糖化白蛋白測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第14號(hào)）

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糖化白蛋白測(cè)定試劑注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)糖化白蛋白測(cè)定試劑注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)糖化白蛋白測(cè)定試劑的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

依據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號(hào)），本指導(dǎo)原則適用于按第二類醫(yī)療器械管理的糖化白蛋白測(cè)定試劑，產(chǎn)品類別為：Ⅱ-1用于蛋白質(zhì)檢測(cè)的試劑。

本指導(dǎo)原則適用于使用酶法對(duì)血清或血漿中的糖化白蛋白進(jìn)行定量測(cè)定的試劑，包括手工試劑和在半自動(dòng)、全自動(dòng)生化分析儀上使用的試劑。糖化白蛋白測(cè)定試劑如包含白蛋白測(cè)試組分，白蛋白測(cè)定試劑的要求參考《白蛋白測(cè)定試劑（盒）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2016年第29號(hào)）。

本指導(dǎo)原則不適用于干式化學(xué)測(cè)定試劑。

二、注冊(cè)申報(bào)資料要求

（一）綜述資料

糖化血清白蛋白（glycated albumin，GA），又名糖化白蛋白，是人體血液中葡萄糖與白蛋白發(fā)生非酶糖化反應(yīng)的產(chǎn)物。糖化白蛋白水平可以反映患者2—3周前的血糖控制情況，白蛋白的半衰期約為15—19天，不受臨時(shí)血糖濃度波動(dòng)的影響，糖化白蛋白是判斷糖尿病患者在一定時(shí)間內(nèi)血糖控制水平的一個(gè)較好指標(biāo)。對(duì)處于治療方案調(diào)整期、初發(fā)糖尿病、應(yīng)激狀態(tài)血糖波動(dòng)變化較大的患者，GA測(cè)定值能更準(zhǔn)確地反映短期內(nèi)的平均血糖變化。在糖尿病短期血糖監(jiān)控及藥物療效等多方面，具有較高臨床應(yīng)用價(jià)值。

白蛋白（又稱清蛋白，albumin，Alb）是由肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞合成，是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)，約占血漿總蛋白的40%—60%。其合成率雖然受食物中蛋白質(zhì)含量的影響，但主要受血漿中白蛋白水平調(diào)節(jié)。白蛋白是血漿中含量最多、分子最小、溶解度大、功能較多的一種蛋白質(zhì)。白蛋白增高主要見(jiàn)于血液濃縮而致相對(duì)性增高，如嚴(yán)重脫水和休克、嚴(yán)重?zé)齻?、急性出血、慢性腎上腺皮質(zhì)功能減低癥。白蛋白降低常見(jiàn)于肝硬化合并腹水及其他肝功能嚴(yán)重?fù)p害（如急性肝壞死、中毒性肝炎等）營(yíng)養(yǎng)不良、慢性消耗性疾病、糖尿病、嚴(yán)重出血腎病綜合征等。

糖化白蛋白的濃度值跟血糖濃度呈正相關(guān)，即血糖越高，糖化白蛋白的值越高。為了排除個(gè)體間的白蛋白濃度差異影響，實(shí)現(xiàn)該指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)化，目前臨床采用白蛋白的糖化率來(lái)表示糖化白蛋白，即糖化白蛋白濃度和白蛋白濃度的百分比。

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、研究結(jié)果的總結(jié)評(píng)價(jià)以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，其中同類產(chǎn)品上市情況介紹部分應(yīng)著重從方法學(xué)、臨床應(yīng)用情況、性能指標(biāo)等方面寫明擬申報(bào)產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準(zhǔn)的同類產(chǎn)品之間的異同。應(yīng)符合《體外診斷試劑注冊(cè)管理辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》的相關(guān)要求。

（二）主要原材料研究資料（如需提供）

包括主要成分、質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證研究資料；校準(zhǔn)品的溯源性文件，包括具體溯源鏈、試驗(yàn)方法、數(shù)據(jù)及統(tǒng)計(jì)分析等詳細(xì)資料；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示；

2.反應(yīng)原理介紹；

3.檢測(cè)方法的介紹：含樣本采集、校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、測(cè)試步驟、結(jié)果計(jì)算等；

