「詳解」臨床試驗中偏離方案的管理

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　　臨床試驗方案的設計過程中，人們總是盡可能的考慮到各種可能影響試驗的因素，并制定標準操作規(guī)程，建立質量控制和質量保證體系，盡量避免及減少在試驗中可能出現(xiàn)違背及偏離方案的情況發(fā)生；但在試驗的執(zhí)行過程中，偏離試驗方案的情況往往不可避免。不同的國家或申辦者對于偏離方案的記錄與報告要求不盡相同。本文綜合臨床試驗的有關國內外指南與法規(guī)，以及國際多中心臨床試驗的實踐經驗，對偏離方案的定義、舉例分析、及記錄與報告的管理規(guī)范做詳述論述。

　　1.偏離方案

　　1、定義

　　藥物臨床試驗必須遵循GCP原則、依從倫理委員會批準的試驗方案；任何有意或無意偏離或違反GCP原則和試驗方案的行為叫做偏離方案（protocoldeviation，PD）或違背方案（protocolviolation，PV）。

　　ICHGCP對于偏離方案的規(guī)定［2］是：研究者/研究機構應當依從由申辦者同意、管理當局（如有要求）批準，并已獲得倫理委員會批準的試驗方案。研究者/研究機構和申辦者應在試驗方案或類似的合同（如在美國，研究者要求簽署FDA1572表）上簽字以確認對方案的依從。如沒有和申辦者達成一致并事先得到倫理委員會的審查和書面同意，研究者不能有任何偏離方案的行為，除非必須立即消除對受試者的傷害，或只是涉及事務上的或管理方面的變化（如監(jiān)查員變更，電話號碼的變更）。研究者/研究機構或申辦者方面有不依從方案/SOP/現(xiàn)行法規(guī)的行為時，申辦者應立即采取措施以保證對方案的依從。

　　ICH和美國FDA對偏離方案和違背方案沒有作明確的區(qū)分，兩者作為同義詞使用；也有觀點認為兩者的差別在于嚴重程度不同，如NIH有一套區(qū)分的標準［1］，但沒有得公認，故本文概之以偏離方案（PD）。

　　2、分類

　　PD按發(fā)生的責任主體可分為：研究者/研究機構不依從的PD，受試者不依從導致的PD，申辦者方面不依從的PD；按嚴重程度可分為：輕微PD（minorprotocoldeviations）和重要PD（majorprotocoldeviations）。

　　重要PD具有如下的一個或多個屬性：影響受試者安全與權益；影響受試者繼續(xù)參加試驗的意愿；影響數(shù)據(jù)質量與完整性。輕微PD一般沒有上述3個屬性。重要PD還可以進一步分類以采取相應的行動，如需要在試驗實施的早期加以檢查和糾正的PD，需要在發(fā)生后立即向倫理委員會報告的PD等。

　　重要PD一般需要在臨床總結報告中報告，而輕微的PD可以不在臨床總結報告中報告。

　　3、與科研不端行為鑒別

　　科研不端行為（scientificmisconduct）是指在臨床研究中故意偽造、篡改或刪除研究數(shù)據(jù)或記錄。偏離方案與科研不端行為的相同點在于兩者都有可能損害研究的科學有效性，區(qū)別在于科研不端行為不僅僅背離了方案，還違背了科學準則和職業(yè)道德。偏離方案可能是研究人員的問題，也可能是申辦者或受試者等其他方面的因素所致，而科研不端行為的責任主體是實施不端行為本人。大多數(shù)情況下偏離方案是可諒解的，但科研不端行為是絕不可接受的。

　　2.偏離方案的危害

　　GCP的基本原則是臨床試驗必須保證過程規(guī)范，結果科學可靠，保障受試者的權益和安全。偏離方案有可能違背GCP的基本原則。

　　偏離方案的情況千差萬別，因此產生的后果不一；有的偶然發(fā)生的偏離方案僅影響了個別非主要觀察指標的數(shù)據(jù)，不足以影響研究的分析結果與結論；有的偏離方案情況雖然程度嚴重，但僅發(fā)生一、兩次，及時避免重復發(fā)生后，危害性也是可控的；如果一項研究發(fā)生過多的偏離方案，或同一偏離方案情況反復發(fā)生，特別是發(fā)生嚴重的PD，就極有可能違背醫(yī)學研究倫理道德或破壞研究的科學性和研究結論的可信度與可性。

