淺析國內外藥品臨床試驗期間藥學(xué)變更的監管及技術(shù)評價(jià)考慮

藥品的臨床試驗（clinical trial，CT）是為確證藥物在人體（患者或健康人群）中安全有效性而開(kāi)展的系統性研究，其時(shí)間跨度通常為3～8年，見(jiàn)圖1。

圖1 藥品開(kāi)展臨床試驗及注冊上市的過(guò)程

臨床試驗研究是一個(gè)對藥品不斷加深理解和成藥性確定的過(guò)程，因此申請人sponsor通常會(huì )根據臨床驗證的人體結果逐步進(jìn)行藥學(xué)開(kāi)發(fā)的調整，如改進(jìn)生產(chǎn)模式、探索工藝優(yōu)化、增強過(guò)程控制、提升產(chǎn)品質(zhì)量等，以期在臨床安全、有效性被逐步驗證的同時(shí)，為加快后續商業(yè)化上市進(jìn)行銜接和過(guò)渡，奠定有利的產(chǎn)品基礎。上述對于臨床試驗用藥（investigational medicinal product，IMP）進(jìn)行的相關(guān)質(zhì)量改進(jìn)，在本文中統稱(chēng)為臨床試驗期間的藥學(xué)變更。這些貫穿臨床試驗期間的藥學(xué)變更可能對藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，進(jìn)而給藥品的人體安全有效性帶來(lái)不確定因素。因此，國內外藥品監管部門(mén)從藥品全生命周期監管的角度，對臨床試驗期間藥學(xué)變更的申報均提出了特定的管理規范。

本文擬介紹美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration of United States，FDA）及歐洲藥物管理局（European Medicines Agency，EMA）對于臨床期間藥學(xué)變更的監督審查要求及相關(guān)考慮，并簡(jiǎn)略分析我國臨床期間藥學(xué)變更監管的發(fā)展情況，為進(jìn)一步保證變更科學(xué)性、完善變更管理理念、加強臨床期間變更監管提供參考。

歐美臨床試驗申請的架構

FDA及EMA均要求申請人在開(kāi)展藥品臨床試驗前向藥品監管部門(mén)（National Regulatory Administration，NRA）提出申請（investigational new drug，IND；clinical trial authorization，CTA）。

FDA重視藥品自申請開(kāi)始后整個(gè)研發(fā)過(guò)程的續貫性，在藥品的首次臨床試驗申請時(shí)會(huì )給予其在整個(gè)臨床研究里持續可溯源的特定編號（IND number），單個(gè)IND可對應多項擬適應癥或擬開(kāi)展的臨床試驗。通過(guò)對同一IND項目?jì)热莸牟粩嘈略龊托抻唩?lái)推動(dòng)Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期多項臨床試驗的開(kāi)展。美國臨床試驗申請材料主要包括：申請表、綜述資料、研究計劃、方案、研究者手冊、藥學(xué)（Chemical，Manufacturing and Control，CMC）資料、臨床前資料、已有的臨床資料等。

EMA針對申請人開(kāi)展的不同適應證進(jìn)行每項臨床試驗的單獨管理，即單個(gè)藥品可包括多個(gè)CTA，但每個(gè)CTA僅對應一項臨床試驗，Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ/Ⅳ期臨床試驗均可分別圍繞其特定目的、特定人群、特定規格、特定工藝版本分別申請CTA。EMA臨床試驗申請材料主要包括：歐洲臨床試驗編號（EudraCT number）、申請表、方案、研究者手冊、臨床試驗用藥申報資料（investigationnal medicinal producs dossier，IMPD）；此外，由于歐盟涉及多個(gè)成員國的管理，申報資料還需包括針對所涉及成員國的專(zhuān)屬資料。

