【精品】藥物臨床試驗(yàn)基本流程（詳盡版）

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　　引言：分享一下目前最全的藥物臨床試驗(yàn)基本流程。文章較長(zhǎng)，請(qǐng)耐心閱讀。

　　藥物臨床試驗(yàn)基本流程

　　1. 臨床試驗(yàn)啟動(dòng)階段

　　1.1 獲得藥物臨床試驗(yàn)批件（有效期3年）
　　1.1 制作研究者手冊(cè)
　　理化性質(zhì)、藥理、藥化、藥效、毒理以及已有的臨床研究資料，制作研究者手冊(cè)。研究者手冊(cè)是臨床試驗(yàn)開(kāi)始前的資料匯編。研究者手冊(cè)的內(nèi)容一般包括：目錄、序言、化學(xué)和物理性質(zhì)、臨床前研究、藥理學(xué)研究、藥代動(dòng)力學(xué)研究、毒理學(xué)研究、已有臨床資料、藥品使用信息。

　　1.2 篩選主要研究者
　　CFDA網(wǎng)站中瀏覽臨床藥理基地名錄，篩選醫(yī)院（一般來(lái)說(shuō)不是整個(gè)醫(yī)院而是某個(gè)科室），然后選擇合適的主任級(jí)醫(yī)生；聯(lián)系主任醫(yī)生（看是否有意向，在給予任何資料前，簽保密協(xié)議，然后發(fā)放可行性問(wèn)卷，收集可行性問(wèn)卷，確認(rèn)完整無(wú)誤，回復(fù)感謝信，感謝其參與問(wèn)卷調(diào)查）。

　　注：先拜訪研究者還是醫(yī)院相關(guān)部門(mén)視具體情況而定，沒(méi)有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。

　　如果可行，可安排訪視，具體考察該基地是否有能力執(zhí)行臨床試驗(yàn)；

　?。娫掝A(yù)約研究者，給予方案和研究者手冊(cè)，Agenda確認(rèn)要討論的具體問(wèn)題，如：研究人員的分配、方案的可行性、能否入夠病人及如何保證其依從性、藥品管理、檔案管理、研究者職責(zé)、主要研究者資質(zhì)的確認(rèn)、相關(guān)研究人員的資質(zhì)、硬件設(shè)施考察、倫理委員會(huì)的訪視（承不承認(rèn)中心倫理、倫理開(kāi)會(huì)頻率、送審清單、倫理委員會(huì)人員清單）、書(shū)寫(xiě)訪視報(bào)告、再次拜訪，與其討論方案、試驗(yàn)時(shí)間、試驗(yàn)費(fèi)用等問(wèn)題。）

　　1.3 試驗(yàn)文件準(zhǔn)備
　　會(huì)同CRO、申辦者、主要研究者，共同制定臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書(shū)樣本、原始文件；CRO制定臨床試驗(yàn)中其他用表；

　　1.4 其他研究者篩選
　　1.4.1 從臨床基地名錄中選擇其他可能的研究者，可根據(jù)首研者的推薦以及公司曾經(jīng)合作的情況進(jìn)行綜合判斷；
　　1.4.2 準(zhǔn)備資料：方案、研究者手冊(cè)、知情同意書(shū)樣本、病例報(bào)告表；
　　1.4.3 與其談?wù)摲桨?，要求提供其醫(yī)院所能提供的病例數(shù)、時(shí)間進(jìn)度和經(jīng)費(fèi)預(yù)算；
　　1.4.4 選定合適研究者，征得其醫(yī)院管理部門(mén)的同意。

　　1.5 召開(kāi)多中心臨床方案認(rèn)論會(huì)（研究者會(huì)議），討論試驗(yàn)方案、CRF等；
　　注：是否需要召開(kāi)研究者會(huì)議要看具體情況

　　1.6 取得倫理委員會(huì)批件
　　注：IRB（Independent Review Board）/TEC（Independent Ethics Committee）——IRB為美國(guó)的倫理委員會(huì)，IEC/C為歐盟的倫理委員會(huì)。

　　按照GCP的要求，所有臨床試驗(yàn)必須得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。在實(shí)際進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，首先必須取得牽頭單位倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)，其他參加單位是否要過(guò)倫理根據(jù)各家單位的具體要求而定。

　　倫理委員會(huì)將對(duì)有關(guān)批件、藥檢報(bào)告、研究者手冊(cè)、知情同意書(shū)樣本、試驗(yàn)方案（protocal）、病例報(bào)告表進(jìn)行審批；

　　1.7 試驗(yàn)藥品準(zhǔn)備
　　督促中辦方進(jìn)行試驗(yàn)用藥品的送檢；生物統(tǒng)計(jì)師設(shè)計(jì)隨機(jī)分組方案；根據(jù)隨機(jī)分組方案，設(shè)計(jì)藥品標(biāo)簽；設(shè)計(jì)應(yīng)急信件；

　　藥品包裝：為每一個(gè)受試者準(zhǔn)備好一盒藥物，藥盒上貼好標(biāo)簽，并裝入相應(yīng)的應(yīng)急信件；

　　1.8 各種物品印刷和準(zhǔn)備（CRF、知情同意書(shū)、患者日記、標(biāo)簽、藥盒、禮品）
　　注：1.7及1.8可在研究者會(huì)議后開(kāi)始準(zhǔn)備，同時(shí)申請(qǐng)倫理委員會(huì)批件。