　　3.偏離方案情況舉例

　　3.1、重要PD

　　3.1.1受試者不符合任一條納入標準，或符合任一條排除標準但被納入試驗。

　　3.1.2受試者在試驗過程中發(fā)生了符合中止試驗標準的情況，但沒有退出試驗。應提前中止試驗的情況如：化驗指標變得顯著異常，患者撤銷了知情同意，患者懷孕，患者發(fā)生了終點事件或患者不符合進入下一階段研究的標準等。

　　3.1.3未能按照方案要求進行安全性指標、主要療效指標或關鍵的次要療效指標的檢查，從而對研究的科學性產生影響。包括：①在方案規(guī)定的時間窗外做上述的檢查，導致了不能按方案繼續(xù)用藥，主要或關鍵的次要療效指標數(shù)據(jù)變得不適宜進入統(tǒng)計分析時，構成重要PD。②不符合方案對檢查操作的具體要求，如方案測量血壓是在休息10min后右臂測量，患者沒有休息到10min或左臂測量。③沒做安全性指標的檢查，使患者面臨安全風險，如在服用有潛在心臟風險的研究藥物未做心電圖，在有潛在肝損害風險的研究藥物的試驗中，沒有監(jiān)測肝功能等。

　　如果因為提前中止試驗（患者撤銷同意，或因其他原因決定中止患者參加試驗），中止后的檢查未做不構成PD。

　　3.1.4受試者接受了不正確的治療或劑量，達到了影響受試者安全或統(tǒng)計分析的程度。包括：①明顯的不依從研究藥物劑量要求，包括方案規(guī)定的劑量水平和服藥時間和/或漏服研究藥物。方案中應清楚的規(guī)定劑量不依從達到何種程度時需要中止患者參加試驗，如少服了X%的方案規(guī)定劑量。②與暫停藥物有關的PD，如方案規(guī)定符合某些標準時要暫停用藥，患者符合了暫停用藥標準卻在繼續(xù)服藥。③服錯藥物，如隨機化或配藥環(huán)節(jié)出錯，患者得到錯誤的（研究或對照）治療。④超劑量用藥：方案或研究者手冊中應有超劑量的定義。是否構成重要PD，取決于超劑量的情況是否影響了受試者的安全或統(tǒng)計分析。

　　由于不良事件而中止研究藥物不構成PD；按照方案規(guī)定，因為不良事件而暫停研究用藥，隨后又重新開始服藥的，也不構成PD；但是如果方案規(guī)定要暫停用藥的情況下，患者仍在繼續(xù)用藥，和/或暫停用藥后，方案規(guī)定的重新開始服藥的標準尚未達到時就讓患者又開始用藥，就構成了PD。

　　3.1.5受試者服用了方案規(guī)定的“禁止的合并用藥”，包括：①方案應清楚而具體地規(guī)定所有不允許使用的藥物/治療，以及服用了“禁止的合并用藥”應采取的措施（如在中止研究的標準中說明）。②方案應清楚地規(guī)定多少量的“禁止的合并用藥”是允許/可接受的。

　　3.1.6在方案實施中，發(fā)生任何嚴重違反GCP的原則。主要類別有：①獲取知情同意的過程不適當，如由非授權的研究人員取得知情同意，知情同意版本更新后沒有再次獲得患者的知情同意或再次獲得知情同意的時間嚴重滯后，知情同意書填寫/簽署不規(guī)范（如簽名/日期不全，對提問回答的勾選不是由受試者本人完成的，簽署不真實的日期等），有證據(jù)表明獲得的同意不符合完全告知，充分理解，自主選擇的原則。②試驗藥物管理不當，如藥物的運輸、接收、分發(fā)、使用/計數(shù)沒有記錄；過期藥物仍發(fā)給患者服用；把研究藥物給非合格的受試者服用；不具備相應資格的人員開試驗藥處方給受試者；研究藥物存儲不安全或條件不符合方案規(guī)定；研究藥物標簽不合格等。③檢驗標本處理不當，如每一標本應有惟一的標識以標記到受試者和檢測時點，并有標本采集、運輸、檢測、報告和數(shù)據(jù)傳輸?shù)臉藴柿鞒?，這其中的任一環(huán)節(jié)出錯，使檢查結果關聯(lián)到錯誤的受試者或時點時構成重要PD。④主要研究者（principleinvestigator，PI）不履行其職責，如PI在申辦者授權開始試驗前納入受試者；PI在方案修正后，未及時執(zhí)行新的方案；PI對研究人員的監(jiān)管不力，如使用不合格的研究人員或培訓不充分等。⑤不遵循嚴重不良事件報告的規(guī)定，如不良事件達到嚴重的等級卻未按嚴重不良事件報告；沒有在規(guī)定的時間內向有關方面報告；研究者經常不對嚴重不良事件與研究藥物的因果關系做出判斷。

