第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評要點（口腔數(shù)字掃描儀為例）

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第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)審評指導(dǎo)原則中關(guān)鍵點
確立的思考

——以口腔數(shù)字掃描儀為例
錢虹 上海市食品藥品監(jiān)督管理局認(rèn)證審評中心

　　【摘 要】醫(yī)療器械技術(shù)審評指導(dǎo)原則是規(guī)范和統(tǒng)一全國醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評的工作標(biāo)準(zhǔn)。如何提高醫(yī)療器械技術(shù)審評指導(dǎo)原則撰寫質(zhì)量，既關(guān)系到技術(shù)審評速度，也涉及到批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的安全有效。該研究基于近30項第二類醫(yī)療器械技術(shù)審評指導(dǎo)原則的撰寫和20年第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評實踐，以口腔數(shù)字印模儀為例，對指導(dǎo)原則中產(chǎn)品綜述資料和研究資料中幾個關(guān)鍵點提出思考，供從事第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則撰寫工作的研究者討論。

　　【關(guān)鍵詞】技術(shù)審查指導(dǎo)原則；技術(shù)審評；產(chǎn)品研究

　　0 引言

　　醫(yī)療器械技術(shù)審評是依據(jù)醫(yī)療器械安全有效技術(shù)要求，對風(fēng)險受益進行判定，做出產(chǎn)品是否安全有效結(jié)論的過程[1]。為了統(tǒng)一第二類醫(yī)療器械審評審批標(biāo)準(zhǔn)，減少審評標(biāo)準(zhǔn)的差異，國家食品藥品監(jiān)督管理局自2006年起開始組織相關(guān)省局的醫(yī)療器械技術(shù)審評機構(gòu)，啟動了“第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則” 編寫工作。通過多年的努力，截至2019年底，我國已完成技術(shù)審查指導(dǎo)原則近700項，使我國在醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊審評審批時有了可參照的技術(shù)指導(dǎo)文件。然而，藍翁馳等[2]認(rèn)為，指導(dǎo)原則數(shù)量還是太少，對產(chǎn)品覆蓋面較為狹窄。商惠等[3]認(rèn)為，應(yīng)增加技術(shù)審查指導(dǎo)原則中技術(shù)性內(nèi)容的比重。第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)審查指導(dǎo)原則撰寫質(zhì)量參差不齊，具體產(chǎn)品進行特性研究的關(guān)鍵點把握不全，對具體產(chǎn)品申報資料中的產(chǎn)品綜述資料和研究資料中必須闡述的特性要求還不夠清晰，導(dǎo)致指導(dǎo)原則在實際執(zhí)行中有時形同虛設(shè)。筆者從事指導(dǎo)原則撰寫工作十余年，以“口腔數(shù)字印模儀”為例，提出第二類器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則中產(chǎn)品研究關(guān)鍵點的思考，供從事第二類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則撰寫工作的研究者討論?？谇粩?shù)字印模儀依據(jù)《醫(yī)療器械分類目錄》規(guī)定，采用“口腔數(shù)字印模儀”作為產(chǎn)品名稱，又稱口內(nèi)三維掃描儀，是一種應(yīng)用探入式光學(xué)掃描頭，直接掃描患者口腔內(nèi)，獲取口腔內(nèi)牙齒、牙齦、黏膜等軟硬組織表面的三維形貌及彩色紋理信息的設(shè)備。該產(chǎn)品的口內(nèi)三維掃描功能，不包括齲齒探測功能以及計算機輔助設(shè)計/制造設(shè)備（CAD/CAM）的具體要求。產(chǎn)品用于通過口內(nèi)掃描的方式獲取口內(nèi)牙齒形狀特征的數(shù)字化印模，預(yù)期可用于口腔修復(fù)、正畸及種植領(lǐng)域。本文探討的幾個關(guān)鍵點是基于對當(dāng)前已進入市場的該類產(chǎn)品的認(rèn)知下進行的討論。

