C-肽測定試劑注冊技術審查指導原則（2018年第8號）

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C-肽測定試劑注冊技術審查指導原則

本指導原則旨在指導注冊申請人對C-肽測定試劑注冊申報資料的準備及撰寫，同時也為技術審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導原則是對C-肽測定試劑的一般要求，申請人應依據產品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學依據，并依據產品的具體特性對注冊申報資料的內容進行充實和細化。

本指導原則是供申請人和審查人員使用的指導文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關法規(guī)的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規(guī)、標準體系及當前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標準體系的不斷完善和科學技術的不斷發(fā)展，本指導原則相關內容也將適時進行調整。

一、適用范圍

C-肽測定試劑是指利用抗原抗體反應的免疫學方法對人血清、血漿或其他體液中的C-肽（C-Peptide）進行體外定量檢測的試劑。本指導原則適用于以酶標記、（電）化學發(fā)光標記、（時間分辨）熒光標記等標記方法標記抗體，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體包被抗體，定量檢測C-肽的免疫分析試劑，不適用于以膠體金或其他方法標記的定性或半定量測定的C-肽試劑、用放射性同位素標記的各類放射免疫或免疫放射測定試劑。

根據《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《食品藥品監(jiān)管總局關于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），C-肽測定試劑的管理類別為二類，分類代碼為6840。本指導原則適用于進行首次注冊申報和相關許可事項變更的產品。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

C-肽（C-Peptide）又稱連接肽，是胰島β細胞的分泌產物，它與胰島素有一個共同的前體─胰島素原。一個分子的胰島素原經酶切后，裂解成一個分子的胰島素和一個分子的C-肽。正常情況下，人胰島細胞主要分泌產生并釋放到血液中的是胰島素，在產生胰島素的一系列的過程中，胰島細胞首先合成胰島素原。胰島素原是一條很長的蛋白質鏈，胰島素原在酶的作用下被分解為三段，前后兩段又重新聯接，成為有A鏈和B鏈組成的胰島素，中間一段獨立出來，稱為C-肽。C-肽是由31個氨基酸組成的連接肽，分子量約3021道爾頓。

C-肽本身無生物活性，由于胰島素和C-肽是以等摩爾濃度分泌的，進入血液后，大部分胰島素經肝臟被滅活，而C-肽被肝臟攝取很少，加上C-肽降解速度比胰島素慢，所以血液中C-肽濃度比胰島素高，一般在5倍以上，故C-肽更能準確反映胰島β細胞的功能。因此測定血液中C-肽水平可作為胰島β細胞分泌功能的重要指標，特別對用外源性胰島素治療的糖尿病人更需要測定其C-肽，因胰島素制劑中不含C-肽，不影響患者血液中C-肽的水平。

C-肽水平測定可應用于糖尿病分型及了解糖尿病患者胰島β細胞的功能。無論1型或2型糖尿病患者，初病時都應通過檢測C-肽或胰島素水平以判斷胰島β細胞功能。由于外周血中C-肽被肝細胞攝取少，更能反映胰島β細胞分泌時濃度，加之其基礎清除率穩(wěn)定，不受多種因素影響，故C-肽釋放試驗曲線下面積優(yōu)于胰島素釋放試驗，更能代表胰島β細胞功能。另外，對于應用外源性胰島素的測定，由于C-肽與胰島素抗體無交叉反應，不受胰島素抗體干擾，外源性胰島素又不含C-肽，故C-肽測定顯得更為重要，對了解胰島β細胞功能情況、指導治療有積極作用。

綜述資料主要包括產品預期用途、產品描述、有關生物安全性方面的說明、研究結果的總結評價以及同類產品在國內外上市情況介紹等內容，其中同類產品上市情況介紹部分應著重從方法學、臨床應用情況、申報注冊產品與目前市場上已獲批準的同類產品之間的異同方面進行介紹。應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關要求。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

1.測定試劑所用抗體的制備、篩選、純化以及鑒定等詳細試驗資料。如抗體為申請人自制，則應詳述抗體的名稱及生物學來源，申請人對該抗體技術指標的要求（如外觀、純度、蛋白濃度、效價等），且其生產工藝必須相對穩(wěn)定，并對其工藝有相關的驗證。同時確定該抗體作為主要原材料的依據和質量標準；如為申請人外購，則應詳述其名稱及生物學來源，外購方名稱，提交外購方出具的抗體性能指標及檢驗證書，詳述申請人對該抗體技術指標的要求以及申請人確定該抗體作為主要原材料的依據。

