體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求注冊審查指導(dǎo)原則（2021年第91號）

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體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)遞交要求
注冊審查指導(dǎo)原則

一、前言

體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)是評價產(chǎn)品安全有效性的重要支持性資料之一。規(guī)范地收集、整理、分析和遞交臨床試驗數(shù)據(jù)有助于提高臨床試驗實施和管理質(zhì)量，同時有利于監(jiān)管機構(gòu)快速、高效地掌握臨床試驗的開展情況，提高審評效率。

為指導(dǎo)注冊申請人規(guī)范遞交體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)及相關(guān)資料，以便更好地開展臨床試驗資料審評相關(guān)工作，制定本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則的相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行相應(yīng)的調(diào)整。

二、適用范圍

本指導(dǎo)原則適用于以產(chǎn)品注冊為目的開展的體外診斷試劑臨床試驗，包括在境外開展的體外診斷試劑臨床試驗。本指導(dǎo)原則僅涉及臨床試驗數(shù)據(jù)遞交相關(guān)內(nèi)容，不涉及臨床試驗過程中數(shù)據(jù)管理相關(guān)要求。

三、基本原則

（一）真實原則

所遞交的臨床試驗數(shù)據(jù)應(yīng)與臨床試驗中所有的原始記錄保持一致。

（二）可追溯原則

應(yīng)能夠根據(jù)注冊申請人所提交的數(shù)據(jù)、說明性文件和程序代碼（如有），可從原始數(shù)據(jù)庫重現(xiàn)形成分析數(shù)據(jù)庫、臨床試驗報告中的統(tǒng)計結(jié)果，且形成的分析數(shù)據(jù)庫和統(tǒng)計分析結(jié)果與注冊申請人提交的內(nèi)容一致。

注冊申請人提交的臨床試驗數(shù)據(jù)庫，應(yīng)可溯源至臨床試驗中的原始試驗記錄、病例報告表，臨床背景信息應(yīng)可追溯至臨床試驗機構(gòu)的病例相關(guān)信息管理系統(tǒng)或原始記錄。原始試驗記錄可能包括樣本的篩選入選表、樣本編盲表、檢測記錄表等，如申報產(chǎn)品需要配套儀器進(jìn)行檢測，則還應(yīng)包括配套儀器上的電子記錄。以上原始試驗記錄不要求遞交，應(yīng)妥善保管備查。

（三）數(shù)據(jù)全面且可讀原則

所提交的臨床試驗數(shù)據(jù)根據(jù)申報產(chǎn)品的特點以及臨床試驗設(shè)計的不同，應(yīng)保證數(shù)據(jù)全面、可讀，且易于統(tǒng)計。數(shù)據(jù)庫結(jié)構(gòu)清晰、注釋詳盡，便于審閱。

四、臨床試驗數(shù)據(jù)庫相關(guān)內(nèi)容要求

一般來說，臨床試驗數(shù)據(jù)庫相關(guān)內(nèi)容應(yīng)包括受試者相關(guān)信息以及臨床試驗樣本的檢測信息。不同的臨床試驗設(shè)計類型所應(yīng)包含的數(shù)據(jù)信息亦不相同。根據(jù)產(chǎn)品特點和產(chǎn)品性能評價需要，體外診斷試劑臨床試驗包括不同的臨床試驗設(shè)計類型，根據(jù)在臨床試驗過程中試驗體外診斷試劑檢測結(jié)果對受試者的影響，一般分為觀察性研究和干預(yù)性研究。其中觀察性研究根據(jù)臨床試驗中所檢測的不同時間點又可分為橫斷面研究和縱向研究。橫斷面研究是體外診斷試劑臨床試驗最常見的設(shè)計類型，其臨床試驗數(shù)據(jù)庫內(nèi)容的要求亦是體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)庫內(nèi)容的通用要求。對于縱向研究以及干預(yù)性研究應(yīng)在通用要求的基礎(chǔ)上再補充相應(yīng)的數(shù)據(jù)。

（一）來自于橫斷面研究的數(shù)據(jù)