　　1 綜述資料

　　口腔數(shù)字印模儀基本信息至少應(yīng)闡述清楚下面幾點：

　　1.1 產(chǎn)品工作原理
　　目前的產(chǎn)品基本是基于光學(xué)三維測量原理設(shè)計，通過光學(xué)成像系統(tǒng)將采集的圖像經(jīng)過計算機處理重建獲得當(dāng)前視角下的三維數(shù)據(jù)信息，并通過匹配和拼接技術(shù)獲得完整的三維數(shù)字印模。制造商應(yīng)給出光學(xué)三維測量技術(shù)的光學(xué)結(jié)構(gòu)原理圖，并描述光源、成像及重建原理， 如：采用的光源（如藍色LED單光源、三色LED單光源、藍色激光單光源、白光LED和藍光激光器組成的多光源、白光LED和多光譜激光器組成的多光源等）、數(shù)據(jù)采集模式（如拍照、視頻流等）、技術(shù)原理（如共焦測量原理、三角測量原理、主動三角測量原理以及主動波前采樣技術(shù)等）。
　　例如對于采用主動三維測量技術(shù)原理（見圖1）的產(chǎn)品可給出如下描述，光源發(fā)出的光束以一定角度照射到被測物體表面上，同時使用光探測器接收光在被測面上的反射光或散射光，由光源、被測面上的光點、光探測器組成一個三角形，光源和光探測器的位置固定，其長度已知，它們與底線（b）的夾角α、β可通過檢測其視角位置確定，從而求得光點的三維坐標(biāo)。

　　1.2 產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成
　　主要由掃描儀、掃描頭、軟件組成；可帶有校準(zhǔn)頭和校準(zhǔn)頭工具等組件。具有彩色校準(zhǔn)功能的產(chǎn)品帶有彩色校準(zhǔn)頭、彩色校準(zhǔn)工具。

　　1.3 產(chǎn)品功能
　　應(yīng)詳細(xì)闡述產(chǎn)品具有的全部功能，如：用戶設(shè)置功能、掃描設(shè)置、獲取數(shù)字印模功能、分析印模功能、訂單發(fā)送及技工所通信功能、網(wǎng)絡(luò)安全功能等。

　　1.4 產(chǎn)品適用范圍
　　通常產(chǎn)品用于通過口內(nèi)掃描的方式獲取口內(nèi)牙齒形狀特征的數(shù)字化印模，預(yù)期用于口腔修復(fù)、正畸及種植領(lǐng)域，或產(chǎn)品用于獲取患者口內(nèi)三維數(shù)字影像，用于口腔修復(fù)治療。

　　1.5 預(yù)期使用環(huán)境、適用人群及禁忌癥
　　須明確使用地點（本產(chǎn)品預(yù)期使用的地點為醫(yī)療機構(gòu)）和使用環(huán)境，使用環(huán)境的描述應(yīng)包括溫度、濕度、大氣壓范圍；明確適用人群（本產(chǎn)品目標(biāo)患者人群：牙科患者，成人和/或兒童）；明確說明該器械不適宜應(yīng)用的某些疾病、情況或特定的人群。

　　2 研究資料

　　口腔數(shù)字印模儀屬有源醫(yī)療器械，產(chǎn)品具有應(yīng)用部分，通常應(yīng)用部分為可重復(fù)滅菌/消毒的部件；產(chǎn)品包含嵌入式軟件。依據(jù)產(chǎn)品特性，研究資料關(guān)鍵點至少包括產(chǎn)品安全和性能要求、產(chǎn)品的生物學(xué)評價、滅菌/消毒工藝及其驗證、產(chǎn)品預(yù)期使用壽命和軟件等研究。

