植入式左心室輔助系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第17號(hào)）

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植入式左心室輔助系統(tǒng)注冊(cè)技術(shù)審查
指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則是對(duì)植入式左心室輔助系統(tǒng)的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請(qǐng)人還應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對(duì)申請(qǐng)人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其它方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則也可作為其他心室輔助系統(tǒng)的審查參考。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)的調(diào)整。

一、范圍

本指導(dǎo)原則適用于植入式左心室輔助系統(tǒng)。適用范圍分為如下兩種情形：

用于非長(zhǎng)期治療系統(tǒng)的適用范圍為：用于為進(jìn)展期難治性左心衰患者血液循環(huán)提供機(jī)械支持，含心臟移植前或恢復(fù)心臟功能的過(guò)渡治療。供具備心臟移植條件與術(shù)后綜合護(hù)理能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，醫(yī)務(wù)人員、院外護(hù)理人員以及患者須通過(guò)相應(yīng)培訓(xùn)。抗凝治療不耐受患者禁用。

可用于長(zhǎng)期治療系統(tǒng)的適用范圍為：用于為進(jìn)展期難治性左心衰患者血液循環(huán)提供機(jī)械支持，即心臟移植前或恢復(fù)心臟功能的過(guò)渡治療以及長(zhǎng)期治療。供具備心臟移植條件與術(shù)后綜合護(hù)理能力的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，醫(yī)務(wù)人員、院外護(hù)理人員以及患者須通過(guò)相應(yīng)培訓(xùn)。抗凝治療不耐受患者禁用。

二、綜述資料

（一）概述

產(chǎn)品管理類(lèi)別為三類(lèi)，屬于《醫(yī)療器械分類(lèi)目錄》有源植入器械中的植入式循環(huán)輔助設(shè)備，類(lèi)別代號(hào)為12-04-02。按照裝置的原理和結(jié)構(gòu)可分為搏動(dòng)泵、軸流泵（如機(jī)械軸承軸流泵）、離心泵（如磁液懸浮離心泵、流體動(dòng)力軸承離心泵、全磁懸浮離心泵）等類(lèi)型。概述中應(yīng)闡述產(chǎn)品名稱確定依據(jù)。

（二）產(chǎn)品描述

1.作用機(jī)理：描述產(chǎn)品作用于人體的基本原理和預(yù)期作用，如產(chǎn)品用于心衰患者為其提供血流動(dòng)力學(xué)支持，支持期間可分擔(dān)左心室的部分或全部的負(fù)荷，從而改善患者血液的全身灌注并減輕患者生理的不適。

2.工作原理：描述產(chǎn)品的基本工作過(guò)程，包括血泵原理（如血液泵葉輪的支撐情況和驅(qū)動(dòng)情況，通過(guò)葉輪如何將進(jìn)入泵內(nèi)的血液排出等）、與心血管系統(tǒng)的連接情況、供電系統(tǒng)供電原理及控制單元控制原理。

3.系統(tǒng)組成及結(jié)構(gòu)

（1）給出系統(tǒng)的設(shè)計(jì)依據(jù)、系統(tǒng)配置、系統(tǒng)組成結(jié)構(gòu)以及操作限制的詳細(xì)說(shuō)明。關(guān)鍵設(shè)計(jì)選項(xiàng)的基本原理，包括但不限于對(duì)血液成分破壞最小化的方法、熱量管理方法、驅(qū)動(dòng)裝置的選擇、電源管理方案、可靠性研究、解剖構(gòu)造適當(dāng)性、與患者交互作用。

植入式左心室輔助系統(tǒng)通常包括植入式組件、體外組件及配套手術(shù)用工具等，應(yīng)給出各個(gè)部件的尺寸、形狀、重量和體積以及可以使用的系統(tǒng)組件的不同配置。其中：

植入式組件通常包括：血泵（結(jié)合圖示詳述包括葉輪、電機(jī)、電路板等泵內(nèi)部件工作情況及工作原理）、心室與血泵入口連接部件（包括入血管（如適用））、血泵出口連接部件（包括出血管）、血泵經(jīng)皮電纜線等。

體外組件通常包括：體外控制和監(jiān)視裝置、可充電電池/緊急備用電池、適配器、充電器、淋浴包、其他特定功能組件（如純水密封組件）（如適用）等。

配套手術(shù)用工具通常包括：用于左心室開(kāi)孔、輔助固定或夾持、皮膚穿刺的配套手術(shù)工具（如隧道刀、穿孔器、手術(shù)扳手、解剖器等）。

（2）給出系統(tǒng)總體框圖、主要部件圖示、各個(gè)部件工程圖示（如二維投影圖、剖視圖或三維爆炸圖等）及對(duì)應(yīng)說(shuō)明，并注明部件滅菌狀態(tài)及是否為植入部件。

（3）列出各個(gè)部件的物理特性：尺寸、質(zhì)量等。

（4）系統(tǒng)在不同使用環(huán)境下（如手術(shù)過(guò)程、醫(yī)院、家庭、車(chē)載）的系統(tǒng)配置，應(yīng)列出不同配置的組成，包括選配部件。

（5）與系統(tǒng)配套使用的醫(yī)療器械，但不作為擬申報(bào)注冊(cè)的產(chǎn)品組成部分（如人造血管），應(yīng)注明配套醫(yī)療器械的注冊(cè)證信息（包括產(chǎn)品名稱、型號(hào)規(guī)格、注冊(cè)人名稱等）和關(guān)鍵技術(shù)參數(shù)等信息。

（6）植入部件、與人體血液和組織接觸的部件和涂層，應(yīng)注明部件材料化學(xué)名稱、材料廠家、接觸部位和接觸時(shí)間。高分子材料應(yīng)提供CAS號(hào)碼；金屬材料應(yīng)提供牌號(hào)及符合的標(biāo)準(zhǔn)（如適用）；如使用添加劑（如色母料），應(yīng)提供添加劑重量及占原材料重量百分比。如有其他直接影響產(chǎn)品安全性、有效性的組成材料相關(guān)內(nèi)容，也應(yīng)詳細(xì)明確具體要求。

4.系統(tǒng)功能描述

給出系統(tǒng)的功能描述，包括各部件的全部性能范圍，一些不希望在臨床上使用或會(huì)導(dǎo)致裝置失效的操作條件也應(yīng)做描述。

（1）植入式組件功能描述：血泵功能描述中應(yīng)明確血泵植入位置（腹腔或胸腔）及解剖構(gòu)造適應(yīng)性分析；提供運(yùn)動(dòng)部件（如：電機(jī)）的驅(qū)動(dòng)、控制方式及設(shè)計(jì)原理；提供電機(jī)最低、最高限制轉(zhuǎn)速等操作限制的說(shuō)明；提供血泵設(shè)計(jì)工作范圍（如設(shè)計(jì)轉(zhuǎn)速、流量、功耗、揚(yáng)程范圍等）和誤差范圍；提供血泵（入口、出口）與血液循環(huán)系統(tǒng)連接的方式或原理；提供驅(qū)動(dòng)電纜設(shè)計(jì)；提供血泵熱能管理設(shè)計(jì)；提供血泵的密封設(shè)計(jì)，如：血泵內(nèi)部組件與血液/體液的密封設(shè)計(jì)，防止血液滲漏的密封設(shè)計(jì)等；其他部件的功能描述。

（2）體外控制和監(jiān)視裝置功能描述：體外控制和監(jiān)視裝置功能概述；與血泵、供電部件連接設(shè)計(jì)，防止錯(cuò)誤連接的措施；用戶界面；報(bào)警信息及報(bào)警觸發(fā)條件等。

（3）配套手術(shù)用工具功能描述：各手術(shù)工具部件的功能概述；在植入手術(shù)期間的基本操作方式及注意事項(xiàng)。

（4）系統(tǒng)供電部件描述：提供系統(tǒng)在不同環(huán)境下（手術(shù)過(guò)程、醫(yī)院環(huán)境、家庭環(huán)境等）的供電配置和特殊要求；提供不同供電配置條件下更換電池（電源）的操作及注意事項(xiàng)，如：從雙電池模式切換為單個(gè)電池和適配器供電等；提供充電器使用要求。