臨床試驗前、試驗期間、試驗后藥學(xué)變更的考慮

臨床試驗期間變更的風(fēng)險高度依賴(lài)于變更所處的研發(fā)階段。雖然歐美對臨床試驗申請擬定的申請架構不同，但兩者均以臨床試驗申請的提出作為藥品正式進(jìn)入監管考察的起始。藥品在臨床試驗開(kāi)展前均處于早期研發(fā)階段，臨床試驗開(kāi)展前的藥學(xué)變更并未納入法規和監管體系的約束，申請人具有較高的探索靈活性，以全面探索和研究產(chǎn)品的藥學(xué)及質(zhì)量屬性特征。而在臨床試驗結束后的藥學(xué)變更（包括上市申請期間的藥學(xué)變更和已上市產(chǎn)品的藥學(xué)變更），申請人必須按照相應指導原則開(kāi)展與臨床試驗用藥的全面可比性研究，以充分證明藥學(xué)變更后產(chǎn)品的安全有效和質(zhì)量可控性與變更前一致，否則可能需補充或重新開(kāi)展臨床試驗。

目前，從通行的國際管理來(lái)看，已積累較多藥品研發(fā)成熟經(jīng)驗的申請人傾向于在臨床試驗的早期（Ⅰ/Ⅱ期）通過(guò)變更幅度較大的藥學(xué)變更，在Ⅲ期臨床試驗前鎖定產(chǎn)品相關(guān)工藝及質(zhì)量，而對Ⅲ期臨床試驗階段及以后的藥學(xué)變更持謹慎和保守的態(tài)度。因此，無(wú)論是從變更的頻率還是理論上的可接受度來(lái)說(shuō)，均是臨床試驗開(kāi)展前的藥學(xué)變更>臨床試驗期間的藥學(xué)變更>臨床試驗結束后的藥學(xué)變更。

不同階段的藥學(xué)變更申報要求能夠反映出監管方基于風(fēng)險評價(jià)的整體思路。由于臨床試驗開(kāi)展前或早期臨床試驗期間的藥學(xué)變更仍有機會(huì )經(jīng)過(guò)后期大范圍的臨床試驗驗證，其人體安全有效性的不確定性相對可控，監管方對產(chǎn)品風(fēng)險的可識別性相對更高。因此，從風(fēng)險高低和評價(jià)重視程度來(lái)看，則是臨床試驗結束后的藥學(xué)變更>臨床試驗期間的藥學(xué)變更>臨床開(kāi)展前的藥學(xué)變更。

臨床試驗期間的藥學(xué)變更事項

臨床試驗期間常見(jiàn)的藥學(xué)變更主要包括但不限于以下方面：
　?、佼a(chǎn)品制劑處方的變更；
　?、谄鹗荚牧匣蛭锪系淖兏?；
　?、凵a(chǎn)相關(guān)的變更（原料藥/原液、中間產(chǎn)物、制劑等）；
　?、苜|(zhì)量標準及檢測方法的變更（原輔料、原料藥/原液、中間產(chǎn)物、制劑、參比品等）；
　?、莘€定性考察及有效期的變更（原料藥/原液、中間產(chǎn)物、制劑等）；
　?、奚婕鞍b相關(guān)的變更。

產(chǎn)品制劑處方包括小到pH緩沖液組分的微調，大到調整藥品活性組分的含量、變更劑型、增加或減少功能性組分（防腐劑、佐劑）等，考察重點(diǎn)在于是否導致活性成分的質(zhì)量屬性改變。這類(lèi)變更較難僅通過(guò)藥學(xué)質(zhì)量可比性研究即可全面論證變更前后產(chǎn)品可比性，有時(shí)可能導致必要的橋接臨床試驗研究，均需經(jīng)過(guò)審慎的驗證及評價(jià)。

對于起始原材料或物料的變更，不同變更情況對應的風(fēng)險等級也不同，如原材料或輔料供應商的改變、更換生產(chǎn)菌種或細胞等。

生產(chǎn)相關(guān)的變更情況復雜，涉及面廣，如申請人結合自身商業(yè)化考慮進(jìn)行生產(chǎn)規模的逐級放大、不同階段廠(chǎng)地變遷、基于改善藥品質(zhì)量或減少損耗等目的優(yōu)化生產(chǎn)工藝、針對產(chǎn)品生產(chǎn)特性的逐步認識調整過(guò)程控制等，均可籠統地歸于此項。

