磁療產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（2016年第22號）

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磁療產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）
（2016年第22號）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對磁療產(chǎn)品注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門審評注冊申報資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對磁療產(chǎn)品的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化。

本指導(dǎo)原則是供申請人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊審批等行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細的研究資料和驗證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則的適用范圍為《醫(yī)療器械分類目錄》中第二類磁療產(chǎn)品，管理類代號為6826。磁療產(chǎn)品是指利用磁場的物理性能治療或緩解人體疾病的醫(yī)療器械。利用磁場并結(jié)合其他物理方式進行治療的第二類醫(yī)療器械，其磁療部分亦適用本指導(dǎo)原則。

二、技術(shù)審查要點

本指導(dǎo)原則的技術(shù)審查要點是對磁療產(chǎn)品的要求，利用磁場并結(jié)合其他物理方式進行治療的產(chǎn)品其磁療部分也應(yīng)滿足下列要求。

（一）產(chǎn)品名稱的要求

產(chǎn)品名稱應(yīng)以工程原理命名，如磁療儀、磁療貼等，不以治療病種、治療功效等方式命名。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品自身特點確定結(jié)構(gòu)組成，應(yīng)詳細描述磁場發(fā)生部分及其他附屬部分，包括磁體（或磁極）數(shù)量及物理尺寸和外觀要求。

（三）產(chǎn)品工作原理和作用機理

工作原理：利用永磁或電磁感應(yīng)所產(chǎn)生的磁場，實現(xiàn)治療某些人體疾病的目的。

根據(jù)磁源的種類，磁療產(chǎn)品可分為永磁型產(chǎn)品、電磁型產(chǎn)品和永磁與電磁結(jié)合型產(chǎn)品：

1.永磁型產(chǎn)品通過永磁體產(chǎn)生磁場，分為產(chǎn)生恒定磁場和時變磁場（交變磁場和脈動磁場等）的產(chǎn)品，如磁療貼、異名極旋磁治療儀、同名極旋磁治療儀等;

2.電磁型產(chǎn)品通過電磁感應(yīng)產(chǎn)生磁場，分為產(chǎn)生恒定磁場和時變磁場（交變磁場、脈動磁場和脈沖磁場等）的產(chǎn)品，如直流電磁療儀、交變電磁療儀、脈動磁療儀、脈沖磁療儀等;

3.永磁與電磁結(jié)合型產(chǎn)品包括產(chǎn)生恒定磁場、時變磁場（交變磁場、脈動磁場和脈沖磁場等）的產(chǎn)品。

作用機理：目前認為磁場可以調(diào)節(jié)體內(nèi)生物磁場、產(chǎn)生感應(yīng)微電流、改變細胞膜通透性、改變某些酶的活性和擴張血管、加速血流，從而達到如止痛、消腫等輔助治療作用。

（四）注冊單元劃分的原則和實例

磁療產(chǎn)品的注冊單元原則上以技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)和預(yù)期用途為劃分依據(jù)。

1.技術(shù)結(jié)構(gòu)不同的磁療產(chǎn)品，應(yīng)作為不同的注冊單元進行注冊。如永磁型產(chǎn)品和電磁型產(chǎn)品應(yīng)作為不同的注冊單元。

2.主要性能指標(biāo)不能互相覆蓋的兩種或兩種以上的磁療產(chǎn)品，應(yīng)作為不同的注冊單元進行注冊。

3.預(yù)期用途不同的磁療產(chǎn)品，應(yīng)作為不同的注冊單元進行注冊。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

根據(jù)產(chǎn)品自身特點適用表1中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：

表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

上述標(biāo)準(zhǔn)包括了產(chǎn)品技術(shù)要求中經(jīng)常涉及到的部件標(biāo)準(zhǔn)和方法標(biāo)準(zhǔn)。有的企業(yè)還會根據(jù)產(chǎn)品的特點引用一些行業(yè)外的標(biāo)準(zhǔn)和一些較為特殊的標(biāo)準(zhǔn)。

產(chǎn)品適用及引用標(biāo)準(zhǔn)的審查可以分兩步來進行。首先對引用標(biāo)準(zhǔn)的齊全性和適宜性進行審查，也就是在編寫產(chǎn)品技術(shù)要求時與產(chǎn)品相關(guān)的國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是否進行了引用，以及引用是否準(zhǔn)確。可以通過對“符合性聲明”中聲明符合的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)是否齊全、適宜來進行審查。此時，應(yīng)注意標(biāo)準(zhǔn)編號、標(biāo)準(zhǔn)名稱是否完整規(guī)范，年代號是否有效。其次對引用標(biāo)準(zhǔn)的采納情況進行審查。即所引用的標(biāo)準(zhǔn)中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進行了實質(zhì)性的條款引用。