4.反應(yīng)體系研究：含樣本采集及處理、樣本要求（抗凝劑的選擇、樣本穩(wěn)定性包括樣本儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存時(shí)間等）、樣本用量、試劑用量、反應(yīng)條件（波長(zhǎng)、溫度、時(shí)間等）、校準(zhǔn)方法（如有） 、質(zhì)控方法等的研究資料；

5.不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別詳述。

（四）分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交產(chǎn)品研制或成品驗(yàn)證階段對(duì)試劑盒進(jìn)行的所有性能驗(yàn)證的研究資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括具體的研究項(xiàng)目、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究方法、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評(píng)估時(shí)應(yīng)將試劑和所選用的校準(zhǔn)品、配套儀器作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括實(shí)驗(yàn)地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來(lái)源等。

性能評(píng)估應(yīng)至少包括準(zhǔn)確度、精密度、線性范圍、空白吸光度、分析靈敏度、分析特異性及其他影響檢測(cè)的因素等。評(píng)估方法建議如下，申請(qǐng)人也可以根據(jù)實(shí)際產(chǎn)品特性選擇適合的方法或補(bǔ)充其他需要的驗(yàn)證，但需說(shuō)明其合理性。

1.準(zhǔn)確度

按以下順序選擇準(zhǔn)確度性能評(píng)估方法，申請(qǐng)人也可根據(jù)實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

1.1比對(duì)試驗(yàn)

采用參考方法或業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類試劑作為參比方法，與擬申報(bào)試劑同時(shí)檢測(cè)一批覆蓋線性范圍的不同濃度的人源樣本（至少40例樣本），每例樣本測(cè)定一次，用線性回歸方法計(jì)算兩組結(jié)果的線性相關(guān)系數(shù)（r）及每個(gè)樣本的偏差，應(yīng)在允許的范圍內(nèi)。

在實(shí)施方法學(xué)比對(duì)前，應(yīng)分別對(duì)擬申報(bào)試劑和參比試劑進(jìn)行初步評(píng)估，只有在確認(rèn)兩者都分別符合各自相關(guān)的性能要求后方可進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)。方法學(xué)比對(duì)時(shí)應(yīng)注意質(zhì)量控制、樣本類型、濃度分布范圍并對(duì)結(jié)果進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

1.2相對(duì)偏差

采用用于評(píng)價(jià)常規(guī)方法的有證參考物質(zhì)（CRM）、其它公認(rèn)的參考物質(zhì)由參考方法定值的高、低2個(gè)濃度的人源樣本各測(cè)定3次，分別計(jì)算每次相對(duì)偏差，如果3次結(jié)果都符合要求，即判為合格。如果大于等于2次的結(jié)果不符合，即判為不合格。如果有1次結(jié)果不符合要求，則應(yīng)重新連續(xù)測(cè)試20次，并分別計(jì)算每次測(cè)試的相對(duì)偏差，如果大于等于19次測(cè)試的結(jié)果符合要求，則準(zhǔn)確度符合要求。

2.精密度

2.1重復(fù)性

在重復(fù)性條件下，用試劑盒測(cè)試糖化白蛋白7.0g/L±3.0g/L范圍內(nèi)的樣本，重復(fù)測(cè)試10次，計(jì)算測(cè)量值的平均值（x）和標(biāo)準(zhǔn)差（s）。按式（1）計(jì)算變異系數(shù)（CV）。

2.2批間差

分別用3個(gè)不同批號(hào)的試劑盒測(cè)試糖化白蛋白7.0g/L±3.0g/L的人血清或控制物質(zhì)，每個(gè)批號(hào)測(cè)試3次，分別計(jì)算每批3次檢測(cè)的均值（i=1，2，3），按公式（2）、（3）計(jì)算相對(duì)極差（R）。

3.線性范圍

3.1線性范圍的建立

建立試劑線性范圍所用的樣本基質(zhì)應(yīng)盡可能與臨床實(shí)際檢測(cè)的樣本相似。建立線性范圍時(shí)，需在預(yù)期測(cè)定范圍內(nèi)選擇7—11個(gè)濃度水平。例如，將預(yù)期測(cè)定范圍加寬至130%，在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，然后依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果逐漸減少數(shù)據(jù)點(diǎn)（最終不得少于7個(gè)水平）直至表現(xiàn)出線性關(guān)系，可發(fā)現(xiàn)最寬的線性范圍。