　　2.1 產(chǎn)品性能研究
　　產(chǎn)品設(shè)計策劃時應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品臨床預(yù)期用途和當(dāng)前科技水平技術(shù)實現(xiàn)能力。產(chǎn)品性能要求的研究是設(shè)計策劃的一部分，包括功能性、安全性研究，采用的標(biāo)準(zhǔn)及方法驗證研究等。
　　口腔數(shù)字印模儀的性能要求主要包括：掃描性能和掃描精度；安全性主要考慮電氣安全、電磁兼容及激光產(chǎn)品的安全等。掃描性能和掃描精度要求是本產(chǎn)品的最核心的技術(shù)要求，直接影響產(chǎn)品的有效性。掃描性能一般包括掃描的寬度、長度、深度、分辨率、精確度、重復(fù)性。掃描的寬度、長度、深度的確定要充分考慮到人體口腔的構(gòu)造，最好能涵蓋不同人種、不同年齡的人。掃描的分辨率、精確度、重復(fù)性要求要能滿足獲得的數(shù)字化模型盡量仿真患者的口腔實體。
　　申報的研究資料應(yīng)具體說明產(chǎn)品技術(shù)性能指標(biāo)的來源，如上述技術(shù)指標(biāo)來源于已有的國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)或相關(guān)的指導(dǎo)性文件，可能有部分指標(biāo)是企業(yè)自己確定的。對此，應(yīng)充分闡述確定的理由和驗證情況，以證明技術(shù)參數(shù)的確定是否科學(xué)合理。
　　產(chǎn)品的電氣安全性能研究一般通過執(zhí)行安全標(biāo)準(zhǔn)來實現(xiàn)。本產(chǎn)品需充分考慮GB 9706.1、GB 9706.15、GB 7247.1、YY 0505等標(biāo)準(zhǔn)要求。需要重點關(guān)注的是對于適用的強制性標(biāo)準(zhǔn)，須對相關(guān)強制性標(biāo)準(zhǔn)中的全條款執(zhí)行，包括強制性標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求和方法；對于適用的推薦性標(biāo)準(zhǔn)，原則上應(yīng)采納執(zhí)行，確保產(chǎn)品安全有效。若不執(zhí)行適用的推薦性標(biāo)準(zhǔn)，則必須提交詳細(xì)說明和研究資料，證明這種偏離不會導(dǎo)致安全性、有效性的降低。醫(yī)療器械強制性標(biāo)準(zhǔn)與推薦性標(biāo)準(zhǔn)的區(qū)別在于：前者具有強制性，后者只是推薦性；前者是法規(guī)要求的重要體現(xiàn)之一，后者雖不是法規(guī)規(guī)定的要求，但執(zhí)行推薦性標(biāo)準(zhǔn)是證明上市產(chǎn)品安全有效性的一種捷徑。因此，推薦性標(biāo)準(zhǔn)雖然不要求強制執(zhí)行，但在醫(yī)療器械監(jiān)管中的作用依然很大，它將被廣泛應(yīng)用。需要指出的是，當(dāng)一個特定的醫(yī)療器械產(chǎn)品在其產(chǎn)品技術(shù)要求中引用了推薦性標(biāo)準(zhǔn)，引用的內(nèi)容就被視作為強制性要求。

　　2.2 生物安全性評價研究
　　口腔數(shù)字印模儀產(chǎn)品的應(yīng)用部分是與患者口腔接觸的掃描頭，應(yīng)對掃描頭的生物安全性進行評價。根據(jù)GB/T 16886.1系列標(biāo)準(zhǔn)和YY/T 0268系列標(biāo)準(zhǔn)要求，并結(jié)合產(chǎn)品掃描頭接觸部分材料、接觸性質(zhì)（接觸部位、接觸時間等）進行生物安全性評價。掃描頭與人體口腔粘膜存在短期接觸，依 據(jù)GB/T 16886.1標(biāo)準(zhǔn)要求按人體接觸性質(zhì)分類，為短期表面粘膜接觸器械。生物學(xué)評價主要考慮：細(xì)胞毒性、口腔刺激、皮膚致敏。若通過檢測進行評價的話，可依據(jù)GB/T 16886.5、GB/T 16886.10標(biāo)準(zhǔn)進行體外細(xì)胞毒性和刺激與遲發(fā)超敏反應(yīng)試驗。需要重點關(guān)注的是若通過資料評價證明掃描頭的生物安全性，則需要給出豁免生物學(xué)試驗的理由，包括采用通過長期使用史已被證明其具有良好的生物安全性的材料，或使用已由相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)明確給出產(chǎn)品預(yù)期用途下使用的規(guī)定材質(zhì)型號規(guī)格的材料，和其他相關(guān)資料證明。