　　3.2、輕微PD

　　3.2.1訪視/觀察/檢查在時間窗外，但不影響受試者按方案繼續(xù)使用研究藥物，或不影響對主要療效和關鍵的次要療效指標評價的有效性。

　　3.2.2方案規(guī)定觀察的數(shù)據(jù)點或實驗室參數(shù)缺失而導致數(shù)據(jù)的指缺失，但不影響主要療效或關鍵的次要療效或安全性指標結果。如方案中規(guī)定收集的指標沒有設計在病例報告表中，某研究機構不具備某實驗室指標的檢查條件等。

　　3.2.3觀察/評價不全，但不影響主要或次要關鍵療效或安全結果，如在非高血壓的臨床試驗中，忘記測量血壓。

　　4.偏離方案原因分析

　　1、方案設計方面

　　①納入/排除標準設計的不合理或不切實際。
　?、诮洺０l(fā)生受試者錯過訪視窗或遺漏方案要求的檢查，需要檢查方案設計是否存在問題，如方案設計過于復雜導致執(zhí)行困難。

　　2、研究者/研究機構方面

　?、傥茨芎芎玫美斫庋芯糠桨浮?br /> 　?、谥橥鈺r未能向受試者解釋清楚方案的要求或對受試者的依從性預判不足。
　?、垩芯繖C構可能不具備適當?shù)脑O施，如某項檢查需要到另一醫(yī)療機構去做，給受試者增添困難；

　　3、申辦者方面

　　申辦者方面的原因造成的偏離方案往往是重大的、系統(tǒng)錯誤，如關鍵療效指標的檢測標準不符合方案要求，如研究藥物供應環(huán)節(jié)出現(xiàn)問題，致受試者的藥物供應中斷等。

　　5.偏離方案的記錄與報告

　　一項臨床試驗中沒有任何的偏離方案的情況是很少見的。既然偏離方案是難以避免的，發(fā)生了偏離方案后的記錄與報告就至關重要。

　　ICHGCP對于偏離方案的記錄與報告的要求［2］是：

　?、僭?ldquo;研究者”一章中（p4.5），研究者或研究者委派的人，應記錄和解釋發(fā)生的任何偏離方案的情況。研究者為了立即消除對受試者的傷害，可能在沒有事先得到倫理委員會同意前有偏離方案的行為。研究者應盡早地將已發(fā)生的偏離方案的行為，其原因和修正方案的提議（如適用）報告給如下方面：報倫理委員會審查，取得同意；報申辦者同意；報政府藥品監(jiān)管部門（如有要求）。

　?、谠?ldquo;申辦者”一章中（p5.20），如果通過監(jiān)查和/或稽查發(fā)現(xiàn)研究者/研究機構有重大的和/或持續(xù)的不依從行為，申辦者應中止研究者/研究機構參與試驗，并向政府藥品監(jiān)督管理部門報告。

　　有些國家或地區(qū)的藥品監(jiān)管部門要求向其定期報告偏離方案的情況，有些沒有明確的規(guī)定，但大多數(shù)國家都認同ICH規(guī)定的在臨床總結報告中報告偏離方案的情況。ICHE3《臨床研究報告的結構與內容》中規(guī)定：

　?、賾谐鏊信c納入/排除標準、方案實施、患者管理或評價有關的重要的方案偏離。

　?、谠诳偨Y報告中，方案偏離應適當?shù)匕粗行暮皖愋蜌w納，如：不符合納入標準但進入試驗，符合退出試驗標準但未退出，接受了錯誤的治療或劑量，合并用藥中有禁止服用的藥物。

　?、蹜诳偨Y報告附件16.2.2中列出有偏離方案情況的受試者，如為多中心研究，應按中心分類。

　　ICHE9《臨床試驗統(tǒng)計原則》中規(guī)定：對于重要的偏離方案情況，最好要明確發(fā)生的時間，原因及對試驗結果的影響。嚴重偏離方案情況，缺失值及其他問題的發(fā)生頻率和類型應在研究總結報告中描述，并說明對研究結果潛在的影響.