（5）系統(tǒng)其他組件的功能描述。

5.區(qū)別于其他同類(lèi)產(chǎn)品的特征內(nèi)容

應(yīng)列舉國(guó)內(nèi)外同類(lèi)產(chǎn)品情況，從產(chǎn)品基本原理、組成結(jié)構(gòu)、性能要求、主要功能、使用方法、臨床應(yīng)用情況等多方面進(jìn)行對(duì)比并進(jìn)行說(shuō)明。

6.儲(chǔ)存運(yùn)輸、使用環(huán)境要求

（1）列出系統(tǒng)或各部件的儲(chǔ)存運(yùn)輸、使用環(huán)境要求，包括但不限于溫度范圍、相對(duì)濕度范圍、氣壓范圍等。

（2）說(shuō)明系統(tǒng)可安全使用的范圍（如醫(yī)院、家庭、公路等）。

（三）規(guī)格型號(hào)

對(duì)于申報(bào)的多種規(guī)格型號(hào)的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)：

1.列出產(chǎn)品型號(hào)，描述各型號(hào)主要功能模塊及其組成部件，提供圖示說(shuō)明。

2.描述并列出不同型號(hào)之間的差別。

（四）包裝說(shuō)明

描述有關(guān)產(chǎn)品（包括無(wú)菌部件和非無(wú)菌部件）包裝的信息，以及與該產(chǎn)品一起銷(xiāo)售的配件包裝情況，對(duì)產(chǎn)品包裝信息的內(nèi)容應(yīng)符合GB 16174.1-2015及ISO 14708-5：2010的要求。

應(yīng)描述產(chǎn)品滅菌方法，并提供與滅菌方法相適應(yīng)的初包裝材料的信息。

應(yīng)提供在宣稱的使用期限內(nèi)及運(yùn)輸條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

（五）適用范圍和禁忌癥

1.適用范圍：應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品的適用范圍或適應(yīng)癥；明確對(duì)產(chǎn)品使用的機(jī)構(gòu)和人員的要求及應(yīng)當(dāng)具備的技能/知識(shí)/培訓(xùn)；說(shuō)明系統(tǒng)中各組件是一次性使用還是重復(fù)使用；說(shuō)明預(yù)期與其組合使用的器械。

2.預(yù)期使用環(huán)境：該系統(tǒng)一般情況下預(yù)期使用的地點(diǎn)包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)、救護(hù)車(chē)、家庭等，應(yīng)將產(chǎn)品使用于安全的環(huán)境中，詳細(xì)說(shuō)明使用環(huán)境條件及保管環(huán)境條件。應(yīng)避免在溫度、濕度極端變化的地方和陽(yáng)光直射處進(jìn)行使用及保管。

3.適用人群：目標(biāo)患者人群的信息（如成人等），患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的信息，以及使用過(guò)程中需要監(jiān)測(cè)的參數(shù)、考慮的因素，如電源管理和報(bào)警管理等。

4.禁忌癥：應(yīng)當(dāng)明確說(shuō)明該系統(tǒng)的絕對(duì)禁忌癥和相對(duì)禁忌癥（若有）及其他禁止事項(xiàng)，說(shuō)明禁止同時(shí)使用的醫(yī)療器械和相應(yīng)應(yīng)用情況（如不能進(jìn)行MRI診斷或高壓氧治療等）。

（六）參考同類(lèi)產(chǎn)品的信息

應(yīng)列舉國(guó)內(nèi)外已上市同類(lèi)產(chǎn)品情況，闡述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。從產(chǎn)品基本原理、組成結(jié)構(gòu)、性能要求、主要功能、使用方法等多方面進(jìn)行對(duì)比并進(jìn)行說(shuō)明。

（七）其他需說(shuō)明的問(wèn)題

對(duì)于已獲得批準(zhǔn)的部件或配合使用的附件，應(yīng)當(dāng)提供批準(zhǔn)文號(hào)和批準(zhǔn)文件復(fù)印件；預(yù)期與其他醫(yī)療器械或通用產(chǎn)品組合使用的應(yīng)當(dāng)提供說(shuō)明；應(yīng)當(dāng)說(shuō)明系統(tǒng)各組合醫(yī)療器械間存在的物理、電氣等連接方式。

三、研究資料

（一）產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供植入式左心室輔助系統(tǒng)性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說(shuō)明，包括功能性、安全性指標(biāo)（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

1.系統(tǒng)性能測(cè)試

系統(tǒng)性能測(cè)試是在模擬的使用環(huán)境下對(duì)最終系統(tǒng)設(shè)計(jì)的一個(gè)全面的評(píng)價(jià)，應(yīng)符合ISO14708-5:2010的要求并給出與該標(biāo)準(zhǔn)的對(duì)照表，明確適用性及不適用理由。

系統(tǒng)性能測(cè)試使用的裝置應(yīng)合理地反映預(yù)期的患者人群特征，包括心率、心排量、平均心房壓（心室前負(fù)荷）、平均主動(dòng)脈壓（心室后負(fù)荷）、血管順應(yīng)性等。應(yīng)當(dāng)列出體外測(cè)試系統(tǒng)的試驗(yàn)設(shè)置值，包括壓力、順應(yīng)性、被測(cè)試設(shè)備在測(cè)試系統(tǒng)中的位置及連接方式、測(cè)量部件的位置、試驗(yàn)設(shè)置的基本原理。另外，應(yīng)包括系統(tǒng)所有時(shí)變參數(shù)的特性描述，這些參數(shù)與處于搏動(dòng)環(huán)境的自然心臟同時(shí)（或作為一個(gè)替代物）起作用，通過(guò)這種方式，可以模擬出系統(tǒng)與患者間的性能影響。

性能評(píng)價(jià)可采用血液或模擬血液溶液。為了反映泵的性能，模擬血液溶液應(yīng)模擬出血液的關(guān)鍵特性，如粘度、溫度、密度等。測(cè)量的參數(shù)包括但不限于以下內(nèi)容：血液泵輸入和輸出壓力波形；血液泵輸出流量波形；血泵產(chǎn)生的平均流出壓力；向血泵輸送的平均流入壓力；平均泵流出量；可實(shí)現(xiàn)的最大操作限制。

為了全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品性能和產(chǎn)品與患者之間的相互作用，應(yīng)該進(jìn)行以下兩項(xiàng)測(cè)試：

（1）系統(tǒng)常規(guī)性能評(píng)價(jià)

測(cè)試裝置設(shè)置為患者的常規(guī)生理?xiàng)l件，將產(chǎn)品接入該裝置以常規(guī)參數(shù)和條件運(yùn)行，系統(tǒng)整體需能夠達(dá)到正常的血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，如系統(tǒng)總流量、平均主動(dòng)脈壓、平均心房壓等。

（2）極端條件下的系統(tǒng)響應(yīng)和效應(yīng)

測(cè)試應(yīng)當(dāng)模擬系統(tǒng)性能變化對(duì)患者的影響以及患者狀態(tài)變化對(duì)系統(tǒng)性能的影響，確定出器械及患者極端操作的影響。極端操作包括最小血液流量、最大血液流量、高血壓、低血壓、流量及壓力發(fā)生變化時(shí)的反應(yīng)、可能的流入量/流出量限制。系統(tǒng)性能變化的極端條件包括輸入功率、泵流量、壓力、電池壽命等不利情況。

2.組件性能評(píng)價(jià)

（1）血泵的設(shè)計(jì)性能評(píng)價(jià) 通過(guò)泵設(shè)計(jì)性能評(píng)價(jià)泵的設(shè)計(jì)是否滿足性能規(guī)范要求。

①流體動(dòng)力學(xué)分析

申請(qǐng)人應(yīng)提供血泵流體動(dòng)力學(xué)分析的研究資料。流體動(dòng)力學(xué)分析是對(duì)血泵內(nèi)的流體動(dòng)力學(xué)特性進(jìn)行評(píng)估，并研究其結(jié)果與設(shè)計(jì)指標(biāo)、體外測(cè)試、體內(nèi)測(cè)試結(jié)果的關(guān)系。流體動(dòng)力學(xué)分析的研究方法可以采用計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)（CFD）或流場(chǎng)可視化工具（PIV）等。