　　2.3 滅菌工藝驗證研究
　　口腔數(shù)字印模儀通常作為非無菌器械提供給使用者，掃描頭一般為終端用戶滅菌的部件。制造商應(yīng)在說明書中明確首次使用之前以及每次使用之后的清洗和滅菌要求，包括推薦的滅菌工藝的方法和參數(shù)，對可耐受兩次或多次滅菌的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品相關(guān)推薦的滅菌方法耐受性等研究資料，并提交滅菌確認(rèn)方案和滅菌驗證資料，以避免交叉感染。對于口腔數(shù)字印模儀產(chǎn)品，目前掃描頭主要采用高壓蒸汽滅菌方式。制造商應(yīng)提交滅菌的說明，包括滅菌方法、時間、溫度（壓力）在內(nèi)的滅菌參數(shù)，說明推薦滅菌參數(shù)的依據(jù)，如《口腔診療器械消毒滅菌技術(shù)規(guī)范》等，以及滅菌效果的驗證報告。提交的驗證資料需詳細(xì)描述過程挑戰(zhàn)裝置的制作過程，如試驗設(shè)備及材料：明確設(shè)備為高溫高壓滅菌器，生物指示劑放置的位置以及該位置確定的依據(jù)。需提交完整的滅菌確認(rèn)報告，提交過程挑戰(zhàn)裝置清晰的照片，包括相關(guān)附件、測試記錄及經(jīng)2次全周期滅菌后產(chǎn)品性能的研究資料。經(jīng)驗證最后確定滅菌方式、滅菌參數(shù)及滅菌耐受能力。例如：掃描頭作為終端用戶滅菌部件，應(yīng)明確以下信息：采用的滅菌方式：高壓蒸汽滅菌，滅菌參數(shù)：在134 oC下至少4 min；可耐受的滅菌次數(shù)至少100次。

　　2.4 產(chǎn)品預(yù)期使用壽命及包裝研究
　　制造商應(yīng)明確產(chǎn)品的使用期限并提供相關(guān)的驗證資料。一般可在風(fēng)險管理文檔中或獨立的文件中給出對產(chǎn)品預(yù)期使用壽命的研究資料。為了在臨床使用中維持產(chǎn)品承諾的功能，制造商需提供產(chǎn)品在說明書承諾的使用有效期內(nèi)確保產(chǎn)品安全有效使用的研究和驗證資料。同樣，意味著在該期限內(nèi)，產(chǎn)品采用的所有風(fēng)險控制措施仍然有效，已知剩余風(fēng)險依然在可接受范圍內(nèi)。確定產(chǎn)品的使用期限應(yīng)綜合考慮不同的影響因素。如關(guān)鍵部件的使用頻率、強度、極限的運輸儲存、使用環(huán)境、清洗/消毒/滅菌、部件維修情況和包裝方式等。不同的滅菌方式（蒸汽滅菌、環(huán)氧乙烷滅菌、射線滅菌等）和包裝方式對產(chǎn)品的使用期限會產(chǎn)生不同的影響。制造商應(yīng)提交包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。需提交包裝性能確認(rèn)方案及提交貨架有效期研究方案。對于有源設(shè)備類產(chǎn)品，一般研究預(yù)期使用壽命的方法是可將產(chǎn)品分解為不同部件的方式進行產(chǎn)品預(yù)期使用壽命研究。如將產(chǎn)品分為關(guān)鍵部件及非關(guān)鍵部件/或可更換部件及不可更換部件等。在對產(chǎn)品的使用期限進行評價時，首先應(yīng)制定評價方案，明確使用期限評價時所采用的具體評估分析方法，最終形成分析報告。
　　對于口腔數(shù)字印模儀產(chǎn)品，掃描儀部分的使用壽命主要取決于光源組件，根據(jù)驗證得出，可表述為：至少1 000 h……等，掃描頭壽命可取決于滅菌次數(shù)，可表述為：至少100次……等。
　　產(chǎn)品包裝可表述為：使用硬紙板包裝運輸箱光學(xué)部件配有運輸盒、采用泡沫塑料在運輸中起保護作用。包裝在說明書宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下能保持包裝完整性。