3.2線性范圍的驗(yàn)證

3.2.1用接近線性區(qū)間下限的低濃度樣本稀釋接近線性區(qū)間上限的高濃度樣本，混合成至少5個(gè)稀釋濃度（xi）。用試劑盒分別測(cè)試以上樣本，每個(gè)稀釋濃度測(cè)試3次，分別求出每個(gè)稀釋濃度檢測(cè)結(jié)果的均值（yi）。以稀釋濃度（xi）為自變量，以檢測(cè)結(jié)果均值（yi）為因變量求出線性回歸方程。計(jì)算線性回歸的相關(guān)系數(shù)（r），應(yīng)不小于0.990。

3.2.2用3.2.1方法中稀釋濃度（xi）代入線性回歸方程，計(jì)算yi測(cè)試均值與相應(yīng)估計(jì)值的相對(duì)偏差或絕對(duì)偏差，應(yīng)符合企業(yè)規(guī)定的要求。

4.試劑空白吸光度

用試劑盒測(cè)試空白樣本，記錄試劑盒參數(shù)規(guī)定讀數(shù)點(diǎn)主波長(zhǎng)下的吸光度值（A）應(yīng)≤0.30。

5.分析靈敏度

分析靈敏度的確定常使用同批號(hào)試劑對(duì)已知濃度在15g/L±3g/L的樣品在試劑盒規(guī)定參數(shù)讀數(shù)點(diǎn)下的吸光度變化（ΔA），換算成15g/L的吸光度變化，應(yīng)在0.02～0.20之間。

6.分析特異性

考察樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如膽紅素、血紅蛋白、維生素C、甘油三酯等；同時(shí)根據(jù)檢驗(yàn)原理選擇特異性干擾物質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)明確干擾物選擇的依據(jù)。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度。方法為對(duì)模擬添加干擾物的樣本分別進(jìn)行驗(yàn)證，樣本量選擇應(yīng)體現(xiàn)一定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明樣本的制備方法及干擾試驗(yàn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度。待評(píng)價(jià)樣本濃度應(yīng)至少包含臨近醫(yī)學(xué)決定水平（或正常參考區(qū)間上限）。

7.校準(zhǔn)品溯源及質(zhì)控品賦值（如產(chǎn)品中包含）

應(yīng)提供校準(zhǔn)品詳細(xì)的量值溯源資料，包括定值試驗(yàn)資料和溯源性文件等；質(zhì)控品應(yīng)提供詳細(xì)的定值資料。方法可參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求。如無(wú)參考物質(zhì)或參考方法，應(yīng)提供企業(yè)（工作）校準(zhǔn)品及試劑盒配套校準(zhǔn)品定值及不確定度計(jì)算記錄，提供質(zhì)控品賦值及其靶值范圍確定的資料。

如試劑盒中不包括校準(zhǔn)品，應(yīng)說(shuō)明所適配校準(zhǔn)品廠家來(lái)源和批號(hào)，同時(shí)提供相應(yīng)的溯源資料。

8.其他需注意問(wèn)題

如產(chǎn)品適用不同適用機(jī)型，應(yīng)分別提交分析性能評(píng)估報(bào)告，如采用典型機(jī)型來(lái)進(jìn)行性能評(píng)估，應(yīng)當(dāng)提供不同機(jī)型具有可比性的支持性資料。

如注冊(cè)申請(qǐng)中包含不同的包裝規(guī)格，需對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證。如不同的包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行的上述項(xiàng)目評(píng)估的試驗(yàn)資料及總結(jié)。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的詳細(xì)說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

（五）參考區(qū)間確定資料

考慮臨床應(yīng)用性，參考區(qū)間應(yīng)以糖化白蛋白和白蛋白的百分比來(lái)給定。

應(yīng)提交確定參考區(qū)間所采用樣本來(lái)源及詳細(xì)的試驗(yàn)資料。應(yīng)明確參考人群的篩選標(biāo)準(zhǔn)，例數(shù)不應(yīng)低于120例。