　　1.9 各方簽訂協(xié)議

　　1.10 召開(kāi)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)（啟動(dòng)訪視），事后書(shū)寫(xiě)訪視報(bào)告
　　會(huì)議內(nèi)容包括：①試驗(yàn)人員培訓(xùn)，以達(dá)到統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的目的，②試驗(yàn)相關(guān)文件、表格、藥品分發(fā)到各研究者。

　　1.11 在臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)進(jìn)行登記

　　1.11.1 藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示的范圍和內(nèi)容

　　凡獲國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局臨床試驗(yàn)批件并在我國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)（含生物等效性試驗(yàn)、PK試驗(yàn)/藥物代謝動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)、I、Ⅱ、Ⅲ、IV期試驗(yàn)等）的，均應(yīng)登陸信息平臺(tái)（網(wǎng)址：www.cde.org.cn），按要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)登記與信息公示。

　　登記內(nèi)容包括：①臨床試驗(yàn)批件的復(fù)印件、②己確定的臨床試驗(yàn)方案、③臨床試驗(yàn)負(fù)責(zé)機(jī)構(gòu)及主要研究者姓名參加研究單位及研究者名單、④倫理委員會(huì)審核同意書(shū)、⑤知情同意書(shū)樣本、⑥CRF樣本

　　1.11.2 藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示的實(shí)施要求

　　自本公告發(fā)布之日起，對(duì)新獲得藥物臨床試驗(yàn)批件的，申請(qǐng)人須在獲批件后1個(gè)月內(nèi)完成試驗(yàn)預(yù)登記，以獲取試驗(yàn)唯一登記號(hào)；在第1例受試者入組前完成后續(xù)信息登記，并首次提交公示。獲批件1年內(nèi)未完成首次提交公示的，中請(qǐng)人須提交說(shuō)明；3年內(nèi)未完成首次提交公示的，批件自行廢止。

　　對(duì)已獲得藥物臨床試驗(yàn)批件且批件有效的，申請(qǐng)人須在本公告發(fā)布之日起3個(gè)月內(nèi)完成信息登記。

　　藥物臨床試驗(yàn)啟動(dòng)后，申請(qǐng)人與研究者應(yīng)根據(jù)相關(guān)規(guī)范性文件要求與《藥物臨床試驗(yàn)登記填寫(xiě)指南》，通過(guò)信息平臺(tái)及時(shí)完成相關(guān)試驗(yàn)信息更新與登記公示。

　　1.12 啟動(dòng)臨床試驗(yàn)

　　2. 臨床試驗(yàn)進(jìn)行階段

　　2.1 訪視前充分準(zhǔn)備
　　2.1.1 制定試驗(yàn)的總體訪視時(shí)間表
　　2.1.2 令每一次訪視前，回顧試驗(yàn)的進(jìn)展情況、前次未解決的問(wèn)題；
　　2.1.3 與研究者聯(lián)系，確定訪視日期，并了解試驗(yàn)用品是否充足；
　　2.1.4 制定訪視工作的計(jì)劃、日程表，準(zhǔn)備訪視所需的文件資料和物品；

　　2.2 監(jiān)察項(xiàng)目
　　2.2.1 與研究者會(huì)面說(shuō)明本次訪視的主要任務(wù)，了解試驗(yàn)進(jìn)展情況（受試者入選情況、病例報(bào)告表填寫(xiě)情況），以前訪視所發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的解決情況。
　　2.2.2 核對(duì)并更新研究者管理文件夾，研究人員及職責(zé)有無(wú)變化（更新研究者列表、新研究者履歷、并對(duì)其培訓(xùn)），檢查并補(bǔ)充試驗(yàn)用品；
　　2.2.3 研究設(shè)施有無(wú)變化（是否校正、正常值范圍、設(shè)施品牌、耗材供應(yīng)狀況）
　　2.2.4 檢查知情同意書(shū)（ICF：informed consent form）：①簽字日期與入選日期；②簽名情況（見(jiàn)證人、監(jiān)護(hù)人、醫(yī)生）；③版本號(hào)碼；④修改日期；⑤新情況發(fā)生，是否修改知情同意書(shū)（送倫理委員會(huì)）；⑥是否交予受試者；⑦了解知情同意過(guò)程。
　　2.2.6 收集病例報(bào)告表；
　　2.2.7 試驗(yàn)藥品管理的核查（存放情況、發(fā)放回收情況記錄、清點(diǎn)藥品并與相應(yīng)記錄核對(duì)、檢查盲碼信封、使用是否違反方案要求）：①檢查藥品的保存狀況和記錄情況；②檢查藥品數(shù)量，與記錄的數(shù)量核對(duì)；③檢查應(yīng)急信封；④檢查藥物使用情況的記錄（患者日記），是否違反方案要求；⑤是否按隨機(jī)號(hào)碼發(fā)放。
　　2.2.8 AE不良事件的處理
　　①檢查SAE（嚴(yán)重不良事件）的報(bào)告（報(bào)告程序是否符合GCP及標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）要求報(bào)告及時(shí)間，是否通知中辦者、SFDA、倫理委員會(huì)、其他研究者）和跟蹤；
　　②SAE頁(yè)填寫(xiě)情況（是否記錄了不良事件的種類、描述、開(kāi)始時(shí)間與持續(xù)時(shí)間、相關(guān)癥狀、輕重程度、發(fā)生頻度、所做檢查和治療，記錄規(guī)范、處理是否及時(shí)）；
　?、跾AE處理（是否得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)或適當(dāng)?shù)慕?jīng)濟(jì)補(bǔ)償、是否停藥）；
　?、艽_認(rèn)是否與試驗(yàn)藥物相關(guān)；
　　⑤是否需要開(kāi)啟應(yīng)急信封；
　?、薷櫜涣际录淖罱K結(jié)果；
　?、弑O(jiān)查所有不良事件的臨床資料，再次查看知情同意書(shū)；
　?、嘧⒁鈧€(gè)人隱私，受試者在試驗(yàn)中的編號(hào)，不暴露其姓名、住址和身份證號(hào)碼。
　　2.2.9 研究者文件夾的更新
　　2.2.10 書(shū)寫(xiě)監(jiān)察報(bào)告

