虾桶b結(jié)構(gòu)合格后的最終成品包裝的初始完整性和維持完整性的檢測(cè)結(jié)果。在進(jìn)行加速老化試驗(yàn)研究時(shí)應(yīng)注意：產(chǎn)品選擇的環(huán)境條件的老化機(jī)制應(yīng)與在實(shí)時(shí)正常使用環(huán)境老化條件下真實(shí)發(fā)生產(chǎn)品老化的機(jī)制一致。

該類產(chǎn)品注冊(cè)申報(bào)時(shí)可提交加速老化試驗(yàn)研究資料，對(duì)于在加速老化研究中可能導(dǎo)致產(chǎn)品變性而不適于選擇加速老化試驗(yàn)方法研究其包裝的有效期驗(yàn)證，應(yīng)以實(shí)時(shí)老化方法測(cè)定和驗(yàn)證。對(duì)于注冊(cè)申報(bào)時(shí)采用加速老化試驗(yàn)方法確定有效期的產(chǎn)品，申請(qǐng)人在產(chǎn)品上市后需繼續(xù)開展實(shí)時(shí)老化試驗(yàn)對(duì)產(chǎn)品的有效期進(jìn)行確認(rèn)，必要時(shí)需提出變更注冊(cè)申請(qǐng)。

（三）生產(chǎn)制造信息

1.生產(chǎn)工藝及控制

申請(qǐng)人應(yīng)提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細(xì)說(shuō)明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表。提交產(chǎn)品生產(chǎn)工藝確定的依據(jù)、生產(chǎn)工藝過(guò)程中需要進(jìn)行控制和測(cè)試的環(huán)節(jié)及相關(guān)證明性資料。確認(rèn)關(guān)鍵工藝點(diǎn)及控制指標(biāo)（如產(chǎn)品膜袋熱合參數(shù)、滅菌溫度和時(shí)間等條件）并闡明其對(duì)產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能和使用性能的影響；對(duì)生產(chǎn)工藝的可控性、穩(wěn)定性應(yīng)進(jìn)行確認(rèn)。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)生產(chǎn)加工過(guò)程中使用的所有助劑，如潤(rùn)滑劑、粘接劑等說(shuō)明殘留量的控制標(biāo)準(zhǔn)、毒性信息等，并提交安全性分析驗(yàn)證報(bào)告。建議申請(qǐng)人提供能夠證明助劑使用量安全性的支持證據(jù)或國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)資料或驗(yàn)證性資料。

2.生產(chǎn)場(chǎng)地

有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

（四）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

按照YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》標(biāo)準(zhǔn)的要求，對(duì)產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)管理。企業(yè)在產(chǎn)品準(zhǔn)備注冊(cè)上市前，應(yīng)對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程進(jìn)行評(píng)審。評(píng)審應(yīng)至少確保：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃已被適當(dāng)?shù)貙?shí)施；綜合剩余風(fēng)險(xiǎn)是可接受的；已有適當(dāng)方法獲得相關(guān)生產(chǎn)和生產(chǎn)后信息。評(píng)審結(jié)果應(yīng)形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告。風(fēng)險(xiǎn)管理資料應(yīng)至少包括以下信息：

1.可能影響產(chǎn)品安全性的特征問題清單

建議申請(qǐng)人參考YY/T 0316附錄C的要求判定醫(yī)療器械與安全性有關(guān)特征的問題，但識(shí)別風(fēng)險(xiǎn)的來(lái)源并不局限于此。申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)該類產(chǎn)品進(jìn)行充分的風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的信息來(lái)源需要具體列出，可包括但不局限于以下途徑：類似產(chǎn)品的投訴/抱怨數(shù)據(jù)、醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)、動(dòng)物試驗(yàn)數(shù)據(jù)、產(chǎn)品標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、專家觀點(diǎn)等。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別信息的來(lái)源企業(yè)應(yīng)具體說(shuō)明，并提交有關(guān)支持文件或文獻(xiàn)。

2.產(chǎn)品有關(guān)危害的清單

申請(qǐng)人應(yīng)詳細(xì)列出與產(chǎn)品有關(guān)的已知和可預(yù)見危害的清單，以及對(duì)每個(gè)危害如何造成損害的分析（包括可預(yù)見的事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害）。