2.校準品、質控品（如有）的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料。

3.申請人應根據GB/T 21415—2008/ISO 17511：2003《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準品和控制物質賦值的計量學溯源性》提供所用校準品的來源、賦值過程和相應指標、以及不確定度等內容。明確校準品的質量標準并提供校準品的溯源性文件，校準品應溯源至現行的國家標準品或國際標準品。

（三）主要生產工藝及反應體系的研究資料（如需提供）

生產工藝主要包括：各組分制備工藝的研究，包括試劑的配方及工藝關鍵參數的確定依據等。反應體系主要包括：反應條件、樣本用量、試劑用量等確定的依據。

1.主要生產工藝介紹，可以流程圖方式表示，并簡要說明主要生產工藝的確定依據。

2.產品反應原理介紹。

3.抗體包被工藝研究：申請人應考慮如包被緩沖液及添加量、濃度、時間、溫度等指標對產品性能的影響，通過試驗確定上述指標的最佳組合。

4.體系反應條件確定：申請人應考慮反應模式、反應時間、反應溫度、洗滌次數等條件對產品性能的影響，通過試驗確定上述條件的最佳組合。

5.體系中樣本及試劑的加樣方式及添加量確定：申請人應考慮樣本加樣方式、加樣量以及試劑添加順序、添加量對產品檢測結果的影響，通過實驗確定最佳的樣本及試劑的添加方式和添加量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進行處理后方可用于最終檢測，申請人還應對可用于樣本稀釋的基質或處理方法進行研究，通過試驗確定樣本稀釋基質或處理方法。確定反應所需其他試劑用量（校準品、標記物、底物等）的研究資料。固相載體、信號放大系統、酶作用底物等的介紹及研究資料。

6.樣本類型的研究（如適用）

如果試劑盒適用樣本類型包括血漿樣本，應采用各種抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進行對比實驗研究。方法為對比線性范圍內的同一病人的血清和血漿樣本，應包含醫(yī)學決定水平以及低值濃度樣本進行檢測以驗證申報試劑對于血清和血漿樣本檢測結果的一致性。如同一病人的不同抗凝劑抗凝的低值血漿樣本難以獲得，可采用高值血清樣本分別添加到健康人的不同抗凝劑抗凝的血漿樣本中進行驗證。

（四）分析性能評估資料

企業(yè)應提交產品研制階段進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、質控標準、實驗數據、統計分析等詳細資料。建議選擇不少于3批產品對以下分析性能進行研究，包括空白限、線性、準確度、精密度、特異性等指標，具體研究方法建議參考相關的美國臨床實驗室標準化協會批準指南（CLSI—EP）或國內有關體外診斷產品性能評估的文件進行。

對于適用多個機型的產品，應提供產品說明書【適用儀器】項中所列的所有型號儀器的性能評估資料（主要性能）。如產品涉及不同包裝規(guī)格，則需要提供每個包裝規(guī)格在不同型號儀器上的評估資料；如不同包裝規(guī)格之間不存在性能上的差異，需要提交包裝規(guī)格間不存在性能差異的說明。

1.準確度

對準確度的評價通常采用與參考物質（國家標準品或國際標準品）的偏差分析。將參考物質配制成指定濃度的準確度樣品進行檢測，計算相對偏差。

2.空白限

空白限的確定常使用同批號試劑對零濃度校準品（或校準品稀釋液）進行至少20次重復檢測，計算所得信號值均值和標準差（SD），將（+2SD）帶入劑量—反應曲線，計算出的濃度值即為空白限。

3.線性

建立試劑線性范圍所用的樣本基質應盡可能與臨床實際檢測的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預期測定上限的混合人血清，且應充分考慮多倍稀釋對樣本基質的影響。建立一種定量測定方法的線性范圍時，需在預期測定范圍內選擇7—11個濃度水平。例如，將預期測定范圍加寬至130%，在此范圍內選擇更多的濃度水平，然后依據實驗結果逐漸減少數據點直至表現出線性關系，確定線性范圍。