若引用針對(duì)中國(guó)人群參考區(qū)間研究的相關(guān)文獻(xiàn)，應(yīng)明確說(shuō)明出處，并進(jìn)行驗(yàn)證。

（六）穩(wěn)定性研究資料

試劑的穩(wěn)定性包括實(shí)時(shí)穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性、開(kāi)瓶（在機(jī)）穩(wěn)定性等，如為干粉或凍干試劑還應(yīng)進(jìn)行復(fù)溶穩(wěn)定性研究。穩(wěn)定性資料包括研究目的、材料和方法、研究結(jié)論等。試劑的穩(wěn)定性研究應(yīng)注意選取具有代表性的包裝規(guī)格進(jìn)行研究（例如：校準(zhǔn)品穩(wěn)定性應(yīng)選取最易受影響的最小裝量）。

對(duì)于效期穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

（七）臨床評(píng)價(jià)資料

根據(jù)《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)醫(yī)療器械目錄的通告》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2018年第94號(hào)），糖化白蛋白測(cè)定試劑盒可免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)，申請(qǐng)人可依照《免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)資料基本要求（試行）》開(kāi)展評(píng)價(jià)。申請(qǐng)人如無(wú)法或不適于按照上述要求對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，則應(yīng)按照《體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

臨床評(píng)價(jià)或臨床試驗(yàn)應(yīng)對(duì)糖化白蛋白和白蛋白的百分比結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，應(yīng)選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明待評(píng)價(jià)試劑和對(duì)比試劑的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

下面僅對(duì)臨床試驗(yàn)中的基本問(wèn)題進(jìn)行闡述。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市的性能不低于擬申報(bào)產(chǎn)品的同類產(chǎn)品作為對(duì)照試劑，采用試驗(yàn)用體外診斷試劑（以下稱待評(píng)試劑）與之進(jìn)行對(duì)比試驗(yàn)研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。

2.臨床研究單位的選擇

應(yīng)在至少兩家經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局備案的臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)。臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)操作人員應(yīng)有足夠的時(shí)間熟悉檢測(cè)系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評(píng)價(jià)方案。在整個(gè)實(shí)驗(yàn)中，待評(píng)試劑和對(duì)照試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗(yàn)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.臨床試驗(yàn)方案

臨床試驗(yàn)實(shí)施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計(jì)科學(xué)合理的臨床研究方案。建議臨床前開(kāi)展預(yù)試驗(yàn)工作，最大限度地控制試驗(yàn)誤差。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個(gè)臨床試驗(yàn)過(guò)程中遵循預(yù)定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程應(yīng)在臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)室內(nèi)并由本實(shí)驗(yàn)室承擔(dān)本實(shí)驗(yàn)的技術(shù)人員操作完成，臨床試驗(yàn)申辦方人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實(shí)驗(yàn)進(jìn)程，尤其是數(shù)據(jù)收集過(guò)程。

試驗(yàn)方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗(yàn)操作過(guò)程中和判定試驗(yàn)結(jié)果時(shí)應(yīng)采用盲法以保證試驗(yàn)結(jié)果的客觀性。各臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進(jìn)行合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

臨床試驗(yàn)方案必須獲得臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)倫理委員會(huì)的同意。

4.研究對(duì)象選擇

臨床試驗(yàn)應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征人群作為研究對(duì)象。注冊(cè)申請(qǐng)人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進(jìn)行結(jié)果統(tǒng)計(jì)分析時(shí)，建議對(duì)各類人群分別進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析?？傮w樣本數(shù)不少于200例，異常值樣本比例應(yīng)不低于試驗(yàn)總量的30%。樣本中待測(cè)物濃度應(yīng)覆蓋待評(píng)試劑線性范圍，且盡可能均勻分布。

應(yīng)明確樣本存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本，血漿應(yīng)明確抗凝劑的要求。實(shí)驗(yàn)中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無(wú)法避免使用貯存樣品時(shí)，注明貯存條件及時(shí)間，在數(shù)據(jù)分析時(shí)應(yīng)考慮其影響。