　　2.3 記錄所發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題；

　　2.4 與研究者一起討論和解決此次訪視發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，交流其他研究單位的進(jìn)展和經(jīng)驗(yàn)；

　　2.5 將取回的藥品、物品、已簽署的知情同意書(shū)、病例報(bào)告表等按規(guī)定存放；

　　2.6 填寫(xiě)訪視報(bào)告；

　　2.7 更新各項(xiàng)記錄表格；

　　2.8 對(duì)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題的追蹤及解決；

　　2.9 安排后續(xù)訪視計(jì)劃；

　　2.10 臨床試驗(yàn)過(guò)程中，如試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)、病例報(bào)告表發(fā)生改動(dòng)，需報(bào)倫理委員會(huì)審批；

　　2.11 臨床試驗(yàn)中發(fā)生SAE（嚴(yán)重不良事件），必須在24小時(shí)內(nèi)報(bào)告藥品監(jiān)督部門(mén)，并盡快報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)和申辦者；

　　2.12 病例報(bào)告表收集同時(shí)，生物統(tǒng)計(jì)師建立數(shù)據(jù)庫(kù)，設(shè)定邏輯校驗(yàn)程序，并將收集到的病例報(bào)告表輸入。輸入過(guò)程中發(fā)現(xiàn)病例報(bào)告表有問(wèn)題，則立即提交監(jiān)察員，由監(jiān)察員在下次訪視中加以解決；

　　2.13 當(dāng)數(shù)據(jù)庫(kù)中已有一定病例記錄時(shí)，生物統(tǒng)計(jì)師開(kāi)始編撰統(tǒng)計(jì)分析程序，并利用己有數(shù)據(jù)進(jìn)行調(diào)試。

　　3. 臨床試驗(yàn)總結(jié)階段

　　結(jié)束訪視：訪視前的準(zhǔn)備：電話預(yù)約時(shí)間并確認(rèn)

　　3.1 檢查并解決常規(guī)訪視中遺留問(wèn)題；

　　3.2 收集所有病例報(bào)告表并與原始文件核對(duì)檢查；

　　3.3 通知倫理委員會(huì)

　　3.4 試驗(yàn)用藥的回收和銷毀（結(jié)束訪視）
　　①詳細(xì)記錄試驗(yàn)用藥品的回收、存放；
　?、谠敿?xì)記錄臨床藥品的銷毀方法及經(jīng)過(guò)

　　3.5 回收所有試驗(yàn)用品

　　3.6 更新所有記錄表格

　　3.7 書(shū)寫(xiě)監(jiān)察報(bào)告，檔案歸檔

　　3.6 數(shù)據(jù)入庫(kù)
　　在進(jìn)行階段，已經(jīng)進(jìn)行了一遍數(shù)據(jù)輸入，收集所有病例報(bào)告表后，再輸入一遍。
　　將兩遍輸入的數(shù)據(jù)進(jìn)行自動(dòng)校對(duì)，輸出兩者差別表。根據(jù)兩者差別表，對(duì)照原始病例報(bào)告表進(jìn)行改正

　　3.7 生物統(tǒng)計(jì)師編寫(xiě)數(shù)據(jù)邏輯校驗(yàn)程序，以程序分析數(shù)據(jù)庫(kù)中數(shù)據(jù)的合理性

　　3.8 對(duì)于邏輯校驗(yàn)程序發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，對(duì)照原始病例報(bào)告表。如果是輸入錯(cuò)誤，則加以改正；如果是原始病例報(bào)告表填寫(xiě)有誤，則再返回醫(yī)院，進(jìn)行檢查更正

　　3.9 所有數(shù)據(jù)通過(guò)數(shù)據(jù)邏輯校驗(yàn)程序的審查后，鎖定數(shù)據(jù)庫(kù)

　　3.10 統(tǒng)計(jì)分析
　　生物統(tǒng)計(jì)師（甲）編寫(xiě)統(tǒng)計(jì)分析程序。
　　對(duì)每個(gè)醫(yī)院進(jìn)行分析；對(duì)所有醫(yī)院總和進(jìn)行分析；對(duì)符合方案集進(jìn)行分析；對(duì)意向集進(jìn)行分析。
　　生物統(tǒng)計(jì)師（乙）編寫(xiě)驗(yàn)算程序，對(duì)生物統(tǒng)計(jì)師（甲）的分析結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)算。
　　生物統(tǒng)計(jì)師提交統(tǒng)計(jì)分析報(bào)告。

　　3.11 召開(kāi)臨床試驗(yàn)總結(jié)會(huì)（二次揭盲）

　　3.12 合同尾款結(jié)算

　　3.13 申報(bào)資料蓋章

　　3.14 資料準(zhǔn)備
　　CRF等物資（QA、QC、統(tǒng)計(jì)）合同（注意小包項(xiàng)目、考核）藥品（我方或廠家）備案。

　　3.15 會(huì)同研究者、申辦者、CRO，根據(jù)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果，撰寫(xiě)臨床試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告
　?、倥R床監(jiān)查員獨(dú)立或協(xié)同研究者起草臨床總結(jié)報(bào)告和分中心小結(jié)；
　?、谂R床總結(jié)報(bào)告和分中心小結(jié)最終由研究者審核并確定，并交由各中心簽字、蓋章。