質(zhì)量標準及檢測方法的變更，可能涉及增減放行檢定項目、收緊或放寬標準范圍、改變檢測方法/試劑等。隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，更加精準便捷的檢測方法替代原有老舊檢測方法是必然趨勢。對于檢測方法的變更，通常也伴隨著(zhù)相應質(zhì)量標準的變更，需關(guān)注相同樣品在變更前后的結果一致性分析。

穩定性考察及有效期的變更可能包含計劃內變更及計劃外變更，前者通常是申請人在前期提交的資料中已擬定穩定性考察計劃，但僅提供了有限的考察結果，隨著(zhù)后續按計劃檢測結果不斷充實(shí)，補充更新了穩定性結果并延長(cháng)有效期。后者則可能由于伴隨其他變更導致穩定性結果與預期不一致而臨時(shí)提出變更有效期。

涉及包裝相關(guān)的變更，主要包括原料藥/原液、中間產(chǎn)物、制劑的包裝材料改變或包裝形式發(fā)生變化等。

值得注意的是，以上的各種藥學(xué)變更可能同時(shí)產(chǎn)生并互相交叉，導致復合型的藥學(xué)變更出現，使得藥品在安全有效、質(zhì)量可控上的風(fēng)險呈關(guān)聯(lián)性的放大，如因生產(chǎn)菌毒株發(fā)生變更而伴隨改變生產(chǎn)工藝步驟的情況等。

FDA對臨床試驗期間CMC變更的管理

根據FDA的臨床試驗管理理念及申請架構，無(wú)論何種臨床試驗階段發(fā)生的變更，均更新在同一IND項目下。FDA根據藥學(xué)變更的階段性認識，要求Ⅰ期臨床試驗的藥學(xué)資料著(zhù)重于提供與受試者安全性評價(jià)相關(guān)的內容。同時(shí)，在Ⅱ/Ⅲ期藥學(xué)資料的數據收集方面也給予申請人較大的靈活空間。申請人能夠以方案修訂（protocol amendments）、信息修訂（information amendments）、安全報告（safety reports）、年度報告（annual reports）這四種形式遞交臨床期間變更材料。而臨床試驗期間的藥學(xué)變更的遞交，主要采用信息修訂及年度報告這兩種形式。

臨床試驗期間的藥學(xué)變更可按照對安全性影響的風(fēng)險進(jìn)行區分，即與安全性有關(guān)的藥學(xué)變更和與安全性無(wú)關(guān)的藥學(xué)變更。前者為CMC安全性信息（CMC safety information），通常以信息修訂（information amendments）的方式向FDA進(jìn)行遞交。后者慣例上稱(chēng)為確證信息（corroborating information），可在年度報告中呈現。

FDA對于人用藥（human drugs）CMC安全性信息整體舉例見(jiàn)表1，需要強調的是，該表舉例并不能簡(jiǎn)單套用至所有藥品的實(shí)際變更中，如植物藥或生物制品由于其本身的天然性和復雜性，申請人應參照具體問(wèn)題具體分析（case by case）的理念，對藥品變更情況進(jìn)行數據積累和充分評估，從而決定如何進(jìn)行申報。申請人每次遞交需至少間隔30 d。FDA在收到申請人的信息修訂資料后，將按照慣例規范的相應類(lèi)別進(jìn)行審評。因此，一般來(lái)說(shuō)，申請人通常均會(huì )在遞交后選擇等待30 d，確定FDA無(wú)任何回復或溝通要求后再開(kāi)始進(jìn)行后續實(shí)施。

表1 FDA對臨床試驗期間CMC變更的管理

對于確證信息，申請人采用年度報告的方式向FDA報備。年度報告是申請人在臨床試驗期間每年一次的總結概述，主要圍繞本年臨床研究進(jìn)展和下一步計劃，總結年度內臨床安全相關(guān)信息，如上文所述的CMC安全信息修訂也需以總結概述的形式在年度報告中體現；此外，更新的臨床前試驗結果或變更修訂也可在年度報告中匯總。年度報告需在每年IND生效日期的60d內向FDA提交，并納入該藥品的IND資料備案。如無(wú)特殊情況，FDA將不再對申請人的年度報告進(jìn)行反饋。