臨床試驗中的入組人群、樣本類型等均應(yīng)與申報產(chǎn)品所聲稱的預(yù)期用途保持一致。因此數(shù)據(jù)信息中應(yīng)包括受試者相關(guān)信息，包括臨床診斷背景信息、樣本類型、人口學(xué)信息（性別、年齡等）等。臨床診斷背景信息包括臨床診斷結(jié)果、相關(guān)的癥狀體征、以及診療信息（如需要）等。如申報產(chǎn)品的統(tǒng)計分析中需要進(jìn)行亞組統(tǒng)計，則應(yīng)包括與亞組劃分相關(guān)的信息，如疾病的不同分期、不同進(jìn)程等信息。

臨床試驗中關(guān)于臨床樣本的檢測信息主要包括：試驗體外診斷試劑的檢測結(jié)果、對比方法檢測結(jié)果等。對于根據(jù)所確定的陽性判斷值來判定檢測結(jié)果的產(chǎn)品，數(shù)據(jù)信息還應(yīng)包括試驗體外診斷試劑和對比方法的詳細(xì)檢測數(shù)值（如Ct值、S/CO值等）。核酸檢測類產(chǎn)品如涉及不同檢測通道的，各通道的檢測數(shù)值均應(yīng)提供，包括內(nèi)標(biāo)的檢測數(shù)值。

臨床試驗數(shù)據(jù)應(yīng)真實且可追溯，數(shù)據(jù)集中應(yīng)有唯一可溯源的去標(biāo)識化樣本編號，該樣本編號應(yīng)能夠溯源至該病例的所有背景信息，如病例編號、診療信息等。

如臨床試驗中涉及復(fù)測等情況，相應(yīng)的數(shù)據(jù)集中應(yīng)有初測及復(fù)測的數(shù)據(jù)，并備注復(fù)測原因。如有其他需要說明的信息，可增加一列“備注”，將信息增加至“備注”中。

（二）來自于縱向研究的數(shù)據(jù)

除橫斷面研究外，有些產(chǎn)品需要進(jìn)行縱向研究，對于縱向研究的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)集應(yīng)包括每個病例的每個時間點的具體數(shù)據(jù)，應(yīng)盡量將同一病例的每一時間點的數(shù)據(jù)匯總，采樣時間點和檢測結(jié)果應(yīng)對應(yīng)列出。對于此種臨床試驗設(shè)計，會涉及多個樣本來自于同一個受試者的情形，則應(yīng)同時提供去標(biāo)識化的受試者編號和樣本編號。

（三）來自于干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)

對于干預(yù)性研究的數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)集中除以上基本信息外，還包括病例的臨床試驗分組、具體的診療信息、病例的臨床評價終點等信息。

五、遞交形式

體外診斷試劑臨床試驗數(shù)據(jù)相關(guān)的申報資料通常包括原始數(shù)據(jù)庫、分析數(shù)據(jù)庫、說明性文件和程序代碼（如有），以下對各申報資料具體格式和內(nèi)容提出要求。鼓勵注冊申請人參照臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會（Clinical Data Interchange Standards Consortium，CDISC）標(biāo)準(zhǔn)遞交數(shù)據(jù)。

建議注冊申請人綜合考慮臨床試驗電子數(shù)據(jù)采集系統(tǒng)/數(shù)據(jù)管理系統(tǒng)（Electronic Data Capture System，EDC）在數(shù)據(jù)采集及管理方面的優(yōu)勢，逐步推進(jìn)EDC系統(tǒng)的使用，尤其對于數(shù)據(jù)量較大、產(chǎn)品風(fēng)險較高的臨床試驗。

外文資料提供中文翻譯件時，需注意對于原始和分析數(shù)據(jù)集，至少應(yīng)翻譯數(shù)據(jù)集、變量標(biāo)簽、觀測值中的描述性文本。

（一）原始數(shù)據(jù)庫

原始數(shù)據(jù)庫通常包含從病例報告表和外部文件中直接收集的原始數(shù)據(jù)，應(yīng)包括臨床試驗按照方案的要求入組的所有病例及樣本信息，原始數(shù)據(jù)庫中的缺失數(shù)據(jù)不應(yīng)進(jìn)行填補。按照臨床試驗方案的剔除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行剔除的病例亦應(yīng)包括在內(nèi)，同時應(yīng)備注剔除原因。