　　根據(jù)我國食品藥品監(jiān)督管理局《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，倫理委員會應要求申辦者和/或研究者就事件的原因、影響及處理措施予以說明［3］。向倫理委員會報告PD，一般為定期報告，當發(fā)生嚴重偏離方案時才要求立即報告。此外，不同倫理委員會的要求會有所差別，如有的倫理委員會要求報告本機構發(fā)生的所有偏離方案的情況，也有許多倫理委員會僅要求報告影響受試者的健康和權益或影響研究的科學有效性的偏離方案情況。

　　綜上所述，PD的報告有3個層次：①研究者向申辦者報告。②研究者/申辦者向倫理委員會報告。③向政府藥品監(jiān)督管理部門報告：申辦者在臨床總結報告中報告；申辦者將重大/持續(xù)PD發(fā)生后中止了研究者/研究機構參與試驗的情況上報；研究者上報嚴重PD（如當?shù)胤ㄒ?guī)有要求）．

　　從上述的法規(guī)看，第一和第三層次報告的發(fā)起人和報告內容與形式是明確的，但向倫理委員會報告的描述不十分清楚?？梢岳斫鉃檠芯空呦蛏贽k者報告PD的同時復制一份報告給倫理委員會，也可以是申辦者（或通過研究者）定期將收集到的PD呈報倫理委員會。筆者認為后一種方式更可取，因為后文中提到申辦者必須有一套PD管理機制，申辦者收集PD的途徑更全面、確認PD有詳細的標準，因而可呈現(xiàn)給倫理委員會本機構發(fā)生PD的全貌。所有關于PD的報告，報告的發(fā)起人都應保存相應的記錄。

　　為保證偏離方案的記錄和報告按上述要求執(zhí)行，并使每一偏離方案發(fā)生后有處理或改進措施，彌補所犯的錯誤或避免類似的偏離方案行為反復出現(xiàn)，需要對偏離方案進行全面的管理。

　　6.申辦者對偏離方案的管理

　　及早地發(fā)現(xiàn)偏離方案的情況并采取措施有利于臨床試驗的順利開展。但在實際工中，不同的研究者對于具體的情況是否屬于偏離方案存在理解上有偏差，或研究者可能對于偏離方案的行為沒有察覺或未能及時報告。有的國家或地區(qū)的藥品監(jiān)管部門需要在研究過程中報告偏離方案的情況；ICH要求在統(tǒng)計分析與臨床總結報告中都需要報告和解釋偏離方案的情況。因此，需要申辦者有一整套發(fā)現(xiàn)、確認、報告、處理和預防的偏離方案措施。

　　申辦者對偏離方案的管理的基本措施和最佳措施有：

　　6.1、基本措施

　　6.1.1設計方案時用清晰的語言描述，考慮到可能的偏離方案情況，以最少化偏離方案發(fā)生的方式去設計方案，并使可能發(fā)生的偏離方案情況能夠被簡單、清楚地發(fā)現(xiàn)和確認。

　　6.1.2研究開始前或早期在方案或專門的文件中列出試驗中可能出現(xiàn)的PD清單和管理計劃，規(guī)定如下屬性：

　　①PD的類別：如納入/排除標準類，研究藥物類，訪視窗類，中止治療類等。
　　②嚴重程度：如需要或不需要在臨床總結報告中報告。
　　③PD日期：PD發(fā)生的日期，目的有二，一是有些PD發(fā)生后，該PD日期之后的所有數(shù)據(jù)將被排除在統(tǒng)計分析之外；二是用于監(jiān)查/質量控制，生成某時間段內發(fā)生PD的報告。
　　④PD描述：用文字描述偏離方案的具體情況，這些文字描述最后會出現(xiàn)在臨床總結報告的PD一覽表中。
　　⑤檢出方法：如監(jiān)查員現(xiàn)場監(jiān)查時手工檢出，計算機程序自動檢出，醫(yī)學專門人員審查數(shù)據(jù)清單或研究者PD報告時檢出/確認。
　　⑥在統(tǒng)計分析中的處理方法：如該患者排除在安全分析集外，該患者排除在符合方案集外，該數(shù)據(jù)訪視點之后的觀察數(shù)據(jù)不進入數(shù)據(jù)分析，進入所有的分析集但需說明相關的偏離方案情況等。