　　3.16 臨床資料存檔
　　臨床試驗(yàn)中所有文件均需按GCP 要求存檔，并指定與人負(fù)責(zé)。應(yīng)嚴(yán)格遵循“No record.
　　No action“之原則，對(duì)臨床中涉及的每項(xiàng)工作均進(jìn)行文件歸檔管理，并按照GCP要求存放。
　　注：GCP與ICH-GCP對(duì)文件的歸檔要求稍有不同，主要是對(duì)原件的歸檔要求不同。這時(shí)需要詢問(wèn)每個(gè)基地的歸檔清單，必要時(shí)準(zhǔn)備兩份原件，蓋兩個(gè)章，確保基地和申辦者文件夾都有原件。

　　3.17 向SFDA提交臨床試驗(yàn)總結(jié)和相關(guān)文件，注冊(cè)報(bào)批。

　　I期臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

　　I期臨床試驗(yàn)的目的：①研究人對(duì)新藥的耐受程度；②提供安全有效的給藥方案，并按下列順序進(jìn)行。

　　1. 準(zhǔn)備階段

　　1.1 有國(guó)家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批件，藥檢部門(mén)簽發(fā)的試驗(yàn)藥質(zhì)檢報(bào)告；

　　1.2 申辦者提供研究者手冊(cè)及其他有關(guān)資料；

　　1.3 經(jīng)申辦者與研究者討論并簽字的臨床試驗(yàn)方案；

　　1.4 有關(guān)文件（臨床試驗(yàn)批件、藥品質(zhì)檢報(bào)告、臨床試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)和CRF）送倫理委員會(huì)審批，要有書(shū)面批準(zhǔn)；

　　1.5 研究者與申辦者簽訂合同；

　　1.6 挑選參加試驗(yàn)的研究人員；

　　1.7 篩選受試者，對(duì)初篩合格者進(jìn)行體格檢查及其他有關(guān)檢查（包括實(shí)驗(yàn)室檢查）

　　1.8 經(jīng)上述檢查合格的受試者簽署知情同意書(shū)

　　2. 耐受性試驗(yàn)

　　2.1 試驗(yàn)開(kāi)始前一日住院，住院時(shí)間根據(jù)需要而定

　　2.2 根據(jù)臨床前研究資料，或參考同類品種的耐受劑量范圍確定最小起始劑量

　　2.3 估計(jì)最大給藥劑量

　　2.4 分組通常從最小劑量到最大劑量問(wèn)設(shè)3-5組，每組6-8人

　　2.5 自小劑量組開(kāi)始，每次進(jìn)行一個(gè)劑量組的試驗(yàn)。給藥后詳細(xì)觀察并記錄反應(yīng)情況。

　　如無(wú)任何反應(yīng)，才能進(jìn)行下一個(gè)劑量。每例受試者只接受一個(gè)劑量試驗(yàn)。

　　2.6 觀察指標(biāo)和觀察時(shí)間

　　觀察指標(biāo)包括：
　　①一般指標(biāo)，心率、呼吸、血壓、血常規(guī)、心電圖及肝、腎功能等；
　?、谔厥庵笜?biāo)，根據(jù)藥品性質(zhì)而定。觀察時(shí)間根據(jù)藥品特點(diǎn)和不同給藥途徑而定。

　　2.7 當(dāng)給予最大劑量仍未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)時(shí)即可結(jié)束試驗(yàn)。如給了某一劑量后己出現(xiàn)某種不良反應(yīng)，耐受性試驗(yàn)即應(yīng)終止。

　　3. 人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)

　　3.1 確定試驗(yàn)組人員，準(zhǔn)備實(shí)驗(yàn)室器材、藥品等。

　　3.2 建立藥物濃度測(cè)定方法

　　3.3 分組及確定各組受試者人數(shù)，一個(gè)或多個(gè)給藥途徑，一種給藥途徑可設(shè)多個(gè)劑量組，每組8-12人。

　　3.4 受試者應(yīng)在試驗(yàn)前一日住院，并根據(jù)試驗(yàn)需要決定住院時(shí)間。

　　3.5 按試驗(yàn)方案及操作流程圖進(jìn)行試驗(yàn)，留取血、尿標(biāo)本，妥善保存?zhèn)錅y(cè)：并觀察和記錄不良反應(yīng)

　　3.6 測(cè)定標(biāo)本內(nèi)藥物濃度，做好試驗(yàn)記錄。

　　3.7 用規(guī)定的程序計(jì)算藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)，必須包括Cmax、 Tmax、 T1/2b、 Vd、 Kels Clr及AUC。

　　3.8 按藥品中報(bào)要求寫(xiě)好總結(jié)報(bào)告。

　　3.9 整理全部原始資料并裝訂存檔。

　　Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

　　藥物Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的目的：
　?、僮C實(shí)藥物的療效與安全性；
　　②與常規(guī)療法比較新藥的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)；
　?、墼诓糠植±羞M(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，確定治療劑量范圍。

　?、蚱谂cⅢ期臨床試驗(yàn)的技術(shù)要求和管理規(guī)范相同，只是后者中參加試驗(yàn)的數(shù)量和規(guī)模更加擴(kuò)大，并可有一部分非對(duì)照病例。目前，國(guó)外藥品在中國(guó)進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)也要求進(jìn)行PK試驗(yàn)，因藥監(jiān)局認(rèn)為外國(guó)人種可能與中國(guó)人種之間存在差異。