上述標(biāo)準(zhǔn)如有新版發(fā)布實施，應(yīng)執(zhí)行最新版本。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、禁忌癥

預(yù)期用途應(yīng)根據(jù)臨床試驗結(jié)果確定，一般包括臨床適應(yīng)癥和治療作用。例如，該產(chǎn)品對骨關(guān)節(jié)病慢性疼痛具有緩解作用。

禁忌癥一般應(yīng)包括以下方面的內(nèi)容：

1.金屬異物局部；

2.心臟起搏器局部及其鄰近；

3.嚴重的心、肝、肺、腎衰竭的患者；

4.出血及有出血傾向者；

5.孕婦下腹部；

6.對磁療有明顯不良反應(yīng)者；

7.體質(zhì)極度虛弱者；

8.臨床試驗中提出的其他禁忌癥。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險及研究要求

磁療產(chǎn)品在進行風(fēng)險分析時應(yīng)符合YY/T0316-2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

企業(yè)在進行風(fēng)險分析時，至少應(yīng)考慮下表中的主要危害，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)自身產(chǎn)品特點確定其他危害。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，企業(yè)應(yīng)采取應(yīng)對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。

表2 磁療產(chǎn)品的主要危害示例

（八）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標(biāo)

技術(shù)指標(biāo)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特點確定，一般應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.外觀要求。

2.磁體（或磁極）數(shù)量及物理尺寸。

3.作用區(qū)域的磁場強度分布（包括場強分布圖、標(biāo)準(zhǔn)測試點和試驗方法）和安全范圍（環(huán)境中磁場強度的限值0.5mT）。若產(chǎn)品明確表示磁場梯度的作用效果，則梯度方向的測試點應(yīng)適當(dāng)增加。

4.如為時變磁場，應(yīng)有磁場強度隨時間變化的波形圖（包括頻率、占空比等參數(shù)），對于其中的可調(diào)參數(shù)應(yīng)給出調(diào)節(jié)范圍。

5.如適用，電氣安全指標(biāo)應(yīng)滿足國家標(biāo)準(zhǔn)GB 9706.1等要求。

6.如適用，環(huán)境試驗要求應(yīng)滿足國家標(biāo)準(zhǔn)GB/T 14710要求。

7.如適用，電磁兼容要求應(yīng)滿足行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 0505要求。

8.如為永磁型產(chǎn)品，應(yīng)包括磁體材料和磁體（或磁極）表面磁場強度要求。

9.如為永磁與電磁結(jié)合型產(chǎn)品，應(yīng)考慮上述所有要求。

10.其他有關(guān)產(chǎn)品自身特性的技術(shù)指標(biāo)等。

（九）同一注冊單元內(nèi)注冊檢驗代表產(chǎn)品確定原則和實例

磁療產(chǎn)品同一注冊單元內(nèi)所檢測的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。

（十）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

應(yīng)當(dāng)明確磁療產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝過程，可采用流程圖的形式，并說明其過程控制點。有多個研制、生產(chǎn)場地，應(yīng)當(dāng)概述每個研制、生產(chǎn)場地的實際情況。

（十一）產(chǎn)品的臨床評價細化要求

1.磁療產(chǎn)品的臨床試驗應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）和《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）的要求。

2.為了能夠反映當(dāng)前磁療產(chǎn)品的臨床作用效果，判定磁療產(chǎn)品的安全性和有效性，而且為審評人員和相關(guān)企業(yè)進行臨床試驗時提供有益的參考，特以疼痛為例制訂了《評價磁療產(chǎn)品治療關(guān)節(jié)疼痛的臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》（附錄 Ⅰ）。該原則闡明了磁療產(chǎn)品的臨床試驗前提和基本要求，主要用于磁療產(chǎn)品具有緩解疼痛作用的臨床試驗，磁療產(chǎn)品的其他臨床治療效果的臨床試驗也可參照執(zhí)行。

3.若申報產(chǎn)品通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價的，應(yīng)按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》中相關(guān)要求提交臨床評價資料。

（十二）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

暫未見相關(guān)報道。

（十三）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）和《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》（YY/T 0466.1-2009）的要求。