②氣蝕

在任何工作條件下，血泵都不應(yīng)出現(xiàn)氣蝕現(xiàn)象。應(yīng)提供臨界氣蝕條件及相關(guān)的研究資料（如適用）。

③血泵性能測(cè)試

通過(guò)水力學(xué)測(cè)試研究血泵主要性能參數(shù)（流量、揚(yáng)程、轉(zhuǎn)速、功率等）之間的關(guān)系，從而驗(yàn)證血泵設(shè)計(jì)滿足其設(shè)計(jì)指標(biāo)的要求。測(cè)試液體應(yīng)使用血液或模擬血液溶液以模擬血液的關(guān)鍵特性，如粘度、溫度和密度（如適用）。

④血泵抗重力加速度和扭擺性能評(píng)價(jià)

對(duì)于采用磁懸浮或其它非接觸式軸承的血泵，其工作時(shí)動(dòng)子和定子無(wú)機(jī)械接觸，設(shè)計(jì)時(shí)應(yīng)考慮在一定的重力加速度下或一定的角速度扭擺的情況下，系統(tǒng)依然保持設(shè)計(jì)要求。

應(yīng)同時(shí)考慮血泵自振和諧振的情況。

應(yīng)提供抗重力加速度和扭擺測(cè)試水平的定義依據(jù)，以及驗(yàn)證測(cè)試報(bào)告（如適用）。

（2）體外控制、驅(qū)動(dòng)和監(jiān)視裝置

由患者攜帶的血泵控制、驅(qū)動(dòng)裝置以及體外監(jiān)視裝置應(yīng)驗(yàn)證其滿足設(shè)計(jì)指標(biāo)，且應(yīng)考慮其預(yù)期使用環(huán)境（如醫(yī)院、家庭和救護(hù)車(chē)）。申請(qǐng)人應(yīng)提供至少以下內(nèi)容的驗(yàn)證資料：電氣輸入（電壓范圍、電流范圍、紋波、電源要求）；電氣和/或機(jī)械輸出（電壓、電流、功率、扭矩、壓力等）；應(yīng)符合GB9706.1-2007中對(duì)生命支持系統(tǒng)規(guī)定的電氣安全要求；控制和、驅(qū)動(dòng)單元和監(jiān)視裝置中使用的軟件應(yīng)符合《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求；報(bào)警應(yīng)符合YY0709-2009的要求，并包括多種類(lèi)型的報(bào)警（例如聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)等）；應(yīng)考慮溫度、振動(dòng)、沖擊等環(huán)境測(cè)試，可按照GB/T 14710-2009及申請(qǐng)人規(guī)定的測(cè)試方法進(jìn)行測(cè)試；溫升應(yīng)符合GB9706.1-2007的規(guī)定。

（3）可植入控制和驅(qū)動(dòng)部件（若有）

應(yīng)符合GB16174.1-2015，提供相應(yīng)的研究資料。

（4）電源

左心室輔助系統(tǒng)的電源（包括電池充電器）應(yīng)符合GB9706.1-2007中規(guī)定的醫(yī)療設(shè)備的安全要求。需對(duì)電源輸入和電源輸出（電壓范圍、紋波、電流及電源）以及過(guò)載能力和過(guò)載保護(hù)進(jìn)行驗(yàn)證。應(yīng)說(shuō)明預(yù)期使用環(huán)境（如醫(yī)院、家庭和救護(hù)車(chē)）的測(cè)試要求。

應(yīng)提供帶有線路電源供給系統(tǒng)以補(bǔ)充或替代電池電源系統(tǒng)。若包含線路電源供給系統(tǒng)，需考慮以下情況：若電源失效，緊急電源的啟動(dòng)流程；標(biāo)明電線連接及電源輸出的電源狀態(tài)指示器；若出現(xiàn)電線斷開(kāi)和/或電源失效，應(yīng)有聲響警報(bào)；電源冗余器械在醫(yī)院內(nèi)和醫(yī)院外使用時(shí)，有線電源供給系統(tǒng)應(yīng)符合GB9706.1-2007中的電源安全性要求。

（5）電池

由電池供電的左心室輔助系統(tǒng)應(yīng)考慮進(jìn)行以下測(cè)試：

①電池從滿電量到耗盡狀態(tài)的電壓變化；

②電流（負(fù)載）對(duì)電池性能（電壓、電量、外殼溫度）的影響；

③時(shí)間、溫度、負(fù)載和循環(huán)次數(shù)對(duì)電池容量的影響（老化）；

④電池預(yù)防性維護(hù)和更換計(jì)劃（基于循環(huán)次數(shù)或使用時(shí)間）；

⑤如果電池發(fā)生故障的應(yīng)急備份程序；

⑥充電規(guī)格參數(shù)：充電電流、充電結(jié)束條件、充電時(shí)間等；

⑦測(cè)量電池耗盡的方法；

⑧充電時(shí)潛在產(chǎn)生的氣體危害的控制方法；

⑨電池狀態(tài)指示燈，用來(lái)給出電池電量耗盡預(yù)警。申請(qǐng)人應(yīng)定義從給出電池電量耗盡預(yù)警到電池停止給設(shè)備供電的時(shí)間間隔；

⑩電池耗盡時(shí)的聽(tīng)覺(jué)、視覺(jué)報(bào)警；

?電池電源并聯(lián)冗余設(shè)計(jì)的適用性；

?放電超溫的測(cè)量和識(shí)別方法；

?防止電池爆炸；

根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)和臨床醫(yī)用條件，應(yīng)提供能夠證明電池安全的第三方認(rèn)證證書(shū)，提供滿足以下標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證資料：

GB 31241-2014，《便攜式電子產(chǎn)品鋰離子電池盒電池組安全要求》

IEC 62133:2013，《含堿性或其它非酸性電解液的蓄電池和蓄電池組—便攜式密封蓄電池和蓄電池組的安全要求》

UN38.3，聯(lián)合國(guó)關(guān)于危險(xiǎn)品運(yùn)輸?shù)慕ㄗh、手冊(cè)及試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，第6次修訂版。

（6）連接器和驅(qū)動(dòng)線纜

①電氣連接

所有與電源、電池、控制器和血泵連接的電氣連接的設(shè)計(jì)應(yīng)進(jìn)行以下的測(cè)試（如適用）：拉力測(cè)試、扭力測(cè)試、撓曲測(cè)試、墜落測(cè)試、滲透測(cè)試及振動(dòng)測(cè)試，并測(cè)量連接的電氣/機(jī)械完整性、抗腐蝕能力、正確的連接器對(duì)接、連接器的連接/斷開(kāi)循環(huán)及各試驗(yàn)前和試驗(yàn)后的傳導(dǎo)性/電阻，確保符合設(shè)計(jì)規(guī)范。應(yīng)滿足GB16174.1-2015中的要求。

②帶有流體驅(qū)動(dòng)的管路（若有）

對(duì)于帶有流體驅(qū)動(dòng)管路的系統(tǒng)，所有與驅(qū)動(dòng)源和血泵連接的驅(qū)動(dòng)管路都應(yīng)考慮按照設(shè)計(jì)的指標(biāo)進(jìn)行拉力、扭曲、跌落、振動(dòng)、彎折（彎曲半徑）和磨損測(cè)試，并且測(cè)試后根據(jù)申請(qǐng)人的接受項(xiàng)目和指標(biāo)檢查驅(qū)動(dòng)線纜的破損情況、泄漏及壓力下降情況。

③人造血管、入口插管、心室連接器

人造血管若采用已有注冊(cè)證的產(chǎn)品，應(yīng)明確配用的人造血管的注冊(cè)信息；若該部件由申報(bào)企業(yè)生產(chǎn)，應(yīng)按照該部件的相應(yīng)法規(guī)要求提供相應(yīng)資料，其中應(yīng)包括提供符合YY0500-2004要求的檢測(cè)報(bào)告。

入口插管以及與血泵連接用的心室連接器應(yīng)能夠承受工作時(shí)產(chǎn)生的負(fù)壓而不會(huì)塌陷或使空氣進(jìn)入血液流道。測(cè)試時(shí)要考慮血泵所產(chǎn)生的最大負(fù)壓。

通過(guò)一定的測(cè)試評(píng)估與血泵和血液流道之間的所有連接是否符合指標(biāo)要求，例如拉力、扭曲、振動(dòng)、彎折（彎曲半徑）和密封完整性等測(cè)試。