　　1. 臨床試驗(yàn)開(kāi)始前

　　1.1 有國(guó)家藥監(jiān)局的臨床試驗(yàn)批件和藥檢部門(mén)簽發(fā)的藥品質(zhì)量檢驗(yàn)報(bào)告。

　　1.2 挑選參加臨床試驗(yàn)的單位及主要研究者

　　1.3 申辦者提供研究者手冊(cè)及其他有關(guān)資料。

　　1.4 申辦者與研究者討論并簽署臨床試驗(yàn)方案。

　　1.5 設(shè)計(jì)并準(zhǔn)備臨床試驗(yàn)中所用的各種文件和記錄表格。

　　1.6 有關(guān)文件（臨床試驗(yàn)批件、藥品檢驗(yàn)報(bào)告、臨床試驗(yàn)方案）送倫理委員會(huì)審批，并獲書(shū)面批準(zhǔn)書(shū)。

　　1.7 研究者與申辦者簽訂合同

　　1.8 試驗(yàn)藥品的準(zhǔn)備：分配、驗(yàn)收、貯存、登記等。

　　1.9 試驗(yàn)場(chǎng)所有必要的醫(yī)療設(shè)備、急救藥品和措施

　　1.10 由當(dāng)?shù)匦l(wèi)生主管部門(mén)主持召開(kāi)臨床試驗(yàn)啟動(dòng)會(huì)（中辦者、組長(zhǎng)單位及參加單位的主要研究人員和監(jiān)察員參加）。討論臨床試驗(yàn)方案，并分配藥品、試劑、有關(guān)資料和登記表。

　　2. 臨床試驗(yàn)中

　　2.1 按試驗(yàn)方案規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)入選病例（隨機(jī)、盲法、開(kāi)放）。

　　2.2 入選受試者簽署知情同意書(shū)。

　　2.3 按規(guī)定的流程圖進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括各項(xiàng)檢查。逐日（住院病例）或按規(guī)定時(shí)間（門(mén)診病例）填寫(xiě)病例記錄表。

　　2.4 監(jiān)察員與參加臨床試驗(yàn)單位密切聯(lián)系，做好數(shù)據(jù)核對(duì)及其他聯(lián)系工作，并與研究者保持經(jīng)常聯(lián)系。

　　2.5 研究者與各參加單位保持經(jīng)常聯(lián)系，掌握臨床試驗(yàn)進(jìn)度和進(jìn)展情況，協(xié)助解決試驗(yàn)中的各種問(wèn)題，并做好記錄。

　　2.6 試驗(yàn)方案中規(guī)定的特殊檢查項(xiàng)目，各參加單位應(yīng)及時(shí)將標(biāo)本送至指定單位檢查。

　　2.7 臨床試驗(yàn)進(jìn)程中申報(bào)者應(yīng)隨時(shí)提供有關(guān)臨床試驗(yàn)新的信息資料，研究者根據(jù)情況及時(shí)通報(bào)有關(guān)參加人員。

　　2.8 臨床試驗(yàn)進(jìn)程中如對(duì)試驗(yàn)方案、知情同意書(shū)或向受試者提供的信息資料有新的修改補(bǔ)充時(shí)，均應(yīng)中報(bào)倫理委員會(huì)審批，并獲書(shū)面同意。

　　2.9 臨床試驗(yàn)過(guò)程中如藥政管理部門(mén)對(duì)有關(guān)法規(guī)有修改補(bǔ)充意見(jiàn)時(shí)，應(yīng)及時(shí)對(duì)試驗(yàn)方案做相應(yīng)修改，并向倫理委員會(huì)報(bào)告。

　　2.10 發(fā)生SAE（嚴(yán)重不良事件）時(shí)，應(yīng)在規(guī)定時(shí)間內(nèi)，報(bào)告主要研究者、申辦者及藥政管理部門(mén)和倫理委員會(huì)，及時(shí)給子適當(dāng)處理并做好記錄。

　　2.11 進(jìn)行中期小結(jié)及評(píng)估，如發(fā)現(xiàn)問(wèn)題需對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行修改或調(diào)整時(shí)，應(yīng)送交倫理委員會(huì)審批后執(zhí)行。

　　3. 臨床試驗(yàn)結(jié)束后

　　3.1 由組長(zhǎng)單位通知各參加單位停止臨床試驗(yàn)的時(shí)間。

　　3.2 收齊所有資料，按試驗(yàn)方案中的規(guī)定進(jìn)行統(tǒng)計(jì)、分析，盲法試驗(yàn)按規(guī)定程序破盲。

　　3.3 各參加單位應(yīng)做好各自的分總結(jié)

　　3.4 召集各參加單位討論總結(jié)報(bào)告，并進(jìn)行修改補(bǔ)充

　　3.5 對(duì)療效作出評(píng)價(jià)；對(duì)不良事件和嚴(yán)重不良事件作出評(píng)估和說(shuō)明，并對(duì)試驗(yàn)藥品的安全性作出評(píng)價(jià)。如有可能對(duì)該藥的臨床應(yīng)用前景及其在臨床治療中的地位作出評(píng)價(jià)。