產(chǎn)品說明書需結(jié)合產(chǎn)品的特點，一般還應(yīng)包括以下方面的內(nèi)容：

1.產(chǎn)品的治療部位。

2.磁場強度的變化范圍。

3.0.5mT限值的空間安全范圍。

4.作用區(qū)域的磁場分布。

5.應(yīng)明確產(chǎn)品治療周期的安全劑量，可綜合考慮磁場強度和治療時間兩方面內(nèi)容。

6.應(yīng)明確產(chǎn)品應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下使用，且應(yīng)提出推薦的治療參數(shù)。

7.可能出現(xiàn)的副作用（如對磁場敏感者可能產(chǎn)生頭暈、嘔吐等暈磁現(xiàn)象）及解決辦法（如停止治療、減少治療劑量或改變磁療方法等）。

8.防震、防高溫、防氧化、防高壓電場等去磁的說明。

9.產(chǎn)品清洗或消毒方法。

10.產(chǎn)生磁場的注意事項，如：

（1）磁場會使鐵磁性物體磁化；

（2）磁場會使磁性信息載體（磁帶、磁盤、信用卡等）磁化，從而喪失功能；

（3）鐵磁性物體接近磁場會影響磁場的強度分布；

（4）使用、貯存、運輸時磁場對周圍環(huán)境的其他影響等。

11.禁忌癥一般應(yīng)包括以下方面的內(nèi)容：

（1）金屬異物局部；

（2）心臟起搏器局部及其鄰近；

（3）嚴重的心、肝、肺、腎衰竭的患者；

（4）出血及有出血傾向者；

（5）孕婦下腹部；

（6）對磁療有明顯不良反應(yīng)者；

（7）體質(zhì)極度虛弱者；

（8）臨床試驗中提出的其他禁忌癥。

12.產(chǎn)品應(yīng)考慮慎用的人群，如：

（1）身體植入金屬的患者；

（2）惡性腫瘤患者；

（3）孕婦和兒童；

（4）開放性傷口；

（5）血管性栓塞者；

（6）白細胞低下者。

（十四）研究要求

根據(jù)所申報的產(chǎn)品，提供適用的研究資料。

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標(biāo)（如電氣安全與電磁兼容、輻射安全）以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

2.生物相容性評價研究

應(yīng)對成品中與患者和使用者直接或間接接觸的材料的生物相容性進行評價。

生物相容性評價研究資料應(yīng)當(dāng)包括：生物相容性評價的依據(jù)和方法；產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)；實施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證；對于現(xiàn)有數(shù)據(jù)或試驗結(jié)果的評價。

3.滅菌和消毒工藝研究

終端用戶消毒：如適用，應(yīng)明確推薦的消毒工藝（方法和參數(shù)）以及所推薦消毒方法確定的依據(jù)

4.產(chǎn)品有效期和包裝研究

有效期的確定：如適用，應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品有效期的驗證報告。

對于有限次重復(fù)使用的醫(yī)療器械，應(yīng)當(dāng)提供使用次數(shù)驗證資料。

包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運輸儲存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

5.軟件研究

含有軟件的產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)提供一份單獨的醫(yī)療器械軟件描述文檔，內(nèi)容包括基本信息、實現(xiàn)過程和核心算法，詳盡程度取決于軟件的安全性級別和復(fù)雜程度。同時，應(yīng)出具關(guān)于軟件版本命名規(guī)則的聲明，并明確軟件版本的全部字段及字段含義，確定軟件的完整版本和發(fā)行所用的標(biāo)識版本。具體參見《醫(yī)療器械軟件注冊申報資料指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

6.其他資料

證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

三、審查關(guān)注點

審查中需重點關(guān)注以下幾個方面：

（一）磁療產(chǎn)品技術(shù)要求編寫的規(guī)范性，引用標(biāo)準(zhǔn)的適用性、準(zhǔn)確性?！靶阅苤笜?biāo)”一章的內(nèi)容是否根據(jù)自身磁場特性進行了完整的要求。

（二）利用磁場并結(jié)合其他物理方式進行治療的產(chǎn)品，其磁療部分是否進行了完整的要求。

（三）磁療產(chǎn)品的臨床試驗方案是否能驗證產(chǎn)品的預(yù)期用途，臨床試驗結(jié)論是否明確。應(yīng)根據(jù)磁場強度和作用人體時間兩方面內(nèi)容考慮磁場的安全劑量。如申報產(chǎn)品磁場強度超過200mT，還應(yīng)關(guān)注其作用于人體的安全性。

（四）磁療產(chǎn)品的預(yù)期用途，從醫(yī)療器械注冊申請表、產(chǎn)品綜述資料、風(fēng)險管理報告、產(chǎn)品使用說明書、臨床試驗資料等方面闡述的是否一致。