對于數(shù)據(jù)量較大的臨床試驗，原始數(shù)據(jù)庫通常由多個不同的原始數(shù)據(jù)集組成。單個原始數(shù)據(jù)集是相同主題下多個變量的集合，這些變量的觀測值共同形成該原始數(shù)據(jù)集。例如，人口學(xué)資料數(shù)據(jù)集可包括去標(biāo)識化的受試者編號、年齡、性別、臨床診斷等。不同臨床試驗涉及的原始數(shù)據(jù)庫不完全相同。單個原始數(shù)據(jù)集應(yīng)收集相同主題下的變量。各數(shù)據(jù)集需包括受試者唯一標(biāo)識變量，以實現(xiàn)同一受試者不同數(shù)據(jù)集數(shù)值之間的關(guān)聯(lián)。若臨床試驗采用了隨機分組，原始數(shù)據(jù)庫中應(yīng)包含隨機號等變量。

數(shù)據(jù)集和變量命名應(yīng)遵循“可讀性”的原則，建議在對其命名時參考數(shù)據(jù)集或變量的英文或拼音，通過名稱可較容易聯(lián)想到該命名的實際含義。數(shù)據(jù)集通常以兩個字母組成的代碼命名，如受試者人口學(xué)數(shù)據(jù)集（dm）、樣本檢測數(shù)據(jù)集（lb）、樣本采集與處理數(shù)據(jù)集（cl）、不良事件（ae）等。將變量“性別”命名為“Sex”、“年齡”命名為“Age”、“受試者編號”命名為“SUBJID”、“樣本編號”命名為“SAMID”、“臨床診斷”命名為“DIAG”等。

（二）分析數(shù)據(jù)庫

分析數(shù)據(jù)庫是為便于統(tǒng)計分析使用原始數(shù)據(jù)集形成的數(shù)據(jù)庫，用于產(chǎn)生臨床試驗報告中的統(tǒng)計結(jié)果。分析數(shù)據(jù)庫主要包括原始數(shù)據(jù)庫中的變量數(shù)據(jù)和按照臨床試驗方案或統(tǒng)計分析計劃（如有）中事先確定的方法使用原始數(shù)據(jù)庫變量數(shù)據(jù)衍生的數(shù)據(jù)。

分析數(shù)據(jù)庫通常由多個不同的數(shù)據(jù)集組成，其中的數(shù)據(jù)集形成應(yīng)與臨床試驗報告中的統(tǒng)計結(jié)果相對應(yīng)。如需進(jìn)行亞組分析時，可針對亞組分析構(gòu)建不同的分析數(shù)據(jù)集。對于定量檢測類試劑，需要對檢測數(shù)據(jù)在線性范圍內(nèi)的樣本納入定量相關(guān)分析，則應(yīng)針對線性范圍內(nèi)的所有樣本生成分析數(shù)據(jù)集。為了便于統(tǒng)計分析復(fù)驗，分析數(shù)據(jù)集中的變量應(yīng)具有可溯性，變量結(jié)構(gòu)應(yīng)清晰，不需繁瑣的數(shù)據(jù)前處理即可開展統(tǒng)計分析。

分析數(shù)據(jù)集可基于其產(chǎn)生的相應(yīng)統(tǒng)計結(jié)果進(jìn)行命名，建議在分析數(shù)據(jù)集名稱中加入“AD”（analysis data）前綴，以標(biāo)識該數(shù)據(jù)集為分析數(shù)據(jù)集。

（三）說明性文件

1.數(shù)據(jù)說明文件

數(shù)據(jù)說明文件用于描述原始數(shù)據(jù)庫和分析數(shù)據(jù)庫的內(nèi)容和結(jié)構(gòu)，是助于審閱者快速了解數(shù)據(jù)庫中各數(shù)據(jù)集、變量及其相互間的結(jié)構(gòu)關(guān)系，準(zhǔn)確理解遞交的數(shù)據(jù)內(nèi)容。建議采用Excel文件，以表格的形式列明原始數(shù)據(jù)庫和分析數(shù)據(jù)庫中所含的數(shù)據(jù)集、變量、變量類型（如字符型、數(shù)值型）、標(biāo)簽、賦值及其對應(yīng)關(guān)系。為了便于審閱，數(shù)據(jù)集和變量應(yīng)具有相應(yīng)的中文標(biāo)簽，標(biāo)簽長度不宜過長。若使用了外部詞典（如MedDRA），應(yīng)明確使用的外部詞典名稱和版本號。

分析數(shù)據(jù)庫的說明文件需列明衍生變量的生成規(guī)則，明確涉及到的變量和計算方法。如注冊申請人使用程序代碼生成分析數(shù)據(jù)庫，建議以表格的形式列明生成各分析數(shù)據(jù)集所用到的程序代碼文件和原始數(shù)據(jù)集名稱。