劑量—反應曲線的線性可使用試劑盒校準品進行驗證，用雙對數或其他適當的數學模型擬合，計算劑量—反應曲線的線性相關系數r。對于未配備校準品的試劑盒，取C-肽國家（或國際）標準品（或其他高濃度樣本），按照試劑盒說明書聲稱的線性范圍，配制適當的（一般應不少于5個）濃度點，建立相應的劑量—反應曲線，計算線性相關系數r。

也可以采用高濃度樣本稀釋的方法驗證線性，將接近線性區(qū)間上限的高值樣本按一定比例稀釋為至少5個濃度，其中低值濃度的樣本須接近線性區(qū)間的下限。將測定濃度的平均值與理論濃度或稀釋比例用最小二乘法進行直線擬合，并計算線性相關系數r。

4.精密度     

精密度的評估應使用3個濃度水平的質控品或樣本進行測定，濃度包括參考區(qū)間附近的濃度值、中濃度值、高濃度值。

一般包括批內、批間精密度的評價。

（1）批內精密度：同一批次的測定試劑對線性范圍內的3個濃度的質控品或樣本進行重復檢測10次，計算10次測量結果的平均值（x）和標準差（SD），根據公式CV=SD/x×100%得出變異系數。

（2）批間精密度：用不少于3個批次的測定試劑對線性范圍內的3個濃度的質控品或樣本各重復檢測10次，計算3批測量結果的平均值（x）和標準差（SD），根據公式CV=SD/x×100%得出變異系數。

5.特異性

（1）交叉反應：易產生交叉反應的其他蛋白質激素等的驗證情況，應至少驗證與人胰島素原和人胰島素樣本的交叉反應情況。如無法獲得單純高濃度的人胰島素原或人胰島素樣本，可采用純品物質分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、中濃度值樣本中的方式進行驗證。

（2）干擾物質：樣本中常見干擾物質對檢測結果的影響，如高脂、黃疸、類風濕因子、嗜異性抗體等干擾因子對檢測結果的影響。如無法獲得含有高濃度干擾物質的樣本，可采用純品物質分別添加到健康人樣本、參考區(qū)間附近樣本、中濃度值樣本中的方式進行驗證。建議將研究結果在說明書中進行說明。

6.鉤狀（Hook）效應（如有）：說明不會產生Hook效應的濃度上限或相關研究，如需稀釋，應注明對稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。每個濃度重復3份，對鉤狀效應進行合理的驗證。建議在產品說明書上明示對鉤狀效應的研究結果。

7.方法學比對（如有）

采用參考方法或國內外普遍認為質量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時檢測一批病人樣品，從測定結果間的差異了解擬申報試劑與參比方法間的偏倚。如偏倚很小或在允許的誤差范圍內，說明兩檢測系統對病人標本測定結果基本相符，對同一份臨床樣本的醫(yī)學解釋，擬申報試劑與參比方法相比不會產生差異結果。

在實施方法學比對前，應分別對擬申報試劑和對比試劑進行初步評估，只有在確認兩者都分別符合各自相關的質量標準后方可進行比對試驗。方法學比對時應注意質量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對結果進行合理的統計學分析。

性能指標的評價方法并無統一的標準可依，可根據不同的試劑特征進行，前提是必須保證研究的科學合理性。具體實驗方法可以參考相關的CLSI—EP文件或國內有關體外診斷產品性能評估的文件進行。

（五）參考區(qū)間確定資料

參考區(qū)間確定所采用的樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。樣本來源覆蓋年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來源的多樣性、代表性。建議參考CLSI/NCCLS EP28—A3C進行相應研究。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。試劑穩(wěn)定性主要包括實時穩(wěn)定性（有效期）、運輸穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等研究，申請人可根據實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的實施方案、詳細的研究數據以及結論。對于實時穩(wěn)定性研究，應提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

C-肽在樣本中不穩(wěn)定，需對樣本穩(wěn)定性進行研究，主要包括樣本在室溫、冷藏或冷凍保存條件下C-肽含量的穩(wěn)定性驗證，可以在合理的溫度范圍內選擇溫度點（溫度范圍），每間隔一定的時間段即對儲存樣本進行穩(wěn)定性驗證，從而確定不同類型樣本的保存條件及使用期限。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進行研究。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內容的研究結果應在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中分別進行詳細說明。