（五）磁療產(chǎn)品使用說明書中的治療參數(shù)和治療周期等內(nèi)容與臨床試驗資料中闡述的是否一致。

附錄Ⅰ

評價磁療產(chǎn)品治療關(guān)節(jié)疼痛的
臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則

一、應(yīng)用范圍

本指導(dǎo)原則是為申請人在設(shè)計臨床試驗方案，收集和分析試驗數(shù)據(jù)提供必要的技術(shù)指導(dǎo)，以科學(xué)評價磁療產(chǎn)品治療關(guān)節(jié)疼痛的有效性和安全性。

本指導(dǎo)原則闡明了磁療產(chǎn)品的臨床試驗前提和基本要求，主要用于磁療產(chǎn)品具有緩解疼痛作用的臨床試驗，磁療產(chǎn)品的其他臨床治療效果的臨床試驗也可參照執(zhí)行。

二、磁療產(chǎn)品的臨床試驗考慮

磁療產(chǎn)品的臨床試驗應(yīng)遵循醫(yī)療器械產(chǎn)品研究和開發(fā)的基本規(guī)律，通過科學(xué)的過程來驗證產(chǎn)品臨床治療效果和劑量，最終確定產(chǎn)品的安全性和有效性，并為說明書的撰寫提供依據(jù)。在進行臨床試驗之前，應(yīng)明確磁療產(chǎn)品的臨床作用機理、磁場強度的大小對人體的作用效果及可能產(chǎn)生的危害的依據(jù)，并在臨床試驗的設(shè)計和實施中予以充分考慮。

對于未有同類產(chǎn)品上市的磁療產(chǎn)品，適當(dāng)?shù)膭游镌囼瀸τ谂袛啻暖煯a(chǎn)品磁場強度的大小、分布對人體的作用效果有著重要的意義。因此，開展動物試驗以確定磁場對人體的作用機理，確定產(chǎn)生臨床效果的磁場強度的范圍、分布等信息，并且為治療時間的確定提供依據(jù)，同時也要了解對人體可能產(chǎn)生危害的因素。

三、臨床試驗的基本要求

（一）臨床試驗?zāi)康?/p>

醫(yī)療器械臨床試驗的目的是對申請注冊的磁療產(chǎn)品預(yù)期的“安全、有效”假設(shè)加以科學(xué)驗證，而整個臨床試驗設(shè)計就是圍繞著如何驗證該假設(shè)而進行。如“評價XXX磁療產(chǎn)品治療關(guān)節(jié)疼痛的有效性和安全性”，據(jù)此研究目的選擇合理的研究設(shè)計類型，這樣才能對該產(chǎn)品在使用環(huán)境、應(yīng)用于目標(biāo)人群時的效果進行準(zhǔn)確的評估。為臨床試驗確定了重點，也為確定產(chǎn)品上市后，產(chǎn)品說明書上所標(biāo)示的適應(yīng)癥提供了臨床試驗證據(jù)。

在明確敘述研究目的時，應(yīng)確定適當(dāng)?shù)难芯拷K點。終點應(yīng)該能夠被直接觀察，是客觀測量的指標(biāo)，偏倚誤差最小，并且與臨床狀況的生物效應(yīng)存在直接聯(lián)系。

（二）研究人群

在試驗開始之前，申辦者首先應(yīng)根據(jù)磁療產(chǎn)品的特性和作用機理確定應(yīng)用時的適應(yīng)癥人群，并根據(jù)臨床試驗的特點和可能的影響因素，制定入選/排除標(biāo)準(zhǔn)，以確定本次臨床試驗的研究人群。這些標(biāo)準(zhǔn)除能夠代表研究人群的特征外，還應(yīng)該考慮可能對臨床效果評價的影響因素控制。

在“評價XXX磁療產(chǎn)品治療關(guān)節(jié)疼痛的有效性和安全性”時，根據(jù)該產(chǎn)品的作用機理確定了受試者為骨關(guān)節(jié)病慢性疼痛患者作為治療的目標(biāo)人群，在試驗設(shè)計時，常常要確定受試對象的選擇標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)從總體代表性、臨床試驗的倫理學(xué)要求和病人參加試驗的安全性考慮制定，入選標(biāo)準(zhǔn)的確定不僅要考慮所研究的適應(yīng)癥，如參照國際疾病分類（ICD-10），對疾病類型或分型定義（如骨關(guān)節(jié)?。⒎制冢裕Y狀（疼痛）以及部位（關(guān)節(jié)）；還需確定受試者的年齡范圍，簽署知情同意書情況等。排除標(biāo)準(zhǔn)主要考慮病人的依從性、試驗過程中可能影響有效性和安全性評估的合并疾病等情況：