2.統(tǒng)計分析說明文件

注冊申請人應(yīng)將從分析數(shù)據(jù)庫到最終生成臨床試驗報告中的統(tǒng)計結(jié)果的過程或計算方法詳細(xì)列明。

如統(tǒng)計分析的過程直接在Excel中實現(xiàn)的，應(yīng)在說明性文件中將所用的函數(shù)公式列明。如使用統(tǒng)計工具進(jìn)行統(tǒng)計分析但未使用程序代碼的，可以文字加圖示的形式詳細(xì)闡明統(tǒng)計分析步驟，應(yīng)注明所用統(tǒng)計工具的版本號。

統(tǒng)計分析中使用程序代碼的，應(yīng)在統(tǒng)計分析說明文件中解釋說明程序代碼文件的使用方法、系統(tǒng)及軟件環(huán)境，包括使用代碼文件時是否需修改以及如何修改程序代碼。同時，以表格形式逐一列明生成各統(tǒng)計結(jié)果圖表所使用到的程序代碼文件和數(shù)據(jù)集文件名稱。注冊申請人應(yīng)說明原始數(shù)據(jù)集和分析數(shù)據(jù)集所用編碼（如UTF-8、EUC-CN等），以避免所遞交的數(shù)據(jù)集出現(xiàn)亂碼的情形。同時應(yīng)參照以下第（四）條要求提供相應(yīng)的程序代碼。

3.注釋病例報告表（如有）

相對于空白CRF，注釋CRF增加了注釋內(nèi)容，反映了數(shù)據(jù)庫中變量與CRF表信息收集的對應(yīng)關(guān)系。例如，在性別空白處注釋變量名稱Sex。利用注釋CRF，審閱者可直觀地查閱各變量在CRF表中的位置，CRF中可能收集了一些與臨床試驗結(jié)果分析無關(guān)的冗余數(shù)據(jù)，這些數(shù)據(jù)可不包含在遞交的數(shù)據(jù)庫中，但應(yīng)在注釋CRF上明確標(biāo)注為“不遞交”，并闡明理由。

4.其他說明性文件

除以上說明性文件外，鼓勵注冊申請人提交其他有利于審評人員快速了解臨床試驗數(shù)據(jù)庫內(nèi)容和結(jié)構(gòu)的說明性文件（如概覽性文件、其他特殊情況說明文件等）。

（四）程序代碼（如有）

如數(shù)據(jù)庫的管理或統(tǒng)計分析中使用程序代碼的，應(yīng)提供程序代碼，需遞交的代碼主要包括：用于原始數(shù)據(jù)庫生成分析數(shù)據(jù)庫的代碼、分析數(shù)據(jù)庫生成統(tǒng)計結(jié)果的代碼等，用于調(diào)整格式或生成表格的相關(guān)代碼不需遞交。遞交的代碼應(yīng)符合通常的編程格式和編程規(guī)范，結(jié)構(gòu)清晰明了，易于閱讀。代碼中以中文注釋的形式描述不同程序模塊的目的以及其他需解釋的內(nèi)容。如提交的代碼中引用了宏程序，則需要提供相應(yīng)的宏程序代碼，并說明可以運行該程序的軟件版本和系統(tǒng)環(huán)境。

（五）形式要求

原始數(shù)據(jù)庫、分析數(shù)據(jù)庫、說明性文件和程序代碼（如有）分別放置于四個文件夾中。

臨床試驗數(shù)據(jù)庫可以Excel形式進(jìn)行遞交，如使用EDC系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集及管理的，原始數(shù)據(jù)庫和分析數(shù)據(jù)庫建議采用XPT1數(shù)據(jù)傳輸格式進(jìn)行遞交，建議全部原始數(shù)據(jù)集形成一個XPT文件，全部分析數(shù)據(jù)集形成一個XPT文件。建議采用XPT第5版本（簡稱XPT V5）或以上版本作為數(shù)據(jù)遞交格式。

數(shù)據(jù)說明文件及統(tǒng)計分析說明文件采用PDF、Word、Excel文件，其中變量詞典建議采用Excel文件，注釋病例報告表建議采用PDF文件。

程序代碼建議采用TXT文件。

六、起草單位

國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心