（七）臨床評價資料

1.臨床試驗研究方法

選擇境內已批準上市、臨床普遍認為質量較好的同類產品作為對比試劑，采用試驗用體外診斷試劑（以下稱考核試劑）與之進行比較研究試驗，證明本產品與已上市產品等效或優(yōu)于已上市產品。對比試劑盡量選擇方法學相同、線性范圍、參考區(qū)間及精密度等性能接近的同類產品作為對比試劑。

2.臨床試驗機構的選擇

（1）應在至少兩家經國家食品藥品監(jiān)督管理總局備案的臨床試驗機構開展臨床試驗。

（2）臨床試驗機構應有能力提供臨床試驗所需的各類樣本，實驗操作人員有足夠的時間熟悉檢測系統的各環(huán)節(jié)（儀器、試劑、質控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和對比試劑都應處于有效的質量控制下，定期對儀器進行校準，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應從臨床醫(yī)學、檢驗醫(yī)學、統計學等多方面考慮，設計科學合理的臨床研究方案。各臨床試驗機構的方案設置應基本一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應在臨床試驗機構的實驗室內并由本實驗室的技術人員操作完成，申報單位的技術人員除進行必要的技術指導外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數據收集過程。

試驗方案中應確定嚴格的樣本納入/排除標準，任何已經入選的樣本再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結果時應采用盲法及樣本隨機分配以保證試驗結果的客觀性。臨床試驗中所涉及的樣本類型應與產品說明書一致，且每種樣本類型例數的選擇應符合基本的統計學要求。各臨床試驗機構選用的對比試劑應一致，對比試劑的適用機型盡量相同，如不相同需評估不同機型間檢測結果的一致性后選用，以便進行合理的統計學分析。

4.研究對象選擇

4.1臨床試驗樣本量的確定：在符合指導原則有關最低樣本要求的前提下，還應符合統計學要求。

4.1.1對于非同源性的樣本類型，每種樣本類型臨床試驗的總樣本數至少為200例。對于同源的不同樣本類型，其中一種樣本類型臨床試驗的樣本數至少為200例，其他樣本類型再做不少于100例的可比性驗證，并在至少2家（含2家）臨床試驗機構完成。

4.1.2應考慮樣本量的分布，各臨床試驗機構樣本量和樣本分布應相對均衡。

4.2樣本濃度應覆蓋考核試劑線性范圍，盡可能均勻分布。盡可能使不少于30%樣本的測定值處于參考區(qū)間以外，但在線性范圍內。

5.統計學分析

對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法，如相關分析、線性回歸等。對于對比實驗的等效性研究，最常用是對考核試劑和對比試劑兩組檢測結果的相關及線性回歸分析，以y=a+bx和R2的形式給出回歸分析的擬合方程，其中：y是考核試劑結果，x是對比試劑結果，b是方程斜率，a是y軸截距，R2是判定系數，r是相關系數，同時應給出b的95%（或99%）置信區(qū)間。結合臨床試驗數據的對比情況，統計學負責人進行統計分析，應可以證明兩種方法的檢測結果具有較好的相關性。

6.臨床試驗總結報告撰寫

臨床試驗總結報告應對試驗的整體設計及各個關鍵點給予清晰、完整的闡述，對整個臨床試驗實施過程、結果分析、結論等進行條理分明的描述，并包括必要的基礎數據和統計分析方法。具體撰寫內容應符合《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求。

（八）產品風險分析資料

申請人應考慮產品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關的特征、已知及可預見的危害等方面的判定以及對患者風險的估計進行風險分析，應符合YY/T 0316—2016/ISO 14971：2007《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》及附錄H的要求。

風險分析資料應包含以下內容：

1.概述：簡要介紹風險分析資料的編制依據、適用范圍、產品描述、風險管理計劃及實施情況等。

2.風險管理人員及其職責分工：明確風險管理小組成員及職責，制定風險管理流程圖，明確風險管理活動的評審要求等。

3.風險可接受準則：明確風險可接受的準則。

4.預期用途和安全性有關特征的判定：以YY/T 0316—2016附錄H為基礎，判定產品預期用途和與安全性有關的特性，判定已知和可預見的危害、對患者風險的評估，并形成問題清單。