歐美臨床試驗申請的架構

EMA在Reg.（EU）No536/2014中體現的重要框架原則之一即是臨床試驗批準后針對實(shí)質(zhì)性變更的修訂（substantial modification）。法規中明確了實(shí)質(zhì)性變更的定義，即臨床試驗獲批后發(fā)生的任何可能對受試者安全和獲益或臨床試驗數據可靠穩健性產(chǎn)生實(shí)質(zhì)性影響的變更。在判斷某項臨床試驗期間藥學(xué)變更是否需要提交實(shí)質(zhì)性變更通告（the notification of a substantial amendment）時(shí)，應重點(diǎn)考慮其對受試者安全性、臨床試驗具體實(shí)施、臨床試驗用藥質(zhì)量等多角度的影響。

對于實(shí)質(zhì)性變更，EMA未明確規定提交的間隔期，但強調并非每項變更均為實(shí)質(zhì)性變更，申請人應在進(jìn)行充分評估基礎上盡量避免頻繁變更和提交。在收到有效的實(shí)質(zhì)性變更通告后，倫理委員會(huì )及國家監管機構通常會(huì )在35個(gè)自然日內作出回復（特殊情況可延長(cháng)），如倫理委員會(huì )支持且國家監管機構未反對，則申請人可自行實(shí)施變更。

若為非實(shí)質(zhì)性變更，EMA則未強制要求申請人向倫理委員會(huì )或國家監管機構提交變更通告，但需將非實(shí)質(zhì)性變更記錄納入后續提交的文件中，如可在后續實(shí)質(zhì)性變更提交時(shí)一并提供。

部分EMA指導原則中對實(shí)質(zhì)性/非實(shí)質(zhì)性藥學(xué)變更的列舉見(jiàn)表2。對于物質(zhì)基礎相差較大的不同類(lèi)別藥品，該表并不能統一套用。如由于化藥類(lèi)和生物類(lèi)產(chǎn)品本質(zhì)性不同，兩者對于生產(chǎn)規模放大變更所伴隨影響的預判和評估是不同的?；庮?lèi)在進(jìn)行生產(chǎn)規模放大時(shí)，根據產(chǎn)品確定的化學(xué)結構，通常有條件采用既往經(jīng)驗或可衡量的標準，因此，其生產(chǎn)規模放大具有可作為非實(shí)質(zhì)性變更的理論基礎。然而生物制品在進(jìn)行規模放大時(shí)，產(chǎn)品生物學(xué)特性改變是常態(tài)化，且較難判定，因此，該類(lèi)變更需綜合質(zhì)量可比性研究結果以確定是否作為實(shí)質(zhì)性變更。

表2 EMA認為是實(shí)質(zhì)性/非實(shí)質(zhì)性的臨床試驗期間的藥學(xué)變更

值得注意的是，實(shí)質(zhì)性變更通告的提交僅適用于某項正在進(jìn)行的臨床試驗。鑒于EMA要求單一藥品開(kāi)展的多項臨床試驗具備獨立的申請號，因此，如某項藥學(xué)變更將在新的臨床試驗啟動(dòng)后實(shí)施，則應在提交新的臨床試驗申請時(shí)才予以通告。所以，申請人可考慮基于不同臨床試驗項目簡(jiǎn)化實(shí)質(zhì)性變更通告，即在下一項臨床試驗申請（將包含新的臨床研究批次）中囊括擬實(shí)施的藥學(xué)實(shí)質(zhì)性變更，而無(wú)需對原臨床試驗項目進(jìn)行實(shí)質(zhì)性變更通告。

歐美監管臨床試驗期間藥學(xué)變更的相同理念

通過(guò)對比美國FDA與歐盟EMA相關(guān)法規及指導原則對臨床期間變更的要求方式（見(jiàn)圖2），發(fā)現兩者在申報形式上存在顯著(zhù)差異，但監管理念卻存在共性，具體為以下方面：