如果待評(píng)試劑同時(shí)適用于血清和血漿樣本類型，可完成一個(gè)樣本類型不少于200例的臨床研究，同時(shí)驗(yàn)證其中至少100例受試者的自身血清、血漿樣本測(cè)試結(jié)果間的一致性（采用待評(píng)試劑檢測(cè)），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。也可以分別對(duì)同時(shí)適用的多個(gè)樣本類型按照《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》中試驗(yàn)樣本量一般要求規(guī)定的200例進(jìn)行試驗(yàn)，異常值參照上述規(guī)定。

涉及產(chǎn)品檢測(cè)條件優(yōu)化、增加與原樣本類型具有可比性的其他樣本類型等變更事項(xiàng)，臨床試驗(yàn)采用變更后產(chǎn)品與變更前產(chǎn)品或者已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比對(duì)試驗(yàn)，在至少2家（含2家）臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)開(kāi)展臨床試驗(yàn)，總樣本數(shù)不少于100例，異常值樣本數(shù)不少于30%。變更主要原材料的供應(yīng)商（新增加）、參考區(qū)間及增加臨床適應(yīng)證等變更事項(xiàng)，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品具體變更情況，酌情增加臨床試驗(yàn)總樣本數(shù)。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，如相關(guān)分析、線性回歸、一致性分析、絕對(duì)偏倚/偏差及相對(duì)偏倚/偏差分析等。若涉及脫落樣本應(yīng)明確原因。對(duì)于對(duì)比實(shí)驗(yàn)的等效性研究，最常用是對(duì)待評(píng)試劑和參比試劑兩組檢測(cè)結(jié)果的相關(guān)及線性回歸分析，應(yīng)重點(diǎn)觀察相關(guān)系數(shù)（r值）或判定系數(shù)（R2）、回歸擬合方程（斜率和y軸截距）等指標(biāo)。結(jié)合臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的正/偏態(tài)分布情況，建議統(tǒng)計(jì)學(xué)負(fù)責(zé)人選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法進(jìn)行分析，統(tǒng)計(jì)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)假設(shè)，即評(píng)價(jià)待評(píng)試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

6.臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告撰寫

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》的要求，臨床試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)該對(duì)試驗(yàn)的整體設(shè)計(jì)及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對(duì)整個(gè)臨床試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程、結(jié)果分析、結(jié)論等進(jìn)行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計(jì)分析方法。建議在臨床總結(jié)報(bào)告中對(duì)以下內(nèi)容進(jìn)行詳述。

6.1臨床試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)及方案描述

6.1.1臨床試驗(yàn)的整體管理情況、臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)選擇、臨床主要研究人員簡(jiǎn)介等基本情況介紹。

6.1.2納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

6.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

6.1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法、統(tǒng)計(jì)軟件、評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

6.2具體的臨床試驗(yàn)情況

6.2.1待評(píng)價(jià)試劑和參比試劑的名稱、批號(hào)、有效期及所用機(jī)型等信息。

6.2.2對(duì)各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進(jìn)行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

6.2.3質(zhì)量控制，試驗(yàn)人員培訓(xùn)、儀器日常維護(hù)、儀器校準(zhǔn)、質(zhì)控品運(yùn)行情況，對(duì)檢測(cè)精密度、質(zhì)控品回收（或測(cè)量值）、抽查結(jié)果評(píng)估。

6.2.4具體試驗(yàn)過(guò)程，樣本檢測(cè)、數(shù)據(jù)收集、樣本長(zhǎng)期保存等。

6.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

6.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、對(duì)異常值或離群值的處理、研究過(guò)程中是否涉及對(duì)方案的修改。

6.3.2 統(tǒng)計(jì)分析

對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的統(tǒng)計(jì)應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計(jì)方法，應(yīng)可以證明兩種方法的檢測(cè)結(jié)果具有較好的一致性。

6.4討論和結(jié)論

對(duì)總體結(jié)果進(jìn)行總結(jié)性描述并簡(jiǎn)要分析試驗(yàn)結(jié)果，對(duì)本次臨床研究有無(wú)特別說(shuō)明，最后得出臨床試驗(yàn)結(jié)論。