　　各種偏離方案的情況將被如何處理也可以在統(tǒng)計分析計劃中說明。

　　6.1.3給研究者提供偏離方案報告表格，用于研究者或監(jiān)查員現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)PD后向申辦者報告。表中除偏離方案情況陳述外，要對偏離行為做出解釋，并有針對偏離方案采取的措施，主要研究者簽字確認內容，以便于按申辦者的要求報告偏離方案信息；有完成表格的指導或培訓。

　　6.1.4在試驗項目的研究者會議和監(jiān)查員培訓上，對方案的實施細節(jié)及偏離方案的報告和監(jiān)查進行重點培訓。

　　6.1.5為研究者定期提供向倫理委員會報告的PD匯總表，經過申辦者確認的統(tǒng)一的PD匯總表更全面而準確。

　　6.1.6如因研究者/研究機構的重大或持續(xù)不依從方案而中止其參與試驗時，要向藥品監(jiān)督管理部門報告。

　　6.1.7臨床總結報告中應列表說明各類型偏離方案的發(fā)生頻率及其對研究結果的影響。

　　6.2、最佳措施

　　6.2.1有專門的PD數(shù)據(jù)庫，定期生成標準PD匯總表，PD可按試驗中心、受試者歸類排序，也可按PD的類別或嚴重程度歸類排序。

　　6.2.2有專門的偏離方案控制小組，定期審閱PD匯總表，以發(fā)現(xiàn)潛在的趨勢和系統(tǒng)錯誤；落實已發(fā)生PD的整改情況，如需要立即修正方案或研究計劃，應及時暫停試驗項目，待方案修正，再培訓完成后方可繼續(xù)試驗。

　　7.研究者/研究機構對偏離方案的管理

　　7.1、基本措施

　　7.1.1研究者應當依從倫理委員會批準的方案。

　　7.1.2研究者一旦認識到發(fā)生了偏離方案，應立即用申辦者提供的PD報告表格記錄和解釋發(fā)生的情況，主要研究者審核并確認后，遞交監(jiān)查員/申辦者。

　　7.1.3主要研究者向倫理委員會提交的偏離方案匯總報告應經過申辦者確認，報告的內容和時間按照倫理委員會的具體要求。

　　7.2、最佳措施

　　7.2.1在試驗開始前的立項評估階段，仔細閱讀試驗方案，與申辦者充分討論方案在本機構的可執(zhí)行性。

　　7.2.2研究者在知情同意時應向受試者解釋依從方案的重要性。

　　7.2.3研究機構收到“違背方案報告”后，應分析問題產生的原因，對因本機構研究人員疏忽大意或對方案理解不足造成的，應監(jiān)督研究者改進，避免類似情況再次發(fā)生；如情況嚴重或堅持不改，機構可以決定中止研究者參加臨床試驗；對因機構的研究條件不足造成的，及時完善條件；機構定期對所有的PD進行分類匯總，發(fā)現(xiàn)問題趨勢，采取相應的措施改進機構的臨床試驗的系統(tǒng)質量管理。

　　8.小結

　　必須承認，偏離方案在臨床試驗中是難以避免的。這就意味著政府藥品監(jiān)管部門和倫理委員會批準的方案的執(zhí)行存在不同程度的偏差。申辦者和研究者應牢記很多時候偏離方案很可能導致整個試驗的失敗。如果同一偏離方案的行為反復出現(xiàn)，是對GCP的漠視，并可能潛在影響受試者的安全和權益，還可能破壞研究數(shù)據(jù)的質量和研究的重現(xiàn)性。同一偏離方案的情況經常、反復地出現(xiàn)是不可接受的。