申請(qǐng)人應(yīng)指出擬申報(bào)產(chǎn)品所特有的任何額外風(fēng)險(xiǎn)，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)分析的方法。已識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)至少包括但不局限于以下方面：

（1）原材料的生物學(xué)和理化危害：

· 材料或材料來(lái)源變化

· 材料配方

· 材料的生物相容性

· 熱原

（2）生產(chǎn)加工過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

· 污染

· 添加劑、粘接劑、助劑、輔劑的殘留

· 工藝用水

· 生產(chǎn)環(huán)境潔凈度

· 內(nèi)毒素

（3）產(chǎn)品使用風(fēng)險(xiǎn)因素：

· 臨床實(shí)際使用時(shí)與其他可能同時(shí)使用的物質(zhì)（如：保養(yǎng)液）的相互影響

· 交叉感染

· 血液外漏可能傳播疾病的危險(xiǎn)

· 導(dǎo)管無(wú)菌接駁時(shí)不同廠家產(chǎn)品之間連接的風(fēng)險(xiǎn)

· 血袋與血液成分分離機(jī)配合使用時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)

（4）滅菌過(guò)程可能產(chǎn)生的危害：

滅菌方式對(duì)產(chǎn)品不適宜，滅菌不完全、滅菌方法導(dǎo)致產(chǎn)品失效、滅菌不徹底等。

（5）不正確使用產(chǎn)生的危害：

· 未按照說(shuō)明書中操作方法操作，用量不正確、使用過(guò)期產(chǎn)品等。

· 與配套器械連接方式不正確造成無(wú)法采集貯存全血及血液成分

（6）產(chǎn)品包裝可能產(chǎn)生的危害：

· 包裝破損、標(biāo)識(shí)不清等。

申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)所識(shí)別的風(fēng)險(xiǎn)提出具體的降低風(fēng)險(xiǎn)的措施。降低所申報(bào)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)依據(jù)YY/T 0316要求依次從設(shè)計(jì)、保護(hù)、說(shuō)明書等方面進(jìn)行考慮。

申請(qǐng)人應(yīng)在產(chǎn)品生命全周期中對(duì)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理控制，以使剩余風(fēng)險(xiǎn)在可接受范圍內(nèi)。申請(qǐng)人可通過(guò)產(chǎn)品設(shè)計(jì)控制、產(chǎn)品原材料選擇、產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的制定、臨床試驗(yàn)、正確的標(biāo)簽標(biāo)識(shí)、滅菌等多項(xiàng)措施以降低風(fēng)險(xiǎn)至可接受水平，但不局限于以上所述。

（五）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)人應(yīng)按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號(hào)）中的規(guī)定,根據(jù)產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)要求與試驗(yàn)方法。產(chǎn)品技術(shù)指標(biāo)應(yīng)不低于相關(guān)的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品技術(shù)要求中的試驗(yàn)方法均應(yīng)為已驗(yàn)證的方法。建議申請(qǐng)人根據(jù)所申報(bào)產(chǎn)品特點(diǎn)制定產(chǎn)品技術(shù)要求，對(duì)企業(yè)宣稱的所有技術(shù)參數(shù)和功能，若適宜，均應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規(guī)定。

產(chǎn)品技術(shù)要求中應(yīng)列明規(guī)格型號(hào)并闡明各規(guī)格型號(hào)之間的區(qū)別和劃分依據(jù)、寫明產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及其示意圖，產(chǎn)品各組件的原材料、原材料配方及所符合的標(biāo)準(zhǔn)，產(chǎn)品可瀝濾物要求、產(chǎn)品性能指標(biāo)及試驗(yàn)方法，產(chǎn)品滅菌方法、有效期，產(chǎn)品包裝等。應(yīng)規(guī)定原材料不得人為添加已列入相關(guān)法規(guī)及指令禁止的或未經(jīng)毒理學(xué)評(píng)估的物質(zhì)。引用標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)為現(xiàn)行有效版本。

申請(qǐng)人應(yīng)考慮在產(chǎn)品技術(shù)要求中對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中添加劑的殘留等進(jìn)行控制。