（7）人工心臟瓣膜

如果心室輔助裝置中包含有人工心臟瓣膜，則人工心臟瓣膜的可靠性應(yīng)放在最終的裝置中進(jìn)行評(píng)價(jià)，若瓣膜的設(shè)計(jì)無(wú)法在最終的裝置上進(jìn)行評(píng)價(jià)，則應(yīng)詳述理由，并按照該部件的相應(yīng)法規(guī)要求提供相應(yīng)資料，其中應(yīng)包括提供符合GB 12279-2008要求的檢測(cè)報(bào)告。

（8）經(jīng)皮能量傳輸系統(tǒng)

經(jīng)皮能量傳輸系統(tǒng)（TETS）將能量經(jīng)過(guò)皮膚傳送到體內(nèi)的植入系統(tǒng)，而不需要使用穿透皮膚的電線或管路。該系統(tǒng)的驗(yàn)證應(yīng)包括理論分析和測(cè)試。如果使用TETS，應(yīng)提供指標(biāo)定義的依據(jù)以及相應(yīng)驗(yàn)證及檢測(cè)報(bào)告。

指標(biāo)應(yīng)至少包括以下可測(cè)試參數(shù)：輸入功率范圍；輸出功率范圍；最大功率范圍；效率；局部溫升；工作電壓范圍；軸向/徑向線圈偏心的影響；附近大的金屬物體的影響；特定吸收率；雙向信息的傳輸；信息傳輸失敗的風(fēng)險(xiǎn)；頻率范圍；組織創(chuàng)傷（例如磨損、壓力、皮膚損傷）。

（9）手術(shù)工具

應(yīng)提供手術(shù)工具的性能研究資料，包括功能、物理特性、耐腐蝕性等。

3.可靠性

該產(chǎn)品的可靠性目標(biāo)取決于機(jī)械循環(huán)支持裝置的預(yù)期用途，一般來(lái)說(shuō)，系統(tǒng)可靠性為系統(tǒng)在給定條件下在一定時(shí)期內(nèi)執(zhí)行功能的可能性?？煽啃阅繕?biāo)可以定義為：系統(tǒng)Z年內(nèi)，在置信度為Y的條件下，可靠度達(dá)到X。

可靠性試驗(yàn)樣本量可以基于左心室輔助設(shè)備的預(yù)期工作時(shí)間以及可靠性和置信區(qū)間決定。

試驗(yàn)可以將血液泵置于適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)搏動(dòng)負(fù)載中，來(lái)驗(yàn)證植入式左心室輔助系統(tǒng)（血泵、控制器）符合可靠性要求。運(yùn)行相應(yīng)的周期后，血液泵設(shè)備需要提供基本性能并保持安全，不允許出現(xiàn)影響設(shè)備基本性能的性能降低。

試驗(yàn)期間可以將故障分為以下幾類(lèi)，不能發(fā)生災(zāi)難性故障和致命性故障。

（1）災(zāi)難性故障。導(dǎo)致完全失去系統(tǒng)功能的故障定義為“災(zāi)難性故障”。如果此故障發(fā)生在臨床上的話，有可能給患者造成嚴(yán)重的難以恢復(fù)的損傷，甚至造成死亡。

（2）致命性故障。導(dǎo)致系統(tǒng)無(wú)法安全穩(wěn)定的實(shí)現(xiàn)其預(yù)期功能的故障定義為“致命性故障”。如果此故障發(fā)生在臨床上且沒(méi)有干預(yù)，有可能給患者造成損傷，甚至造成死亡。

（3）臨界性故障。導(dǎo)致系統(tǒng)安全備份被破壞或?qū)е孪到y(tǒng)進(jìn)入非安全狀態(tài)的故障定義為臨界性故障。如果此故障發(fā)生在臨床上，可能暫時(shí)不會(huì)造成患者的損傷，但如果不及時(shí)處理，也可能最終傷及患者。

（4）一般性故障。包括輕微性故障和可忽略故障。引發(fā)計(jì)劃外維護(hù)，或造成系統(tǒng)表面損傷的故障定義為此類(lèi)故障。此類(lèi)故障在臨床上不足以導(dǎo)致患者損傷。

測(cè)試系統(tǒng)還應(yīng)模擬血泵轉(zhuǎn)速、天然心臟搏動(dòng)頻率等參數(shù)按照每天三次調(diào)整來(lái)模擬人在一天中的各種活動(dòng)狀態(tài)。

（二）材料研究

應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品使用的環(huán)境要求以及材料本身特性進(jìn)行材料選擇，并提供相關(guān)研究資料。以下內(nèi)容對(duì)材料選擇和使用至關(guān)重要：抗撓性及硬度等彈性特性；屈服條件、應(yīng)力-應(yīng)變關(guān)系及滯后現(xiàn)象等塑性特性；彈性特性、蠕變、松馳、應(yīng)變率效應(yīng)等時(shí)變特性；裂紋擴(kuò)展、疲勞、韌性—脆性轉(zhuǎn)變等斷裂特性；熱膨脹、熱導(dǎo)率及比熱容等熱特性；表面特性：為提高材料強(qiáng)度、硬度、疲勞壽命、潤(rùn)滑和/或散熱性，應(yīng)說(shuō)明血液接觸表面特性以及特殊器械表面處理；與環(huán)境產(chǎn)生的化學(xué)作用：由于水合作用、氧化作用、腐蝕、擴(kuò)散作用、淋溶作用及與藥物制劑接觸的影響等。

（三）電氣安全（含電磁兼容性）

應(yīng)對(duì)含有電子元件的系統(tǒng)按照GB16174.1-2015、GB 9706.1-2007、GB9706.15-2008、YY 0505-2012進(jìn)行電氣安全（含電磁兼容性）測(cè)試。應(yīng)將該產(chǎn)品作為生命支持設(shè)備進(jìn)行測(cè)試，同時(shí)應(yīng)考慮其預(yù)期使用環(huán)境的測(cè)試水平（如醫(yī)院、家庭和救護(hù)車(chē)）。

（四）環(huán)境試驗(yàn)

按照GB 16174.1-2015和GB/T 14710-2009的相關(guān)要求進(jìn)行環(huán)境試驗(yàn)，并提供試驗(yàn)報(bào)告。如采用其他的環(huán)境測(cè)試標(biāo)準(zhǔn)，則應(yīng)說(shuō)明其測(cè)試水平與預(yù)期的使用環(huán)境相適應(yīng)（如醫(yī)院、家庭、航空及救護(hù)車(chē)）。

（五）軟件研究

1.軟件資料要求

按照《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提交軟件資料。植入式左心室輔助系統(tǒng)屬于高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品，參與對(duì)血泵驅(qū)動(dòng)、控制等可能導(dǎo)致患者死亡或嚴(yán)重傷害的軟件，安全性級(jí)別應(yīng)定義為C。軟件應(yīng)包括血泵控制軟件、監(jiān)控器軟件等。

2.信息安全要求

（1）根據(jù)《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求提供網(wǎng)絡(luò)安全注冊(cè)申報(bào)資料。

（2）如果系統(tǒng)各組件間通訊使用了無(wú)線通訊技術(shù)： 應(yīng)描述如何保證無(wú)線通訊的質(zhì)量，以確保系統(tǒng)的安全性和有效性；應(yīng)描述所采用的無(wú)線安全措施（比如WPA2無(wú)線加密等）；描述存在的無(wú)線共存問(wèn)題及風(fēng)險(xiǎn)降低措施。

（六）生物相容性評(píng)價(jià)

生物相容性評(píng)價(jià)應(yīng)依照GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，應(yīng)當(dāng)提供生物學(xué)評(píng)價(jià)方案和生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告。

應(yīng)考慮生產(chǎn)加工工藝、滅菌工藝對(duì)于產(chǎn)品材料和潛在的可濾出物的影響，以及可能產(chǎn)生的毒性副產(chǎn)品。生物相容性試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)使用經(jīng)滅菌后的最終產(chǎn)品或代表性樣品，并描述可能影響生物學(xué)評(píng)價(jià)的生產(chǎn)加工工藝、使用的生產(chǎn)助劑、清洗工藝等。