5.風險評價、風險控制和風險控制措施：對每一判定為危害的不正確結果的風險進行評價，并制定相應的風險控制方案及措施。

6.綜合剩余風險的可接受性評價：對比采取風險控制措施前后的風險情況，對剩余風險的可接受性進行評價。

7.風險控制措施驗證：對風險控制措施的有效性進行驗證分析。

8.生產和生產后監(jiān)測：對產品生產和生產后的性能進行內部和外部的監(jiān)測。內部監(jiān)測包括生產過程控制，外部監(jiān)測包括用戶投訴、不良事件、第三方性能評價等。本項內容由產品上市后補充，產品注冊時提供監(jiān)測信息表格的設計內容。

9.風險管理評審結論：風險管理小組下達風險評審結論。

（九）產品技術要求

產品技術要求應符合《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）和《關于發(fā)布醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關規(guī)定。

如果擬申報試劑已有相應的國家/行業(yè)標準發(fā)布，則產品技術要求不得低于上述標準要求。

作為定量檢測試劑，產品技術要求應主要包括以下性能指標：外觀、空白限、線性、準確度、精密度、特異性等。

（十）產品注冊檢驗報告

根據《關于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的要求，應提供具有相應醫(yī)療器械檢驗資質和承檢范圍的醫(yī)療器械檢驗機構出具的產品注冊檢驗報告和產品技術要求預評價意見。

（十一）產品說明書

說明書承載了產品預期用途、樣本要求、檢驗方法、檢測結果的解釋以及注意事項等重要信息，是指導使用者正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結果給出合理醫(yī)學解釋的重要依據，因此，產品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產品說明書的編寫應符合《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，境外試劑的中文說明書除格式要求外，其內容應盡量保持與原文說明書的一致性，翻譯力求準確且符合中文表達習慣。產品說明書的所有內容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關研究結果保持一致，如某些內容引用自參考文獻，則應以規(guī)范格式對此內容進行標注，并單獨列明文獻的相關信息。

根據《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求并結合C-肽本身的特點，對C-肽測定試劑說明書的重點內容進行詳細說明，以指導注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

1.【預期用途】

產品的預期用途建議描述為：本產品用于定量檢測人血清或血漿或其他體液中C-肽的含量。適用的樣本類型應結合實際的臨床研究情況進行確認。若用于特殊受試人群的檢測，應明確說明。

簡要介紹C-肽及其評價胰島β細胞分泌功能的臨床意義。

2.【檢驗原理】

詳細說明檢驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。

3.【主要組成成分】

（1）說明產品包含試劑組分的名稱、數量等信息，涉及的英文縮寫應全部以中文表述。

（2）對于多組分試劑應明確說明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

（3）如試劑盒中包含耗材，應列明耗材名稱、數量等信息。如塑料滴管、封板膜、自封袋等。

（4）對于產品中不包含，但對該試驗必需的試劑組分，應列出此類試劑的名稱，提供稀釋或混合方法及其他相關信息。

（5）試劑盒中如包含校準品和/或質控品，應說明其主要組成成分及其生物學來源，應注明校準品的定值及其溯源性，質控品的靶值范圍。

4.【儲存條件及有效期】
    根據產品的實時穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性等穩(wěn)定性研究結果，對產品的儲存條件及有效期做以下說明：

（1）說明產品的儲存條件及有效期，如：2℃—8℃、-18℃以下或其他溫度條件保存的有效期限。

（2）如果打開包裝后產品或組分的穩(wěn)定性不同于原包裝產品，則打開包裝后產品或組分的儲存條件也必須注明。

5.【適用儀器】

說明可適用的儀器及型號。如適用儀器為酶標儀則只需寫明對儀器配置的要求，其他儀器則需寫明廠家及型號（對于同一個注冊單元的適用儀器可不寫明具體型號，用系列表示）。如不同包裝規(guī)格適用于不同的機型，可寫明適用關系。

6.【樣本要求】

重點明確以下內容：

（1）明確本產品適用的樣本類型，血液樣本應當說明對采血管及抗凝劑的要求，其他樣本應說明樣本采集、處理及保存方式。

（2）樣本采集：采集時間點是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當對實驗造成的影響。

（3）樣本處理、運送及保存：明確樣本處理方法、樣本的保存條件及期限（短期、長期）等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數的要求。如有需要應對高于檢測范圍樣本的稀釋方法進行規(guī)定。