（八）產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

申請(qǐng)人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

風(fēng)險(xiǎn)分析應(yīng)包含但不僅限于以下方面的內(nèi)容：預(yù)期用途錯(cuò)誤包括：設(shè)計(jì)開(kāi)始時(shí)未設(shè)定預(yù)期分析物、未作適用機(jī)型驗(yàn)證、未針對(duì)特定的樣本類型驗(yàn)證。性能特征失效包括：精密度失效、準(zhǔn)確度失效、非特異性、穩(wěn)定性失效、測(cè)量范圍失效、定性/定量失效、量值溯源失效、校準(zhǔn)失效。不正確的結(jié)果包括：配方錯(cuò)誤、采購(gòu)的原料未能達(dá)到設(shè)計(jì)要求的性能、原材料儲(chǔ)存條件不正確、使用了過(guò)期的原材料、反應(yīng)體系不正確、試劑與包裝材料不相容?？赡艿氖褂缅e(cuò)誤包括：生產(chǎn)者未按照生產(chǎn)流程操作，檢驗(yàn)者未按照原料、半成品、成品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作，裝配過(guò)程組份、標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)等漏裝或誤裝，成品儲(chǔ)存或運(yùn)輸不當(dāng)，客戶未參照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)設(shè)置參數(shù)或使用。與安全性有關(guān)的特征包括：有毒化學(xué)試劑的化學(xué)污染、樣本的潛在生物污染、不可回收包裝或塑料的環(huán)境污染。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定的前提下，根據(jù)申請(qǐng)人產(chǎn)品研制、前期臨床評(píng)價(jià)等結(jié)果，依據(jù)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)及有關(guān)文獻(xiàn)，按照《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》的有關(guān)要求，編寫產(chǎn)品技術(shù)要求，內(nèi)容主要包含產(chǎn)品性能指標(biāo)和檢驗(yàn)方法。

產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：

GB/T 21415—2008體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性

GB/T 26124—2011臨床化學(xué)體外診斷試劑（盒）

YY/T 1578—2018糖化白蛋白測(cè)定試劑盒（酶法）

YY/T 1228—2014白蛋白測(cè)定試劑盒

作為定量檢測(cè)試劑，應(yīng)主要包括以下性能指標(biāo)：外觀、裝量、試劑空白、分析靈敏度、線性、精密度、準(zhǔn)確性。各性能指標(biāo)應(yīng)不低于YY/T 1578—2018《糖化白蛋白測(cè)定試劑盒（酶法）》的要求，如有相應(yīng)的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布或更新，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。

此外，可根據(jù)實(shí)際情況增加下列檢驗(yàn)項(xiàng)目：

1.復(fù)溶穩(wěn)定性（干粉或凍干試劑適用）。

2.校準(zhǔn)品和質(zhì)控品（如適用）

溯源及賦值說(shuō)明：若試劑盒配套校準(zhǔn)品和質(zhì)控品，應(yīng)參照GB/T 21415—2008《體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》的要求，提供校準(zhǔn)品溯源性說(shuō)明及質(zhì)控品賦值說(shuō)明。若有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)發(fā)布，應(yīng)使用國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)進(jìn)行驗(yàn)證。

（十）產(chǎn)品注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告

應(yīng)提供符合《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》規(guī)定要求的檢驗(yàn)報(bào)告。

（十一）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、試驗(yàn)方法、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)實(shí)驗(yàn)室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。

結(jié)合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫指導(dǎo)原則的通告》的要求，下面對(duì)糖化白蛋白測(cè)定試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，以指導(dǎo)注冊(cè)申報(bào)人員更合理地完成說(shuō)明書(shū)編制。