應(yīng)提供生物學(xué)評(píng)價(jià)的路徑，生物學(xué)實(shí)驗(yàn)選擇的依據(jù)。對(duì)植入材料應(yīng)考慮以下試驗(yàn)：細(xì)胞毒性試驗(yàn)；致敏試驗(yàn)；刺激試驗(yàn)；全身毒性（急性）試驗(yàn)；亞慢性毒性試驗(yàn)；遺傳毒性試驗(yàn)；植入試驗(yàn)；血液相容性試驗(yàn)；血液學(xué)試驗(yàn)；凝血試驗(yàn)；補(bǔ)體激活試驗(yàn)；熱原試驗(yàn)。

（七）體外溶血研究

應(yīng)提供溶血指標(biāo)的定義依據(jù)以及體外溶血的研究資料。推薦按照ASTM F1841中的方法進(jìn)行體外溶血測(cè)試評(píng)估。

（八）滅菌工藝的研究

1.生產(chǎn)企業(yè)和終端用戶滅菌：應(yīng)明確產(chǎn)品滅菌的方法，滅菌方法選擇的依據(jù)，提供微生物控制的方法及滅菌驗(yàn)證報(bào)告。

2.殘留毒性：描述滅菌方法可能導(dǎo)致的殘留物，對(duì)殘留物控制的方法和限度，殘留毒性不應(yīng)對(duì)人體造成影響，并提供研究資料。

3.終端用戶消毒（如適用）：應(yīng)當(dāng)明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據(jù)。

（九）可用性

可用性評(píng)估應(yīng)包含系統(tǒng)整體測(cè)試及其附屬系統(tǒng)測(cè)試，軟件及硬件的用戶界面應(yīng)是清晰易懂的且與目標(biāo)使用人群相匹配（如物理、心理或感官上），這樣才能減少錯(cuò)誤和/或混淆的可能性。此外，設(shè)計(jì)適當(dāng)?shù)木瘓?bào)是非常必要的，警報(bào)用以提示使用者系統(tǒng)或子系統(tǒng)出現(xiàn)故障。評(píng)估中應(yīng)考慮醫(yī)院、運(yùn)輸、手術(shù)過(guò)程、家庭環(huán)境及緊急情況等條件，對(duì)象包括但不限于患者、看護(hù)人員、醫(yī)護(hù)人員、手術(shù)外科醫(yī)生、產(chǎn)品技術(shù)人員等。相關(guān)要求可參考標(biāo)準(zhǔn)YY/T 1474-2016（IEC62366-1：2015）及IEC60601-1-6:2013中內(nèi)容。

（十）使用期限研究

參考《有源醫(yī)療器械使用期限注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》對(duì)有源醫(yī)療器械使用期限進(jìn)行分析和研究，并提供相應(yīng)的研究資料。應(yīng)考慮產(chǎn)品使用前和使用后的期限，且應(yīng)在正常和不利條件下對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行分析。

（十一）包裝研究

無(wú)菌部件應(yīng)考慮滅菌有效期。包裝可分為運(yùn)輸包裝和無(wú)菌包裝，參考GB 16174.1-2015、ISO 14708-5：2010的內(nèi)容。無(wú)菌包裝應(yīng)符合GB/T 19633《最終滅菌的醫(yī)療器械的包裝》的要求，同時(shí)進(jìn)行滅菌包裝并對(duì)包裝有效性進(jìn)行確認(rèn)。提供包裝老化的測(cè)試報(bào)告。

在宣稱的使用期限內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

四、生產(chǎn)制造信息

應(yīng)當(dāng)明確產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程，可采用流程圖的形式，并說(shuō)明系統(tǒng)過(guò)程控制點(diǎn)。且應(yīng)注明關(guān)鍵工藝和特殊過(guò)程，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。明確生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對(duì)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。

五、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)資料

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的目的是通過(guò)活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得產(chǎn)品安全性和性能數(shù)據(jù)，對(duì)設(shè)計(jì)定型的產(chǎn)品進(jìn)行臨床前確認(rèn)。

對(duì)于新研制的植入式心室輔助系統(tǒng)，在進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)前，須進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

對(duì)于已經(jīng)上市應(yīng)用于臨床或已經(jīng)完成動(dòng)物實(shí)驗(yàn)確認(rèn)的產(chǎn)品發(fā)生設(shè)計(jì)變更時(shí)，經(jīng)過(guò)對(duì)變更部分與系統(tǒng)關(guān)系的評(píng)價(jià)后，可能會(huì)對(duì)系統(tǒng)重新進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；或者只針對(duì)更新部分進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；若有充分的證據(jù)證明可通過(guò)臺(tái)架試驗(yàn)驗(yàn)證變更部分的安全性和有效性的，無(wú)需進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)內(nèi)容的要求參見(jiàn)附錄1：植入式左心室輔助系統(tǒng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究。

六、產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)分析資料

風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)應(yīng)貫穿于植入式左心室輔助系統(tǒng)的整個(gè)生命周期。申請(qǐng)人應(yīng)參照YY/T 0316—2016建立植入式左心室輔助系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)管理文檔，風(fēng)險(xiǎn)管理文檔應(yīng)包括：風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（含風(fēng)險(xiǎn)管理可接受準(zhǔn)則）、風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告等。

在產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)階段，識(shí)別產(chǎn)品可能的危險(xiǎn)（源）（Hazard），對(duì)產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，針對(duì)性地實(shí)施降低風(fēng)險(xiǎn)的措施，并對(duì)所有剩余風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，達(dá)到可接受的水平。當(dāng)剩余風(fēng)險(xiǎn)不符合風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃設(shè)定的接受標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)收集并評(píng)審相關(guān)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)，如果這些證據(jù)支持臨床受益超過(guò)全部剩余風(fēng)險(xiǎn)的結(jié)論，則全部剩余風(fēng)險(xiǎn)可以判定為可接受，并在隨附文件中包含相關(guān)的剩余風(fēng)險(xiǎn)的信息。

申請(qǐng)人應(yīng)收集和評(píng)審產(chǎn)品在生產(chǎn)和生產(chǎn)后階段的信息。申請(qǐng)人應(yīng)建立程序文件來(lái)保證風(fēng)險(xiǎn)管理的持續(xù)性，包括但不限于不合格品控制程序、設(shè)計(jì)或者工程變更控制程序、市場(chǎng)監(jiān)督和反饋處理程序、糾正和預(yù)防措施程序等。產(chǎn)品上市后對(duì)風(fēng)險(xiǎn)管理程序進(jìn)行的更改需形成文件。

與植入式左心室輔助系統(tǒng)相關(guān)的具體風(fēng)險(xiǎn)管理內(nèi)容見(jiàn)附錄2：植入式左心室輔助系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理。

七、產(chǎn)品技術(shù)要求

（一）相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

我國(guó)目前還沒(méi)有專門(mén)針對(duì)植入式左心室輔助系統(tǒng)的專標(biāo)，與該產(chǎn)品相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)如下：

（二）相關(guān)內(nèi)容

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：植入式左心室輔助系統(tǒng)的型號(hào)及組成，其中應(yīng)包含產(chǎn)品及關(guān)鍵部件的結(jié)構(gòu)圖（含剖視圖、正視圖、側(cè)視圖）及概述，植入部分以及與人體接觸所使用的材料的名稱、牌號(hào)以及符合的標(biāo)準(zhǔn)（如適用），軟件名稱、發(fā)布版本號(hào)和完整版本命名規(guī)則，產(chǎn)品的滅菌方法以及使用期限。植入式左心室輔助系統(tǒng)的性能指標(biāo)，其中應(yīng)包含產(chǎn)品的尺寸與重量，系統(tǒng)性能，血泵性能，體外控制器報(bào)警功能，監(jiān)控器軟件功能，手術(shù)工具，電纜性能，連接牢固度，物理特性，微生物要求（包含細(xì)菌內(nèi)毒素），化學(xué)要求，材料要求，無(wú)菌及殘留物要求，電氣安全要求（含電磁兼容），報(bào)警系統(tǒng)要求，系統(tǒng)可靠性要求等。申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)制定相應(yīng)的性能指標(biāo)和試驗(yàn)方法。

（三）性能指標(biāo)和特性

1.尺寸與重量，主要產(chǎn)品與關(guān)鍵部件的尺寸及重量需標(biāo)明。

2.系統(tǒng)性能，為了全面評(píng)價(jià)產(chǎn)品性能和產(chǎn)品與患者之間的相互作用，一般應(yīng)包含如下測(cè)試:

（1）系統(tǒng)常規(guī)性能評(píng)價(jià)：由模擬試驗(yàn)臺(tái)復(fù)現(xiàn)產(chǎn)品的預(yù)期適用人群的常規(guī)生理?xiàng)l件，將產(chǎn)品在該工作環(huán)境下以常規(guī)參數(shù)和條件運(yùn)行，驗(yàn)證產(chǎn)品的設(shè)計(jì)性能指標(biāo)。

（2）極端條件下的系統(tǒng)響應(yīng)和效應(yīng)：測(cè)試當(dāng)患者或產(chǎn)品的工作狀態(tài)、條件、參數(shù)偏離上述常規(guī)情形時(shí)，系統(tǒng)的響應(yīng)和對(duì)患者可能產(chǎn)生的影響。

（3）顯示范圍以及顯示精度：測(cè)試監(jiān)控器或體外控制器的顯示值的范圍及精度。

3.血泵性能，例如：血泵的水力學(xué)性能評(píng)價(jià)，密封性評(píng)價(jià)，磁懸浮性能評(píng)價(jià)（如適用），血泵溶血性能評(píng)價(jià)等。

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)系統(tǒng)性能以及血泵性能進(jìn)行測(cè)試并提交測(cè)試方法確定的依據(jù)。

4.體外控制器和備用控制器性能，包括血泵泵速調(diào)節(jié)功能和報(bào)警功能，并提供測(cè)試方法進(jìn)行測(cè)試確認(rèn)。

5.監(jiān)控器軟件功能，說(shuō)明監(jiān)控器的軟件功能并提供測(cè)試方法進(jìn)行測(cè)試確認(rèn)。

6.電池充電器指示功能，說(shuō)明不同狀態(tài)下電池充電器的電源指示燈的指示狀態(tài)，提供測(cè)試方法進(jìn)行測(cè)試確認(rèn)。

7.手術(shù)工具，包含手術(shù)工具的尺寸，重量，硬度，表面粗糙度，耐腐蝕性，鋒利度（如適用），連接性能（如適用）等。

8.人造血管，應(yīng)符合YY0500-2004的相關(guān)要求。（若有）

9.電纜性能，包含電纜的拉力、順應(yīng)性、抗扭性能，接頭插拔性能等，申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)上述電纜性能進(jìn)行測(cè)試并提交測(cè)試方法及接受標(biāo)準(zhǔn)的確定依據(jù)。

10.連接線或連接器性能，主要包括血泵與控制器、控制器電源線與電池、人造血管與血泵、心室連接裝置與血泵的連接強(qiáng)度、保持力、彎曲耐久性等。

11.縫合線和加強(qiáng)套管（在注冊(cè)單元中）性能，主要包括縫合線外觀、線徑、抗張強(qiáng)度、褪色性能、長(zhǎng)度以及加強(qiáng)套管支撐力等。

12.化學(xué)性能

（1）高分子材料的化學(xué)特性，含酸堿度、還原物質(zhì)、重金屬總含量、蒸發(fā)殘?jiān)⒆贤馕舛鹊纫?，檢測(cè)方法參照GB14233.1-2008的要求。如果植入物包含硅橡膠，則需滿足YY0334-2002的要求。

（2）金屬材料，植入部分鈦合金成分應(yīng)符合GB/T 13810-2007中的要求，手術(shù)工具不銹鋼（如適用），應(yīng)符合YY/T0294.1-2016中的相關(guān)牌號(hào)的要求。

（3）無(wú)菌，標(biāo)明無(wú)菌部件，按照中國(guó)藥典2015版的檢測(cè)方法檢測(cè)。

（4）環(huán)氧乙烷殘留量（如適用），包含各無(wú)菌部件環(huán)氧乙烷殘留量的要求。

13.電氣安全，系統(tǒng)應(yīng)符合GB 9706.1-2007、GB 9706.15-2008的要求。

14.電磁兼容，系統(tǒng)應(yīng)符合YY0505-2012的要求。

15.報(bào)警系統(tǒng)，系統(tǒng)應(yīng)滿足YY0709-2009的要求。

16.對(duì)環(huán)境影響的防護(hù)，應(yīng)按照GB16174.1-2015中規(guī)定的方法對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)，同時(shí)結(jié)合GB/T14710-2009要求對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行溫度存儲(chǔ)試驗(yàn)，溫度循環(huán)試驗(yàn)，振動(dòng)試驗(yàn)，碰撞試驗(yàn)等。

17.網(wǎng)絡(luò)安全（如適用），應(yīng)符合《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的相應(yīng)要求。

18.可靠性測(cè)試，申請(qǐng)人應(yīng)對(duì)整機(jī)進(jìn)行可靠性測(cè)試，測(cè)試方法以及接受標(biāo)準(zhǔn)按照本指南上文條款，并參考ISO 14708-5:2010中6.112章節(jié)。

19.其他

避免對(duì)患者造成熱傷害、外部物理特性造成對(duì)患者或使用者傷害的防護(hù)、對(duì)釋放或發(fā)出的電離輻射的防護(hù)、對(duì)非預(yù)期作用的防護(hù)、由外部除顫器造成損壞的防護(hù)、對(duì)大功率電場(chǎng)直接作用于患者引起變化的防護(hù)、對(duì)混合醫(yī)療引起變化的防護(hù)、電流對(duì)患者造成傷害等應(yīng)滿足GB16174.1-2015的要求。

八、參考文獻(xiàn)

1.ISO/DIS 14708-5 Implants for surgery — Active implantable medical devices —Part 5: Circulatory support devices，2019 DRAFT

2.ISO 14708-5 Implants for surgery — Active implantable medical devices —Part 5: Circulatory support devices， 2010版

3.《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》（國(guó)家藥品監(jiān)督管理局通告2019年第18號(hào)）

4.GB 31241-2014，《便攜式電子產(chǎn)品鋰離子電池盒電池組安全要求》

5.IEC 62133:2013，含堿性或其它非酸性電解液的蓄電池和蓄電池組—便攜式密封蓄電池和蓄電池組的安全要求

6.UN38.3，聯(lián)合國(guó)關(guān)于危險(xiǎn)品運(yùn)輸?shù)慕ㄗh、手冊(cè)及試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，第6次修訂版

7.ASTM F1841，連續(xù)流動(dòng)血泵溶血評(píng)定的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

8.中國(guó)藥典 2015版

九、起草單位

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心

附錄：1.植入式左心室輔助系統(tǒng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

2.植入式左心室輔助系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理

附錄1

植入式左心室輔助系統(tǒng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究

1 .研究目的

1.1 概述

該部分內(nèi)容中植入式左心室輔助系統(tǒng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的目的是通過(guò)活體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)獲得產(chǎn)品安全性和性能數(shù)據(jù)，對(duì)設(shè)計(jì)定型的產(chǎn)品進(jìn)行臨床前確認(rèn)。

1.2 安全性

安全性能應(yīng)通過(guò)合適的動(dòng)物模型來(lái)評(píng)價(jià)，研究指標(biāo)包括但不限于：出血、血栓形成、溶血、栓塞、神經(jīng)系統(tǒng)事件、鈣化、血管翳形成、末端器官功能障礙、梗死、感染、裝置有無(wú)功能失效、裝置腐蝕、密封完整性、磨損、局部組織反應(yīng)、臨床病理學(xué)、血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性等。這些研究指標(biāo)來(lái)自動(dòng)物實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的臨床觀察和解剖發(fā)現(xiàn)。產(chǎn)品植入部分經(jīng)過(guò)的體表及體內(nèi)路徑、預(yù)期植入體內(nèi)位置周?chē)慕M織和器官也要進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)。

1.3 性能評(píng)價(jià)

性能是指植入式左心室輔助系統(tǒng)是否可在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)提供可接受的血液循環(huán)系統(tǒng)支持的能力。

2 .實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品應(yīng)為設(shè)計(jì)定型的產(chǎn)品。如果動(dòng)物實(shí)驗(yàn)所用產(chǎn)品非設(shè)計(jì)定型產(chǎn)品，需要分析兩者之間的差異，并給出合理的理由說(shuō)明這些差異不會(huì)影響動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果，且不會(huì)對(duì)臨床使用引入新的風(fēng)險(xiǎn)。