應(yīng)注意熱原與細(xì)菌內(nèi)毒素的要求不應(yīng)混淆。

（六）產(chǎn)品的注冊(cè)檢測(cè)

注冊(cè)檢測(cè)資料應(yīng)包括注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告及相關(guān)的說(shuō)明文件。注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告應(yīng)由國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局認(rèn)可的檢測(cè)機(jī)構(gòu)出具，產(chǎn)品應(yīng)在檢測(cè)機(jī)構(gòu)承檢范圍內(nèi)，分包項(xiàng)目?jī)?yōu)先委托具有受檢目錄的檢測(cè)機(jī)構(gòu)進(jìn)行檢測(cè)。此外還應(yīng)注意如下幾點(diǎn)：

1.典型樣品的選擇

所檢測(cè)型號(hào)產(chǎn)品從結(jié)構(gòu)、功能方面考慮應(yīng)當(dāng)是本注冊(cè)單元內(nèi)能夠代表申報(bào)的其他型號(hào)產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

2.熱原與細(xì)菌內(nèi)毒素的要求不應(yīng)混淆

該類產(chǎn)品預(yù)期與血液長(zhǎng)期接觸，故建議申請(qǐng)人應(yīng)檢測(cè)產(chǎn)品的致熱原性。

（七）產(chǎn)品說(shuō)明書、標(biāo)簽

產(chǎn)品說(shuō)明書、標(biāo)簽和包裝標(biāo)識(shí)應(yīng)符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）的要求，同時(shí)，還應(yīng)滿足以下要求：

1.進(jìn)口產(chǎn)品說(shuō)明書中內(nèi)容首先應(yīng)忠實(shí)于原文，提交完整版的原文說(shuō)明書中文翻譯件。

2.語(yǔ)言應(yīng)清晰、準(zhǔn)確，應(yīng)提供關(guān)于使用步驟、使用環(huán)境、使用限制、不良反應(yīng)、危險(xiǎn)（源）的完整信息。

3.應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明所申報(bào)產(chǎn)品的技術(shù)特征及產(chǎn)品實(shí)際應(yīng)用時(shí)具體的操作步驟。

4.可追溯性標(biāo)簽要求。

5.警示信息應(yīng)寫明所有導(dǎo)致產(chǎn)品功能不良或?qū)κ褂谜呋蚧颊咴斐晌：Φ囊阎樾位蚴录?/p>

6.血袋的標(biāo)簽上應(yīng)至少印刷有以下內(nèi)容：內(nèi)容物及預(yù)期使用的描述、可采集全血及血液成分的公稱容量、無(wú)菌無(wú)熱原限定條件的說(shuō)明、若發(fā)現(xiàn)任何肉眼可見變質(zhì)跡象禁止使用的說(shuō)明、生產(chǎn)企業(yè)/注冊(cè)人的名稱和地址、制造商和/或供應(yīng)商的名稱和地址、僅供一次性使用的說(shuō)明、批號(hào)、產(chǎn)品貨架有效期、預(yù)期可貯存全血或血液成分的期限等。

7.應(yīng)提交標(biāo)簽、單包裝、零售包裝的印刷版示意圖。

三、名詞解釋

全血及血液成分貯存袋：全血及血液成分貯存袋是指供人體全血及血液成分采集、貯存、處理、轉(zhuǎn)移、運(yùn)輸、分離和輸注的一次性使用無(wú)菌袋式容器及其附屬結(jié)構(gòu)，一般包括采血針、采血管、輸血插口、轉(zhuǎn)移管及袋體等。

四、參考文獻(xiàn)

1.《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（中華人民共和國(guó)國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）

2.《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）

3.《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）

4.《醫(yī)療器械說(shuō)明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）

5.《衛(wèi)生部關(guān)于印發(fā)〈臨床輸血技術(shù)規(guī)范〉的通知》（衛(wèi)醫(yī)發(fā)〔2000〕184號(hào)）

6.Guidance for FDA Reviewers Premarket Notification Submissions for Empty Containers for the Collection and Processing of Blood and Blood Components ；July, 2001；CDRH  FDA.

7. GB14232.1《人體血液及血液成分袋式塑料容器 第1部分：傳統(tǒng)型血袋》

五、起草單位

國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。