7.【檢驗方法】

詳細說明實驗操作的各個步驟，包括：
    （1）實驗條件：實驗環(huán)境的溫度、濕度等注意事項，檢驗試劑及樣本復溫等要求。
    （2）試劑準備及配制方法、注意事項。
    （3）待測樣本的預處理方法、步驟及注意事項。
    （4）明確樣本檢測的操作步驟。

（5）校準：校準品的使用方法、注意事項、校準曲線的繪制方法。對適用于具有校準曲線保存功能檢測儀器的產品，應注明校準周期。

（6）質量控制：質控品的使用方法、對質控結果的必要解釋以及推薦的質控周期等；建議在本部分注明以下字樣：如果質控結果與預期不符，應分析原因并采取糾正措施。

（7）結果計算：說明校準曲線擬合方式及結果計算方法。

8.【參考區(qū)間】

應注明常用樣本類型的正常參考區(qū)間，簡單介紹設定該參考區(qū)間所選人群的特征，建議注明以下字樣“建議各實驗室根據實際條件及接觸人群建立自己的參考區(qū)間”。

9.【檢驗結果的解釋】
    對所有可能出現的結果進行合理的解釋：

（1）本試劑的檢測結果僅供臨床參考，不得作為患者病情評價的唯一指標，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

（2）分析異常值出現的可能因素，明確說明何種情況下需要進行重復檢測，以及在重復檢測時對待測樣本可能采取的優(yōu)化條件等進行詳述。

（3）超出檢測范圍的樣本怎樣報告結果，如要得到準確的結果需怎樣處理，如需稀釋，應注明稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。

（4）由于方法學或抗體特異性等原因，使用不同生產商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的檢測結果，因此，在監(jiān)測過程中，用不同試劑檢測所得結果不應直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學解釋；建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。系列監(jiān)測中如果改變試劑類型，則應進行額外的連續(xù)性檢測并與原有試劑結果進行平行比較以重新確定基線值。

10.【檢驗方法的局限性】

（1）內源性干擾物質對檢測結果的影響。

（2）嗜異性抗體或類風濕因子等對檢測結果的影響。

（3）有關假性升高或降低結果的可能性分析。

（4）抗凝劑對檢測結果的影響（如適用）。

11.【產品性能指標】

根據產品技術要求及分析性能評估資料對性能指標進行描述。

12.【注意事項】

應至少包括以下內容：

（1）有關人源組分（如有）的警告，如：試劑內質控品或其他可能含有人源物質的組分，雖已經通過了HBsAg、HIV1/2-Ab、HCV-Ab等項目的檢測，但截至目前，沒有任何一項檢測可以確保絕對安全，故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

（2）建議實驗室的環(huán)境要求，如溫度、濕度、電磁環(huán)境等。

（3）對所有樣本和反應廢棄物都視為傳染源進行處理。

（4）有關實驗操作、樣本保存及處理等其他注意事項。

13.【標識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。如沒有，本項可以缺省。

14.【參考文獻】

注明引用的參考文獻，并在說明書相應內容處標注參考文獻編號。參考文獻的格式參考論文規(guī)范要求。

15.【基本信息】

根據《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求編寫。

16.【醫(yī)療器械注冊證編號/產品技術要求編號】

注明該產品的注冊證編號/產品技術要求編號。

17.【說明書核準日期及修改日期】

注明該產品說明書的核準日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應該同時注明說明書的修改日期。

三、審查關注點

（一）技術要求中性能指標的設定及檢驗方法是否符合相關行業(yè)標準的要求；技術要求的格式是否符合《關于發(fā)布醫(yī)療器械產品技術要求編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關規(guī)定。

（二）產品說明書的編寫內容及格式是否符合《關于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求。

（三）分析性能評估指標及結果是否滿足產品技術要求的規(guī)定；是否滿足本指導原則中分析性能評估的要求。

（四）參考區(qū)間確定使用的方法是否合理，數據統計是否符合統計學的相關要求，結論是否與說明書聲稱一致。

（五）產品穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結論是否與說明書聲稱一致。

（六）臨床試驗采用的樣本類型是否滿足產品聲稱的預期用途，樣本量及臨床試驗機構的選擇、對比試劑的選擇、統計方法及研究結果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《關于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術指導原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）對相關內容的規(guī)定。

（七）產品風險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風險管理對醫(yī)療器械的應用》的要求。

四、編寫單位

河南省食品藥品監(jiān)督管理局。