3 .動(dòng)物選擇及實(shí)驗(yàn)過(guò)程

3.1 動(dòng)物選擇

需記錄動(dòng)物種類(lèi)（如牛、羊）、數(shù)量、品系、性別、重量、動(dòng)物供應(yīng)者名稱和地址。動(dòng)物標(biāo)識(shí)、個(gè)體耳標(biāo)、籠貼或?qū)?yīng)物均應(yīng)記錄，以保證每個(gè)個(gè)體動(dòng)物的歷史記錄是精確的。動(dòng)物模型的選擇應(yīng)考慮以下情況并給出合理解釋：

①植入式左心室輔助系統(tǒng)不適合選用非哺乳類(lèi)動(dòng)物進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究；

②所選動(dòng)物的心臟大小、主要血管尺寸應(yīng)與人類(lèi)相似；

③應(yīng)評(píng)價(jià)所選動(dòng)物模型的凝血反應(yīng)的合理性，排除有出血傾向和凝血機(jī)制過(guò)度活躍的動(dòng)物；

④應(yīng)對(duì)比所選動(dòng)物與預(yù)期患者人群的紅細(xì)胞機(jī)械應(yīng)力的敏感度，以評(píng)估實(shí)驗(yàn)裝置的溶血性能。

3.2 實(shí)驗(yàn)基本條件

具備外科無(wú)菌手術(shù)室基本條件，配備麻醉機(jī)、呼吸機(jī)、心臟超聲等基本手術(shù)設(shè)備。

3.3 樣本量及植入周期

應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品預(yù)期用途采用合適的樣本量及植入周期，以確認(rèn)裝置在動(dòng)物體內(nèi)的安全性和性能，并為臨床適應(yīng)癥的確定提供依據(jù)。

3.4 對(duì)照組

植入式左心室輔助系統(tǒng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可不設(shè)定對(duì)照組，但實(shí)驗(yàn)動(dòng)物術(shù)后的生命體征和血液化驗(yàn)結(jié)果需與術(shù)前基準(zhǔn)值進(jìn)行對(duì)比，用于評(píng)價(jià)動(dòng)物生理狀況的改變。

3.5 術(shù)前動(dòng)物護(hù)理

需記錄所用動(dòng)物的來(lái)源、種類(lèi)、年齡、性別、體重、編號(hào)等。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)應(yīng)制訂標(biāo)準(zhǔn)操作程序，按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序?qū)?dòng)物進(jìn)行術(shù)前護(hù)理。

3.6 植入過(guò)程

為保證動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究質(zhì)量，應(yīng)制定植入方案，以避免不同術(shù)者手術(shù)操作差異、動(dòng)物麻醉死亡、手術(shù)死亡、術(shù)后感染及其它意外情況對(duì)產(chǎn)品評(píng)價(jià)產(chǎn)生影響，并對(duì)術(shù)者和參與研究人員進(jìn)行培訓(xùn)。植入方案包括但不限于以下內(nèi)容：

①麻醉；

②左心室輔助系統(tǒng)植入步驟；

③術(shù)中及術(shù)后用藥；

④監(jiān)護(hù)和動(dòng)物管理

3.7 術(shù)后護(hù)理

術(shù)后護(hù)理由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)機(jī)構(gòu)按照標(biāo)準(zhǔn)操作程序進(jìn)行，并制訂與裝置相關(guān)的動(dòng)物護(hù)理和健康管理方案。

3.8 術(shù)后抗凝

考慮到植入式左心室輔助系統(tǒng)的適應(yīng)癥以及藥理學(xué)和抗血栓藥物對(duì)動(dòng)物的凝血系統(tǒng)的影響，抗血栓（抗凝和抗血小板）藥物的使用需要給出合理解釋。如果需要使用抗凝和抗血小板藥物，必須提供抗血栓藥物的使用方案。給藥時(shí)間、劑量及凝血指標(biāo)測(cè)量結(jié)果需要進(jìn)行完整記錄。

3.9 提前終止說(shuō)明

如果植入手術(shù)被判定為失敗，或者出于人道主義考慮動(dòng)物達(dá)到了安樂(lè)死的條件，對(duì)動(dòng)物處以安樂(lè)死后，應(yīng)補(bǔ)充新的動(dòng)物加入實(shí)驗(yàn)。人道主義安樂(lè)死指標(biāo)應(yīng)在實(shí)驗(yàn)開(kāi)始之前定義。動(dòng)物因與實(shí)驗(yàn)產(chǎn)品功能無(wú)關(guān)的原因，或不可抗環(huán)境因素而導(dǎo)致不能正常存活的情況，可不納入研究范圍內(nèi)。

提前終止實(shí)驗(yàn)的動(dòng)物或意外死亡的動(dòng)物需要做全面的系統(tǒng)性大體觀查，包括植入部件的原位檢查，主要器官、損傷組織及植入部件周?chē)木植拷M織樣本的病理評(píng)估。植入部件移除后應(yīng)進(jìn)行總體評(píng)估、組織學(xué)檢查，并對(duì)移除產(chǎn)品或部件進(jìn)行工程分析。所有發(fā)現(xiàn)都應(yīng)做記錄，包括觀察項(xiàng)、根本原因分析和動(dòng)物提前終止實(shí)驗(yàn)的結(jié)論。

應(yīng)記錄所有與產(chǎn)品研發(fā)和實(shí)驗(yàn)相關(guān)的動(dòng)物，包括早期被人道主義安樂(lè)死和意外死亡的動(dòng)物。

4 .實(shí)驗(yàn)內(nèi)容

4.1 實(shí)驗(yàn)成功定義

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案應(yīng)對(duì)實(shí)驗(yàn)成功進(jìn)行定義。

比如：動(dòng)物存活且：

①器械的植入部件無(wú)失效。失效定義為在沒(méi)有外科手術(shù)干預(yù)的情況下無(wú)法修復(fù)的故障。但不產(chǎn)生嚴(yán)重的手術(shù)并發(fā)癥的修復(fù)或組件替換不包括在內(nèi)。

②在整個(gè)研究期間內(nèi)，能夠持續(xù)提供預(yù)設(shè)的流量，在關(guān)鍵時(shí)間節(jié)點(diǎn)采用流量計(jì)與血泵顯示數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比評(píng)價(jià)，該流量的設(shè)定要符合產(chǎn)品適應(yīng)癥。

③無(wú)臨床不可接受的主要器官功能障礙或溶血，例如：

a）腎功能障礙：肌酸酐超過(guò)正常動(dòng)物術(shù)前基準(zhǔn)值上限3倍；

b）肝功能障礙：術(shù)后14天之后，肝功指標(biāo)AST、ALT、總膽紅素任意2個(gè)指標(biāo)超過(guò)正常動(dòng)物術(shù)前基準(zhǔn)值3倍；

c）溶血：血漿游離血紅蛋白>40mg/dL，且在連續(xù)2天內(nèi)血漿游離血紅蛋白測(cè)定結(jié)果未下降至40mg/dL及以下。與裝置關(guān)聯(lián)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)：因輸血、藥物等與裝置不相關(guān)因素造成的溶血，屬與裝置無(wú)關(guān)的不良事件；術(shù)后72小時(shí)后，不是因輸血、藥物等與裝置不相關(guān)因素而造成的嚴(yán)重溶血，屬于與裝置相關(guān)的不良事件。

④未發(fā)生由裝置引起的具有臨床表現(xiàn)的血栓栓塞。若根據(jù)臨床癥狀和尸檢表明，血栓栓塞是與器械無(wú)關(guān)的病原學(xué)導(dǎo)致的，則不視為失敗。例如，血管意外創(chuàng)傷，或血泵血栓的產(chǎn)生是由不可控因素導(dǎo)致血泵停止（例如地震、失火、經(jīng)皮電纜被動(dòng)物咀嚼等）。為避免重新啟動(dòng)血泵產(chǎn)生血栓，建議方案中定義重新啟動(dòng)血泵前的最大停泵時(shí)長(zhǎng)。