　　2.5 軟件要求
　　“口腔數(shù)字印模儀”含有嵌入式軟件，且與外界可以進行數(shù)據(jù)交互。軟件部分的申報資料應(yīng)依據(jù)《醫(yī)療器械軟件注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求。網(wǎng)絡(luò)安全資料應(yīng)符合《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的要求提交。需要重點關(guān)注的是軟件描述文檔和網(wǎng)絡(luò)安全描述文檔。軟件描述文檔內(nèi)容至少應(yīng)包括基本信息（軟件標(biāo)識、軟件安全性級別、結(jié)構(gòu)功能、硬件拓?fù)?、運行環(huán)境等）、實現(xiàn)過程（開發(fā)概述、風(fēng)險管理、驗證確認(rèn)、缺陷管理等）和核心算法。網(wǎng)絡(luò)安全描述文檔須明確與其預(yù)期相連設(shè)備或系統(tǒng)的接口要求，從而保證醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全性和有效性，內(nèi)容至少包括基本信息和風(fēng)險管理，需提供醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全風(fēng)險管理的分析報告和總結(jié)報告，確保全部剩余風(fēng)險均是可接受的。
　　在產(chǎn)品技術(shù)要求中須明確軟件的名稱、型號規(guī)格、發(fā)布版本、版本命名規(guī)則和運行環(huán)境。性能指標(biāo)中明確軟件全部臨床功能綱要、數(shù)據(jù)接口（傳輸協(xié)議/存儲格式）、用戶訪問控制（用戶身份鑒別方法、用戶類型及權(quán)限）等要求。

　　3 討論

　　3.1 關(guān)于醫(yī)療器械風(fēng)險管理問題
　　在世界各國政府對醫(yī)療器械實行監(jiān)督管理的當(dāng)下，產(chǎn)品的設(shè)計研究離不開產(chǎn)品風(fēng)險判定，其本質(zhì)要求是確保上市產(chǎn)品安全有效。圍繞實現(xiàn)安全有效的可靠途徑是醫(yī)療器械全生命周期風(fēng)險管理，這既是世界各國政府的共識，也是醫(yī)療器械上市前風(fēng)險分析的要點。對于醫(yī)療器械風(fēng)險，有“已識別”的風(fēng)險（已知風(fēng)險）和“未識別”的風(fēng)險（未知風(fēng)險）。對于已知風(fēng)險，一般大都已有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進行規(guī)范和控制，執(zhí)行了標(biāo)準(zhǔn)就可是認(rèn)為在相關(guān)方面的剩余風(fēng)險是可接受的。但是，需要重點關(guān)注的是對于未知風(fēng)險或者沒有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)控制的風(fēng)險，如果這些風(fēng)險為不可接受的，則制造商應(yīng)采取相應(yīng)措施予以控制，并將其風(fēng)險控制到可接受的范圍。如果所采取的措施已無法將風(fēng)險控制到已接受的范圍，則應(yīng)判定患者收益是否大于風(fēng)險。當(dāng)收益大于風(fēng)險，則風(fēng)險仍可接受；當(dāng)收益小于風(fēng)險，則應(yīng)考慮放棄產(chǎn)品原定的預(yù)期用途。然而，一旦涉及具體產(chǎn)品，特別是創(chuàng)新產(chǎn)品時，如果對風(fēng)險把握的關(guān)鍵點不準(zhǔn)，往往使風(fēng)險分析浮于表面，只是做過了風(fēng)險分析，很少將其真正落實到實處，這也是在加快創(chuàng)新器械技術(shù)審評的當(dāng)下需要業(yè)內(nèi)同行共同解決的瓶頸問題之一。