　　3.6 按申報(bào)要求寫(xiě)出臨床試驗(yàn)總結(jié)，連同各參加單位的分總結(jié)，送申辦者

　　3.7 原始資料歸檔

　　3.8 準(zhǔn)備答辯

　　CRF制定規(guī)程

　　病例報(bào)告表（Case Report Form）

　　申辦者和/或監(jiān)察負(fù)應(yīng)在臨床試驗(yàn)開(kāi)始前制定病例報(bào)告表的填寫(xiě)、更改、監(jiān)察和收集的標(biāo)準(zhǔn)操作程序 （SOP），對(duì)所有參加臨床試驗(yàn)的人員進(jìn)行培訓(xùn)。對(duì)CRF中所填內(nèi)容的任何修改或變動(dòng)都應(yīng)有研究人員的簽名，原始記錄修改時(shí)不能使用涂改液，也不能將原始資料或數(shù)據(jù)涂黑，只能將要修改的內(nèi)容劃一條線表示刪去。CRF中所記錄的任何數(shù)據(jù)應(yīng)該與原始記錄保持一致。研究人員必須按表格原設(shè)計(jì)要求填寫(xiě)，不得對(duì)CRF做任何修改。

　　1. 病例報(bào)告表的設(shè)計(jì)

　　1.1 CRF為研究人員的工作文件，并應(yīng)能幫助研究人員實(shí)施試驗(yàn)，一份設(shè)計(jì)良好的CRF以恰當(dāng)?shù)母袷绞占蟮娜抠Y料。在設(shè)計(jì)CRF時(shí)，應(yīng)考慮到以下人員的建議：
　?、傺芯咳藛T，以保證CRF易于使用
　?、诮y(tǒng)計(jì)學(xué)家，以便數(shù)據(jù)錄入和分析
　?、圪Y料管理者（最好是那些負(fù)責(zé)處理試驗(yàn)者），以保證與資料處理步驟的一致性。

　　1.2 病例報(bào)告表中必須包含下列部分的資料：
　　①對(duì)已征得受試者同意以及同意日期的記錄；
　?、趯?duì)入選/剔除標(biāo)準(zhǔn)的記錄；
　　③安全性資料的組成部分：人口繞計(jì)學(xué)、診斷藥物療法、報(bào)告不良反應(yīng)、實(shí)驗(yàn)室資料、綜合療效參數(shù)、試驗(yàn)結(jié)果；
　　④對(duì)記錄不良反應(yīng)詳情的提示/報(bào)告SAE的要求；
　　⑤對(duì)記錄任何藥物治療變化的提示；
　?、迣?duì)治療方案的依從性的記錄；
　?、邔?shí)施評(píng)估的日期；
　?、嘤^察期的持續(xù)時(shí)間；
　　⑨研究人員的簽名與日期；
　?、獐熜гu(píng)估；
　　?安全性評(píng)估；
　　?試驗(yàn)指癥的病史和既往治療；
　　?試驗(yàn)流程圖/評(píng)估時(shí)間表。

　　1.3 設(shè)計(jì)的病例報(bào)告表應(yīng)收集試驗(yàn)方案要求的用于評(píng)價(jià)安全性和有效性資料的數(shù)據(jù)。
　　GCP規(guī)定，在繞計(jì)分析中發(fā)現(xiàn)有遺漏、未用或多于的數(shù)據(jù)要加以說(shuō)明，所以病例報(bào)告表中不應(yīng)收集與試驗(yàn)方案和/或研究無(wú)關(guān)的數(shù)據(jù)，否則應(yīng)注明理由。

　　1.4 在每次訪問(wèn)結(jié)束和/或病例報(bào)告表最后的審核頁(yè)上必須有研究者簽名和日期的位置。

　　2. 病例報(bào)告表填寫(xiě)

　　2.1 臨床試驗(yàn)開(kāi)始前應(yīng)制定填寫(xiě)病例報(bào)告表的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（S0P）,對(duì)如何填寫(xiě)病例報(bào)告表作出規(guī)定，主要內(nèi)容包括以下幾方面：
　?、僬_填寫(xiě)病例報(bào)告表的步驟；
　?、谔顚?xiě)病例報(bào)告表應(yīng)選擇的墨水顏色；
　　③填寫(xiě)病例報(bào)告表要求的所有信息；
　　④字跡清楚和易于辨認(rèn)；
　?、荼４娌±龍?bào)告表的地方。

　　2.2 所有的注釋?xiě)?yīng)填在CRF特定的注釋區(qū)或注釋頁(yè)，對(duì)未執(zhí)行方案要求的訪問(wèn)和監(jiān)察也應(yīng)在病例報(bào)告表中注釋。研究人員填寫(xiě)病例報(bào)告表中所有應(yīng)填寫(xiě)的部分，不留任何空白。如晨間血壓未查，那么血壓這一格不應(yīng)空著，應(yīng)寫(xiě)明“未做”必要時(shí)，應(yīng)寫(xiě)明未做的理由。

　　3. 病例報(bào)告表的更正

　　3.1 申辦者應(yīng)書(shū)面規(guī)定更正病例報(bào)告表的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），規(guī)定在研究現(xiàn)場(chǎng)CRF 更正的程序和申辦者已收回的病例報(bào)告表的更正程序，包括：
　?、僦付▽Ｈ素?fù)責(zé)更正和修改病例報(bào)告表；
　?、诓±龍?bào)告表不能涂改，只能用附加說(shuō)明的方式；
　?、鬯械母托薷木懈叩暮灻妥⒚魅掌?。