①臨床期間變更均需按規定渠道提交給EMA或FDA。EMA采用實(shí)質(zhì)性變更通告制，FDA采用CMC信息修訂提交制或年度報告備案制。因此，臨床期間的任何變更均能夠得到歐美監管機構的關(guān)注，并獲得及時(shí)的處理。同時(shí)在流程上相對簡(jiǎn)化，沒(méi)有批件頒發(fā)等行政設項，申請人僅需約1個(gè)月左右的時(shí)間即可對臨床期間的變更實(shí)施相應舉措，有利于臨床試驗的持續開(kāi)展。對于安全風(fēng)險較小的變更，監管機構不會(huì )以即時(shí)和高頻的方式要求申請人提供資料。此項舉措不僅能夠減輕申請人的負擔，同時(shí)還能夠幫助監管機構節省人力物力，有針對性的聚焦風(fēng)險較大的變更。

②對早期臨床期間變更的關(guān)注側重于安全性的影響。早期臨床試驗期間產(chǎn)生的變更仍有經(jīng)后續人體臨床試驗進(jìn)一步確證有效性的機會(huì )，因此，相比于變更前后質(zhì)量的可比性，產(chǎn)品安全性的保證更為突出。在前期開(kāi)發(fā)數據能夠基本支持的基礎上，早期臨床試驗階段應重點(diǎn)關(guān)注變更對安全性及體內暴露量的影響。如果藥學(xué)可比性研究數據顯示出變更可能引起質(zhì)量、雜質(zhì)、藥效等不良改變，需考慮開(kāi)展適當的橋接試驗。

③EMA及FDA均提出應由申請人自行對變更性質(zhì)、風(fēng)險進(jìn)行判定。申請人作為藥品上市的主體，同時(shí)也是開(kāi)展臨床試驗的第一責任人，其有完全的權力和義務(wù)對變更進(jìn)行評價(jià)和保障，包括對變更開(kāi)展充分研究，準確判斷變更風(fēng)險，明確變更后藥品安全有效，決定通知或報告監管機構的時(shí)間、形式，并承擔相應結果。

④EMA及FDA均為申請人提供指導幫助的渠道。如申請人可視藥品情況提出要求召開(kāi)Ⅰ期臨床結束會(huì )議（EOP1）或Ⅱ期臨床結束會(huì )議（EOP2），使FDA提前知曉擬變更情況，并獲取FDA相關(guān)意見(jiàn)。這種溝通交流機制可讓申請人和FDA均在初期對產(chǎn)品加深了解，并為最終降低臨床試驗風(fēng)險奠定基礎共識。EMA相關(guān)指導原則也明確指出，盡管申請人應負責評估某項變更是否為實(shí)質(zhì)性變更，但如果申請人對此向國家主管機構問(wèn)詢(xún)，則相應機構應盡快且免費向其回復建議。

圖2 歐美臨床試驗期間變更申報過(guò)程對比示意圖

臨床試驗期間藥學(xué)變更與上市后藥學(xué)變更管理的異同

臨床試驗期間藥學(xué)變更管理流程與上市后藥學(xué)變更管理存在類(lèi)似理念，但也存在較大區別。二者均采用基于安全性風(fēng)險評估的管理形式，并由申請人自行衡量風(fēng)險等級，但在管理方式上有所不同。臨床試驗期間藥學(xué)變更按照對臨床受試者的安全性風(fēng)險進(jìn)行分類(lèi)，上市后藥學(xué)變更按照對產(chǎn)品安全有效性的影響進(jìn)行分級申報（如美國按PAS、CBE-30、CBE-0等分級；歐盟按II、IB、IA等分級）。FDA和EMA均會(huì )對所有遞交的變更進(jìn)行審閱，但臨床試驗期間涉及安全性及非安全性的藥學(xué)變更均采用默許制處理，而對上市后重大變更則適當采用批準制進(jìn)行監管。