1.【產(chǎn)品名稱】

1.1試劑（盒）名稱由三部分組成：被測(cè)物名稱、用途、方法或原理。例如：糖化白蛋白測(cè)定試劑盒（酶法）。

1.2英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不宜只寫縮寫。

2．【包裝規(guī)格】

2.1應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求包裝規(guī)格一致；

2.2應(yīng)能清晰地描述出試劑盒的構(gòu)成，不得出現(xiàn)試劑盒的組成成分與包裝規(guī)格中描述不一致的情況。

2.3應(yīng)注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××mL。

2.4如不同包裝規(guī)格有與之特定對(duì)應(yīng)的機(jī)型，則應(yīng)同時(shí)明確適用機(jī)型。

1.【預(yù)期用途】

應(yīng)至少包括以下幾部分內(nèi)容：

3.1說(shuō)明試劑盒用于體外定量檢測(cè)人體樣本中糖化白蛋白的含量，應(yīng)明確具體的樣本類型如血清、血漿等。

3.2說(shuō)明臨床意義是反映被檢者過(guò)去2—3周體內(nèi)血糖的平均水平，而非樣本采集時(shí)的瞬間血糖水平；是血糖控制水平監(jiān)控的重要參數(shù)之一，但不是確診糖尿病的標(biāo)準(zhǔn)。

2.【檢驗(yàn)原理】

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要成分簡(jiǎn)要說(shuō)明檢驗(yàn)的原理、方法，必要時(shí)可采取圖示方法表示，檢驗(yàn)原理的描述應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品主要組成成分、被測(cè)物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述：

如：糖化白蛋白檢測(cè)原理：用蛋白酶使血清中的糖化白蛋白（GA）水解成糖化氨基酸，生成的糖化氨基酸在酮胺氧化酶（KAOD）的作用下生成葡萄糖酮醛、氨基酸和雙氧水，產(chǎn)生的雙氧水經(jīng)過(guò)氧化物酶（POD）作用，與4-氨基安替比林（4-AAP）和顯色劑TODB定量轉(zhuǎn)變成有色物質(zhì)。在特定波長(zhǎng)處監(jiān)測(cè)吸光度值，可計(jì)算糖化白蛋白含量。

反應(yīng)式如下：

3.【主要組成成分】

說(shuō)明試劑盒包含組分的名稱信息，如果對(duì)于正確的操作或使用者理解其用途很重要，應(yīng)詳細(xì)說(shuō)明。

應(yīng)說(shuō)明工作液的主要組成成分。如注冊(cè)單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品也應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)說(shuō)明，并注明其定值及溯源性。

4.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1對(duì)試劑盒的效期穩(wěn)定性、開(kāi)瓶穩(wěn)定性等信息做詳細(xì)介紹，包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。如注冊(cè)單元含校準(zhǔn)品或質(zhì)控品且其形態(tài)為干粉，則應(yīng)對(duì)復(fù)溶后的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。如試劑需要配制，則應(yīng)對(duì)配制后的試劑的儲(chǔ)存條件、穩(wěn)定性做詳細(xì)介紹。

6.2保存溫度不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)直接以℃為單位。小于3個(gè)月的穩(wěn)定期限應(yīng)以日或小時(shí)為單位，大于或等于3個(gè)月的穩(wěn)定期限應(yīng)以月為單位。

5.【適用機(jī)型】

注明所適用的儀器類型，應(yīng)細(xì)化到型號(hào)。如需要可提供與儀器有關(guān)的信息以指導(dǎo)用戶操作。

6.【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內(nèi)容：樣本類型、處理、保存期限及保存條件（短期、長(zhǎng)期），運(yùn)輸條件等。如有血漿樣本，應(yīng)注明對(duì)抗凝劑的要求。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，可凍融次數(shù)。特殊體液標(biāo)本還應(yīng)詳細(xì)描述對(duì)采集條件、保存液、容器要求等可能影響檢測(cè)結(jié)果的要求。應(yīng)對(duì)已知的干擾物進(jìn)行說(shuō)明，如：存在的干擾因素，明確黃疸、溶血、藥物等干擾物對(duì)測(cè)定的影響，同時(shí)列出干擾物的具體濃度。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1試劑配制方法（如有）、注意事項(xiàng)。

9.2詳細(xì)描述樣本的檢測(cè)前處理方法。

9.3試驗(yàn)條件：溫度、時(shí)間、儀器波長(zhǎng)等以及試驗(yàn)過(guò)程中的注意事項(xiàng)。

9.4如有校準(zhǔn)品，應(yīng)說(shuō)明校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、推薦的校準(zhǔn)周期，以及何種情況須重新校準(zhǔn)。