　　3.2 只有在沒(méi)有更準(zhǔn)確的方法收集到臨床試驗(yàn)的資料時(shí)，才會(huì)從受試者日記中獲得信息。如果病例報(bào)告表使用受試者日記中的信息，研究人員應(yīng)和受試者一起對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行復(fù)核，更正和改動(dòng)患者日記中的信息應(yīng)有患者的簽名和日期。

　　3.3 為保持病例報(bào)告表與復(fù)印件一致，一旦中辦者收回病例報(bào)告表后，申辦者和研究人員都不得單獨(dú)更改病例報(bào)告表，除非經(jīng)特定的程序。非正常的改動(dòng)，例如，原始文件未出現(xiàn)支持這一改動(dòng)的記錄，應(yīng)對(duì)更改作出解釋。對(duì)病例報(bào)告表的更正，書(shū)面 SOP、監(jiān)察員、研究人員必須保持一致。所有CRF的更正必須有原始記錄的信息證明是正當(dāng)?shù)摹?/p>

　　4. 病例報(bào)告表的監(jiān)察

　　4.1 在試驗(yàn)開(kāi)始前，申辦者和監(jiān)察員應(yīng)與研究人員討論制定臨床試驗(yàn)監(jiān)察的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP），從而得到研究人員的配合：在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，監(jiān)察員應(yīng)自始至終按照這一規(guī)定進(jìn)行監(jiān)察。SOP應(yīng)規(guī)定監(jiān)察頻度，說(shuō)明期望原始文件與病例報(bào)告表復(fù)核的百分比，對(duì)監(jiān)察臨床試驗(yàn)文件的要求及監(jiān)察報(bào)告的內(nèi)容和格式。

　　4.2 常規(guī)訪視期間，監(jiān)察員應(yīng)檢查、比較病例報(bào)告表和原始文件，確保信息被準(zhǔn)確記錄、更正按規(guī)定執(zhí)行。監(jiān)察員應(yīng)逐頁(yè)核實(shí)病例報(bào)告表，以確保病例報(bào)告表的連貫一致、每頁(yè)數(shù)據(jù)的完整、簽名在表格的恰當(dāng)位置和每頁(yè)均有受試者的編碼和試驗(yàn)方案的編碼。

　　臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程

　　臨床試驗(yàn)方案（clinical trial protocal）-由申辦者和主要研究者共同討論制定。臨床試驗(yàn)方案對(duì)有效性、安全性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)和判定異常的規(guī)定等設(shè)計(jì)必須十分明確具體，以保證各參加單位的結(jié)果及組間誤差不至于達(dá)到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。

　　臨床試驗(yàn)方案的內(nèi)容：
　?、倭㈩}依據(jù)；
　?、谠囼?yàn)背景；
　?、墼囼?yàn)?zāi)康模?br /> 　?、茉囼?yàn)設(shè)計(jì)；
　?、菅芯糠椒ǎòńy(tǒng)計(jì)學(xué)考慮）；
　?、拊囼?yàn)的組織；
　?、邎?zhí)行和完成的條件；
　?、嘣囼?yàn)進(jìn)度和總結(jié)要求。

　　I期臨床耐受性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程
　　I期臨床試驗(yàn)包括依次進(jìn)行的三部分：①單次給藥耐受性試驗(yàn)方案；②單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案；③連續(xù)給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)方案。

　　I期臨床耐受性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)的內(nèi)容：
　　1. 首頁(yè)；
　　2. 試驗(yàn)藥物簡(jiǎn)介：包括中文名、國(guó)際非專利藥名（IN）、結(jié)構(gòu)式、分子式、分子量、理化性質(zhì)、藥理作用和作用機(jī)制、臨床前藥理和毒理研究結(jié)果、初步臨床試驗(yàn)結(jié)果。
　　3. 研究目的；
　　4. 試驗(yàn)樣品：包括樣品名稱、代號(hào)、制劑規(guī)格、制劑制備單位及制備日期、批號(hào)、有效期、給藥途徑、儲(chǔ)存條件、樣品數(shù)量并附藥檢質(zhì)量人用合格報(bào)告單；
　　5. 受試者選擇：包括志愿受試者來(lái)源、入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、入選人數(shù)及登記表；
　　6. 試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方案。

　　單次給藥耐受性試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)要點(diǎn)：
　?、僖话悴捎脽o(wú)對(duì)照開(kāi)放試驗(yàn)，必要時(shí)設(shè)安慰劑對(duì)照組進(jìn)行隨機(jī)雙盲試驗(yàn)；
　?、谧钚〕跏加?jì)量按照Blackwe11改良法，并參考同類藥物臨床用量進(jìn)行估算；
　?、鄞_定最大劑量；
　?、茉O(shè)置劑量組，通常設(shè)置5個(gè)劑量組；
　　⑤處理藥物不良反應(yīng)的條件與措施；
　?、拊O(shè)計(jì)試驗(yàn)觀察表、流程圖和各項(xiàng)觀察指標(biāo)。

　　單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)設(shè)計(jì)與研究方法要點(diǎn)：
　?、賱┝窟x擇--選擇單次給藥耐受性試驗(yàn)中全組受試者均能耐受的中高低3個(gè)劑量。
　　其中劑量應(yīng)與準(zhǔn)備進(jìn)行Ⅱ期臨床試驗(yàn)的劑量相同或接近；
　?、谑茉囌叩倪x擇--8-10名符合入選標(biāo)準(zhǔn)的受試者，篩選前簽署知情同意書(shū)；
　?、墼囼?yàn)設(shè)計(jì)--采用三項(xiàng)交叉拉丁方設(shè)計(jì)；
　　④生物樣本的分離測(cè)試方法；
　?、菟幋鷦?dòng)力學(xué)測(cè)定方法的標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)控方法；
　　⑥藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