我國臨床試驗期間藥學(xué)變更監管概況

管理方面，《藥品注冊管理辦法》在申報資料要求中提及需提交臨床試驗期間藥學(xué)完善的研究資料，但未明確提交的路徑和程序。我國臨床試驗期間藥學(xué)變更的科學(xué)監管制度及系統性尚需進(jìn)一步完善。國家藥品監管機構正在積極探索改革臨床試驗管理、推行加快上市審評審批舉措，在縮短臨床試驗準入時(shí)限的同時(shí)，愈加重視藥品全生命周期的風(fēng)險管控和質(zhì)量。而臨床試驗作為藥品全生命周期中的重要組成部分，期間藥學(xué)變更的有效管理能降低受試者安全風(fēng)險，縮小審評科學(xué)與研發(fā)科學(xué)之間可能存在的認識偏差，提請申請人協(xié)調藥學(xué)研究與臨床研究的同步化，盡早完善藥品工藝及質(zhì)量，建立健康的臨床試驗監管生態(tài)，最終有利于縮短產(chǎn)品上市時(shí)間。

技術(shù)方面，藥品臨床試驗期間變更的評價(jià)與藥品分類(lèi)緊密相關(guān)。早期我國藥品審評中心（簡(jiǎn)稱(chēng)藥審中心，Center for Drug Evaluation，CDE）通過(guò)部分電子刊物探討了化藥臨床試驗期間藥學(xué)研究方面的探索性和階段性，認為創(chuàng )新藥或改良新藥臨床研究具有探索性強的特點(diǎn)，因此，認可其在臨床試驗期間處方及工藝變更的客觀(guān)必要性，但需保證變更前后相關(guān)研究結果的可橋接性。而對于其他分類(lèi)，尤其是仿制藥，則建議企業(yè)在申報臨床試驗前盡可能進(jìn)行深入研究，而不應在臨床試驗期間變更處方工藝。然而，對于藥學(xué)變更的其他情況，并未作出具體說(shuō)明。

2018年7月27日，國家藥品監督管理局發(fā)布了《關(guān)于調整藥物臨床試驗審評審批程序的公告》（2018年第50號），該公告首次明確規定，臨床試驗期間對于可能增加受試者安全性風(fēng)險的重大藥學(xué)變更，申請人應按相關(guān)規定及時(shí)遞交補充申請，且藥審中心可視情況通知申請人修改臨床試驗方案，暫?；蚪K止臨床試驗。此外，該公告還特別提出，申請人在臨床試驗期間應定期向藥審中心提供含重大生產(chǎn)變更在內的內容。公告中對于臨床試驗期間的藥學(xué)變更管理，在參考歐美安全性風(fēng)險評估理念的基礎上，主要借鑒了FDA的管理模式。此次公告的發(fā)布，突破性地提出了臨床試驗期間變更的實(shí)際申報要求，彌補了臨床試驗期間變更監管的空白。

歐美臨床試驗申請的架構

臨床試驗期間藥學(xué)變更的充分研究是對產(chǎn)品知識、工藝知識、質(zhì)控知識積累的重要部分，申請人作為建立藥品全生命周期的運作者，應建立充分的臨床試驗期間藥學(xué)變更風(fēng)險評估和監測機制，以扎實(shí)的研究數據和充分的風(fēng)險評估穩步推進(jìn)臨床研究。同時(shí)，臨床試驗期間藥學(xué)變更的合理監管是受試者獲益、藥品上市和上市后產(chǎn)品質(zhì)量連續穩定的重要基礎，監管方應從藥品全生命周期管理角度建立暢通的臨床試驗期間藥學(xué)變更申報及溝通機制，嚴謹評價(jià)變更帶來(lái)的臨床風(fēng)險。

良好的醫藥研發(fā)生態(tài)需要在鼓勵企業(yè)加強創(chuàng )新研發(fā)能力的同時(shí)，進(jìn)一步改革完善審評審批制度，提升審評審批效能。根據2017年10月8日國務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫療器械創(chuàng )新的意見(jiàn)》，隨著(zhù)后續改革舉措的不斷出新和監管法規的配套完善，希望本文能就臨床試驗期間變更風(fēng)險的控制策略提供參考。臨床試驗過(guò)程監管在我國尚屬起步階段，更多的有效機制需要未來(lái)業(yè)界的更多探討。

【來(lái)源】中國生物制品學(xué)雜志 2019年2月 第32卷第2期
　　【作者】金蘇，李敏