　　3.2 有關(guān)配用軟件問題
　　口腔數(shù)字印模儀用于通過口內(nèi)以掃描的方式獲取口內(nèi)牙齒形狀特征的數(shù)字化印模，預(yù)期用于口腔修復(fù)等領(lǐng)域?？谇粩?shù)字印模儀僅是前端獲取口內(nèi)牙齒形狀特征的數(shù)字化印模，要應(yīng)用于口腔修復(fù)等領(lǐng)域，后期需要與“牙醫(yī)師工作站”軟件配用。“牙醫(yī)師工作站”軟件功能和算法等可能會影響口腔數(shù)字印模儀掃描處理結(jié)果。因此，在產(chǎn)品研究時要考慮口腔數(shù)字印模儀與“牙醫(yī)師工作站”配合使用的驗證。制造商應(yīng)該在產(chǎn)品研究資料中明確與口腔數(shù)字印模儀配合使用的“牙醫(yī)師工作站”軟件信息，并建議在產(chǎn)品說明書中明確產(chǎn)品后期須配用的軟件相關(guān)信息，審評人員也應(yīng)該關(guān)注后期配用軟件問題，系統(tǒng)評價產(chǎn)品系統(tǒng)的安全有效性。

　　3.3 關(guān)于臨床資料問題
　　按照 《 醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》，對于產(chǎn)品的臨床資料可通過免臨床試驗目錄、同品種產(chǎn)品比對和臨床試驗三個途徑進行評價。如果想通過免臨床試驗?zāi)夸浕蛲贩N產(chǎn)品比對途徑作為臨床資料，需要重點關(guān)注的問題是申報注冊產(chǎn)品是否屬于《免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄》中所特指的產(chǎn)品或申報注冊產(chǎn)品是否與已上市的同品種醫(yī)療器械具有實質(zhì)性等同。一般舉證的方法是通過對產(chǎn)品工作原理、預(yù)期用途、結(jié)構(gòu)組成（包括主要原材料）和技術(shù)性能指標(biāo)等方面進行全方位比對，如果存在差異，應(yīng)有充分資料證明這些差異不會產(chǎn)生不可接受的臨床使用風(fēng)險。然而，對于一個具體產(chǎn)品，在采用同品種比較途徑進行比較時，對臨床使用的數(shù)據(jù)和產(chǎn)品生產(chǎn)的工藝、軟件功能實現(xiàn)的途徑和核心算法等方面信息的獲得存在較大的難度，除非同一制造商或關(guān)聯(lián)制造商才能獲得準(zhǔn)確的信息。然而，者認(rèn)為對于醫(yī)療器械臨床評價不僅是以上三條途徑，監(jiān)管系統(tǒng)也在思考將醫(yī)療器械真實世界數(shù)據(jù)服務(wù)于監(jiān)管決策、接受醫(yī)療器械境外臨床試驗數(shù)據(jù)、有限元計算及計算機仿真等評價手段，這些無疑給醫(yī)療器械制造商提供更多的臨床資料評價路徑，從而避免或減少重復(fù)性臨床試驗，加快醫(yī)療器械在我國上市進程。但是，如何正確運用新的臨床評價路徑，并與《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》中三個評價路徑相融合，如何正確評估多種臨床資料對產(chǎn)品安全有效性評價的影響，無論對制造商還是技術(shù)審評人員也許都是今后研究的方向。