　　7. 觀察指標(biāo)
　　8. 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析
　　9. 總結(jié)報(bào)告
　　10. 末頁(yè)

　　Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)規(guī)程
　?、蚱谂R床試驗(yàn)（phase Ⅱ clinical trial） ——為隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)，其方案設(shè)計(jì)應(yīng)符合“四性”原則，即代表性，重復(fù)性，隨機(jī)性及合理性。要求受試者的情況符合試驗(yàn)藥物所要求的適應(yīng)癥，以準(zhǔn)確反映藥物的療效：要求試驗(yàn)結(jié)果準(zhǔn)確可靠，經(jīng)得起重復(fù)驗(yàn)證，要求試驗(yàn)中各組病入的分配是均衡的，盡量減少對(duì)療效判斷的干擾：

　　1. 題目：包括試驗(yàn)藥物名稱，觀察病種及臨床試驗(yàn)的類別和分期。
　　2. 前言：簡(jiǎn)述試驗(yàn)藥物的研制背景，進(jìn)行試驗(yàn)的理由及任務(wù)來(lái)源，試驗(yàn)藥物或研究產(chǎn)品的名稱，適應(yīng)癥，臨床前藥理、毒理研究簡(jiǎn)況
　　3. 試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)應(yīng)該遵循的基本原則和指導(dǎo)原則：①《赫爾辛基宣言》；②《藥品注冊(cè)管理辦法》；③《GCP》及《ICH-GCP》。
　　4. 試驗(yàn)?zāi)康模?/strong>簡(jiǎn)要說(shuō)明臨床試驗(yàn)要解決的主要問(wèn)題，即初步評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物的療效及安全性，推薦臨床給藥劑量。
　　5. 試驗(yàn)方法設(shè)計(jì)：
　　①應(yīng)符合《新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)類別藥物所規(guī)定的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格執(zhí)行《藥品注冊(cè)管理辦法》中規(guī)定的注冊(cè)要求；
　?、谝?guī)定明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)，療效和不良事件的技術(shù)指標(biāo)和判斷為正常和異常的標(biāo)準(zhǔn)；
　?、郾仨氃O(shè)立對(duì)照組，進(jìn)行對(duì)照試驗(yàn)；
　?、懿捎秒S機(jī)方法進(jìn)行病例分組；
　?、菅芯坷龜?shù)需符合：Ⅱ期根據(jù)規(guī)定需進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)100例，對(duì)照組和試驗(yàn)組各100例。
　　6. 病例選擇：制定明確的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)和出組標(biāo)準(zhǔn)。
　　7. 治療方法：詳細(xì)說(shuō)明治療藥物、對(duì)照藥物的給藥途徑、給藥方法、給藥次數(shù)、療程等。
　　8. 臨床試驗(yàn)記錄方法：
　?、偃坎±捶桨敢笥^察，認(rèn)真填寫(xiě)CRF；
　　②認(rèn)真記錄患者的服藥情況??；
　?、蹥v及病歷記錄表作為原始記錄，任何更正必須由研究人員簽名并標(biāo)明日期；
　?、芘R床試驗(yàn)中各種實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)必須按照試驗(yàn)方案要求完整記錄于病例報(bào)告表；
　　⑤正常范圍的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)也應(yīng)記錄，對(duì)顯著偏高或在臨床可接受范圍以外的數(shù)據(jù)須加以核實(shí)。
　　9. 療效判定：按照WHO、NCI 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行
　　10. 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)：
　?、侔凑誛HO、NCI 不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分級(jí)、判定與藥物的關(guān)系并加以記錄。對(duì)試驗(yàn)期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)，應(yīng)詳細(xì)記錄其表現(xiàn)、嚴(yán)重程度、發(fā)生時(shí)間、持續(xù)時(shí)間、處理措施等，評(píng)價(jià)其與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性；
　?、谥贫ǔ霈F(xiàn)不良反應(yīng)需要終止觀察的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)因不良反應(yīng)而停止觀察的病例應(yīng)追蹤觀詳細(xì)記錄其結(jié)果
　　③發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)事件研究者應(yīng)對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)措施，并報(bào)告藥政管理部申辦者和倫理委員會(huì)
　　11. 終止和撤除臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)：規(guī)定終止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)如下
　　①由于特殊原因不能堅(jiān)持治療者；
　　②試驗(yàn)中出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)者；
　?、墼囼?yàn)中其他并發(fā)疾病癥狀惡化，需要緊急處理者；
　?、芑颊咧鲃?dòng)退出臨床試驗(yàn)。
　　12. 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)方法：
　　①原始數(shù)據(jù)采用計(jì)算機(jī)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行管理；
　?、诓煌Y料應(yīng)采用不同的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，并說(shuō)明所用統(tǒng)計(jì)軟件名稱。
　　13. 試驗(yàn)病例的分配：
　　若為多中心試驗(yàn)，要根據(jù)臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度、病種、病例來(lái)源選擇臨床試驗(yàn)觀察單位的數(shù)量，再根據(jù)各觀察單位的情況，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求定各個(gè)單位的觀察例數(shù)。
　　14. 參考文獻(xiàn)：列出制定臨床試驗(yàn)方案所參考的主要文獻(xiàn)。
　　15. 臨床試驗(yàn)流程表：臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，要制定臨床試驗(yàn)流程表。確保試驗(yàn)有序、規(guī)范地進(jìn)行，保證臨床試驗(yàn)的質(zhì)量。