⑤未發(fā)生與器械相關(guān)的嚴(yán)重感染。全身感染和局部感染需滿足以下條件才定義為“嚴(yán)重”：對(duì)全身感染，在抗菌治療下（不包含日常預(yù)防性治療），血培養(yǎng)成陽(yáng)性且無(wú)法改善的定義為嚴(yán)重。經(jīng)皮電纜處的局部感染不視為“嚴(yán)重”，除非其導(dǎo)致全身感染。根據(jù)臨床癥狀和尸檢確定的、與器械無(wú)關(guān)的（例如水污染導(dǎo)致的環(huán)境問(wèn)題，靜脈注射意外導(dǎo)致的微生物污染等）病原性感染不應(yīng)視為器械失敗。無(wú)論任何感染都應(yīng)記錄。

⑥與血泵功能無(wú)關(guān)，或?qū)嶒?yàn)室不可控的原因而導(dǎo)致動(dòng)物無(wú)法成功存活，不應(yīng)視為失敗。

4.2 不良事件定義

植入式心室輔助裝置可能出現(xiàn)的不良事件包括死亡、器械/系統(tǒng)故障、出血、感染、溶血、神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、血栓栓塞、心血管功能障礙或器官衰竭等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方案應(yīng)給出不良事件的定義，在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)期間出現(xiàn)的所有不良事件都需記錄并判定其與器械的關(guān)聯(lián)性。

不良事件的定義可以參考INTERMACS Adverse Event Definitions: Adult and Pediatric patients。

4.3 裝置相關(guān)參數(shù)記錄

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)期間要根據(jù)裝置的性能指標(biāo)記錄相關(guān)參數(shù)，保證參數(shù)真實(shí)、準(zhǔn)確。

4.4 生理參數(shù)記錄

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)期間要記錄動(dòng)物相關(guān)的生理參數(shù)。

包括但不限于：呼吸頻率、心率、體溫、每日動(dòng)物的整體狀況、液體出入量。

4.5 血液化驗(yàn)

應(yīng)在整個(gè)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后規(guī)定的時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行血液采集化驗(yàn)，包括但不限于血常規(guī)、血生化、血漿游離血紅蛋白、凝血。

5 .實(shí)驗(yàn)結(jié)束后取材

5.1 尸體解剖及器械取出

需要提供尸體解剖及器械取出的方案，包括但不限于：安樂(lè)死的方式、原位拍攝、主要器官的固定方式、取出器械的沖洗及固定方法。

5.2 大體觀察

對(duì)試驗(yàn)動(dòng)物進(jìn)行完整、詳細(xì)的大體觀察，并記錄所有觀察結(jié)果。

詳細(xì)檢查器械是否有明顯的機(jī)械性能變化、腐蝕、磨損、密封完整性破壞、感染性贅生物、血栓鈣化、組織反應(yīng)及其他可見(jiàn)異常情況，所有觀察結(jié)果需進(jìn)行記錄。

5.3 病理檢查

需要對(duì)主要器官（包括腦、肝、腎、心、肺、脾、主動(dòng)脈吻合口和插管上下游血管等）及所有肉眼可見(jiàn)的病灶進(jìn)行顯微鏡檢查，并記錄結(jié)果。

5.4 對(duì)移除器械進(jìn)行分析

器械分析應(yīng)當(dāng)考慮但不限于以下方面：

a) 制訂完整的器械拆卸要求，以便對(duì)移除器械進(jìn)行電氣分析、血液相容性分析（如對(duì)血液接觸表面進(jìn)行肉眼/顯微鏡檢查、拍照及掃描電鏡評(píng)價(jià)），同時(shí)對(duì)部件的機(jī)械性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。

b) 在拆卸過(guò)程中，應(yīng)對(duì)密封及連接情況進(jìn)行評(píng)價(jià)。應(yīng)檢查密封性是否完整，血液通道的連接處是否存在血栓，同時(shí)還應(yīng)檢查電氣連接、腐蝕及電纜線屏蔽層（如適用）的完整性。

c) 應(yīng)檢查導(dǎo)線、電氣連接及機(jī)械連接、器械組件及系統(tǒng)的其他部件，是否有損壞、磨損、衰退、腐蝕或其他異常現(xiàn)象。

6 .動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)分析

應(yīng)對(duì)方案里所有采集的數(shù)據(jù)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，以證明器械在活體中的安全性和器械性能，基于分析結(jié)果以及研究方案中定義的成功標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)器械的臨床應(yīng)用可行性進(jìn)行評(píng)估。

附錄2

植入式左心室輔助系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)管理

風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)應(yīng)貫穿于植入式左心室輔助系統(tǒng)的整個(gè)生命周期。應(yīng)對(duì)由單個(gè)故障條件引起的、與設(shè)備功能和安全相關(guān)的危險(xiǎn)（源）（Hazard）加以識(shí)別，對(duì)其產(chǎn)生傷害（Harm）的可能性

進(jìn)行評(píng)估和控制，且不會(huì)引起不能接受的風(fēng)險(xiǎn)（Risk）。

需對(duì)整個(gè)系統(tǒng)及各系統(tǒng)組件進(jìn)行綜合風(fēng)險(xiǎn)分析，包括人為因素。風(fēng)險(xiǎn)分析包括自上而下分析（如危險(xiǎn)性分析、故障樹(shù)分析法）、自下而上分析（如故障模式、影響及危害性分析）、潛在使用或使用者錯(cuò)誤分析（人為因素分析）。進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)應(yīng)對(duì)故障模式的嚴(yán)重性及發(fā)生概率進(jìn)行分類(lèi)。所有故障應(yīng)分為以下五類(lèi)：致災(zāi)難性故障、致命性故障、臨界性故障、輕微性故障、可忽略故障。還需詳細(xì)描述緩解故障模式危險(xiǎn)程度的方法。

一、植入式左心室輔助系統(tǒng)在設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)中的風(fēng)險(xiǎn)管理

在植入式左心室輔助系統(tǒng)的產(chǎn)品可行性評(píng)審階段，應(yīng)對(duì)產(chǎn)品可能的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行識(shí)別，并初步擬定風(fēng)險(xiǎn)控制措施。該階段的風(fēng)險(xiǎn)分析結(jié)果需作為產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入的一部分。

該階段風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別的方法是：根據(jù)產(chǎn)品的預(yù)期用途和安全性特征，識(shí)別出可能的風(fēng)險(xiǎn)，如：

分析在正常和單一故障條件下，與產(chǎn)品有關(guān)的已知或可預(yù)見(jiàn)的危險(xiǎn)（源）（Hazard），評(píng)估每個(gè)危害情況（Hazard Situation）的風(fēng)險(xiǎn)；分析產(chǎn)品的可能生物學(xué)危險(xiǎn)（源）（Hazard），評(píng)估每個(gè)危險(xiǎn)情況（Hazard Situation）的風(fēng)險(xiǎn)。

在植入式左心室輔助系統(tǒng)的產(chǎn)品設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)評(píng)審階段，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。該階段風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以采用FMEA （包括Design FMEA、Software FMEA及Human Factor FMEA）、PHA、FTA、HAZOP或者HACCP等方法，針對(duì)設(shè)計(jì)組件或系統(tǒng)模塊可能產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分析。

二、植入式左心室輔助系統(tǒng)在生產(chǎn)中的風(fēng)險(xiǎn)管理

在植入式左心室輔助系統(tǒng)的生產(chǎn)工藝確認(rèn)（Process Validation）階段，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)。該階段風(fēng)險(xiǎn)管理的方法可以采用Process FMEA等方法，根據(jù)產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝流程，對(duì)每一生產(chǎn)工序或步驟，列出可能的失效模式，分析其對(duì)用戶的傷害（Harm），并擬定降低風(fēng)險(xiǎn)的控制方法。

三、與植入式左心室輔助系統(tǒng)特性相關(guān)的危險(xiǎn)（源）（Hazard）

與植入式左心室輔助系統(tǒng)特性相關(guān)的危害，包括但不限于：系統(tǒng)流量過(guò)高；系統(tǒng)流量過(guò)低；系統(tǒng)泄漏（如血泵密封泄漏、出口管/人造血管泄漏）；氣蝕；血液通道內(nèi)空氣栓塞；血泵高剪切應(yīng)力；流道內(nèi)流體滯留；顯示錯(cuò)誤或不準(zhǔn)確的信息；經(jīng)皮電纜皮膚出口處的微生物侵入；錯(cuò)誤的報(bào)警信息；報(bào)警功能失效；入口管插入心室的角度不合理；移除的心肌組織進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)等。下表舉例給出了典型的危害、相關(guān)的故障模式和可能的評(píng)估方法。