9.5如有質(zhì)控品，應(yīng)說(shuō)明質(zhì)控品的使用方法、注意事項(xiàng)、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。

10.【參考區(qū)間】

應(yīng)注明常用樣本類型的參考區(qū)間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明其確定方法。建議注明“由于地理、人種、性別和年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

應(yīng)根據(jù)其臨床意義對(duì)可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋。

說(shuō)明試劑盒的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等情況綜合考慮。

說(shuō)明在何種情況下應(yīng)對(duì)樣本進(jìn)行重復(fù)測(cè)試，以及在重復(fù)測(cè)試時(shí)需要采取的樣本處理方式。強(qiáng)調(diào)當(dāng)檢測(cè)結(jié)果超過(guò)線性范圍時(shí)是否適用稀釋檢測(cè)的處理方式。如不適用，應(yīng)說(shuō)明。如適用，說(shuō)明最大稀釋倍數(shù)。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

明確常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，企業(yè)可根據(jù)自身情況對(duì)特殊干擾物進(jìn)行說(shuō)明，并注明可接受的最高限值，不應(yīng)使用模糊的描述方式。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

說(shuō)明該產(chǎn)品主要性能指標(biāo)，應(yīng)至少包括：試劑空白吸光度、分析靈敏度、線性范圍、精密度、準(zhǔn)確度等，并對(duì)性能評(píng)估結(jié)果進(jìn)行簡(jiǎn)要總結(jié)。

14.【注意事項(xiàng)】

應(yīng)包括以下內(nèi)容：

14.1說(shuō)明不同分析系統(tǒng)間的檢測(cè)結(jié)果可能存在的差異。

14.2說(shuō)明對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待。

14.3說(shuō)明檢測(cè)過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)提供的操作步驟及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室規(guī)范要求進(jìn)行操作，否則可能對(duì)結(jié)果造成的影響。

14.4說(shuō)明樣本處理后放置時(shí)間對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。

14.5說(shuō)明質(zhì)控檢測(cè)結(jié)果對(duì)臨床檢測(cè)結(jié)果的重要性。

14.6其他需要說(shuō)明的注意事項(xiàng)。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用參考文獻(xiàn)，其書(shū)寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

17.【基本信息】

17.1境內(nèi)體外診斷試劑

17.1.1注冊(cè)人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號(hào)。

17.1.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號(hào)。

17.2進(jìn)口體外診斷試劑

按照以下格式標(biāo)注基本信息：注冊(cè)人/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、代理人的名稱、住所、聯(lián)系方式。

18．【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

應(yīng)當(dāng)寫明醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19．【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】

應(yīng)注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗(yàn)方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定；

（二）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的編寫內(nèi)容及格式是否符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫指導(dǎo)原則》的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》中對(duì)說(shuō)明書(shū)的要求。

（三）糖化白蛋白測(cè)定試劑盒如包含白蛋白測(cè)試組分，白蛋白測(cè)定試劑的要求參考《白蛋白測(cè)定試劑（盒）注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2016年第29號(hào)），產(chǎn)品技術(shù)要求可參考YY/T 1578-2018《糖化白蛋白測(cè)定試劑盒（酶法）》對(duì)糖化白蛋白性能指標(biāo)進(jìn)行考察，可不設(shè)置糖化白蛋白與白蛋白比值的考察指標(biāo)；如不包含白蛋白測(cè)試組分，應(yīng)在注冊(cè)申報(bào)資料和說(shuō)明書(shū)中明確用于計(jì)算百分比值的白蛋白測(cè)試實(shí)際的性能要求。

（四）是否依據(jù)《中國(guó)血糖監(jiān)測(cè)臨床應(yīng)用指南（2015年版）》提出糖化白蛋白正常參考值為糖化白蛋白與白蛋白比值，臨床評(píng)價(jià)或臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)比值進(jìn)行評(píng)價(jià)。異常樣本為糖化白蛋白與白蛋白比值異常的樣本，同時(shí)樣本中糖化白蛋白濃度也要覆蓋檢測(cè)試劑的線性范圍。

四、編寫單位

湖南省藥品審評(píng)認(rèn)證與不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心。