1.由于其他疾病、部位產(chǎn)生的急性和慢性疼痛，如膝關(guān)節(jié)術(shù)后痛，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)等；

2.由于其他系統(tǒng)性疾病不能接受磁療，如心、肺、肝、腎功能衰竭、出血性疾病或有出血性傾向、高熱、惡性腫瘤、磁過敏者；

3.身體局部或全身有金屬物品，如心臟起搏器等；

4.依從性差，不能合作者，如伴有精神障礙、癡呆等。

（三）臨床有效性觀察指標(biāo)

在評價磁療產(chǎn)品治療關(guān)節(jié)疼痛的有效性時，需明確設(shè)立相應(yīng)的臨床有效性觀察指標(biāo)，根據(jù)與試驗?zāi)康南嚓P(guān)程度，可將這些觀察指標(biāo)分為主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)。

主要療效指標(biāo)常用關(guān)節(jié)疼痛程度評分，測評方法可采取目測類比評分（簡稱VAS評分）、McGill多因素問卷調(diào)查等。

次要療效指標(biāo)可包括：

1.因疼痛改善有可能導(dǎo)致膝關(guān)節(jié)活動能力的改善，一般采用關(guān)節(jié)活動范圍（ROM）進行評價；

2.總體功能狀況的改善，可對日常生活活動能力和生活質(zhì)量進行評定。

（四）對照組的選擇及試驗設(shè)計

在評價磁療產(chǎn)品治療關(guān)節(jié)疼痛的臨床試驗中，設(shè)立對照的意義首先在于，通過對照鑒別和區(qū)分磁療產(chǎn)品治療作用與非磁療產(chǎn)品因素對有效性指標(biāo)的影響大小。因為，在一次臨床試驗中影響疼痛程度評分的因素很多，如心理安慰效應(yīng)的影響，個體對疼痛忍耐程度的差異，只有通過設(shè)立對照組，使非磁療產(chǎn)品因素在實驗組和對照組處于等價的狀態(tài)，才能有效地控制這些因素的影響，對磁療產(chǎn)品治療關(guān)節(jié)疼痛的臨床療效做出客觀的估計。另外，通過對照還可比較不同磁療產(chǎn)品效應(yīng)的差別。

在評價磁療產(chǎn)品治療關(guān)節(jié)疼痛的臨床試驗中，盡可能采用“安慰治療”作為對照組，以減少個體心理安慰效應(yīng)。所謂“安慰治療”對照，即申請人提供外觀與申請注冊器械相同的磁療產(chǎn)品，該產(chǎn)品的主要特征是無磁場產(chǎn)生。為保證試驗實施，保障受試者的權(quán)益，在研究方案設(shè)計時，可采用隨機雙盲，修正安慰劑平行對照設(shè)計。所謂隨機雙盲，即受試者在簽署知情書后，將按事先產(chǎn)生的隨機分配方案進行分組，其治療用產(chǎn)品的種類無論是研究者還是受試者均不知曉，但每個受試者的分組詳情以獨立的應(yīng)急信件形式保存，必要時可拆閱獲知。所謂修正安慰劑平行設(shè)計，即兩組將在同一試驗中心、同一時間、相同條件下進行試驗。

對于磁療產(chǎn)品，不推薦采用單組目標(biāo)值作對照的設(shè)計。單組目標(biāo)值設(shè)計要求，對于產(chǎn)品的有效性或安全性終點指標(biāo)，必須有明確的、公認的標(biāo)準(zhǔn)存在，這一標(biāo)準(zhǔn)的出處通常是監(jiān)管部門的指導(dǎo)原則、現(xiàn)行的國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)等。對于磁療產(chǎn)品，目前無上述文件可供參考。

如果臨床試驗選用已上市的同類磁療產(chǎn)品作為對照，必須有足夠的證據(jù)證明其治療的有效性，這樣才能在證明與對照產(chǎn)品的有效性相似而間接推論其有效，但因這種臨床試驗無法實施雙盲臨床試驗，其主要療效指標(biāo)的測量有可能存在偏倚，最終將影響有效性評價。為此，臨床試驗必須做到嚴格的隨機分組并且在臨床試驗的觀察指標(biāo)的采集時，要有防止主觀傾向性的措施，必要時請第三方監(jiān)查。無論采用何種形式的對照，其研究方案必須得到倫理委員會的批準(zhǔn)。

（五）樣本量估計

研究中所需樣本量與研究目的、觀察指標(biāo)的性質(zhì)、個體間變異程度有關(guān)，還與假設(shè)檢驗的具體內(nèi)容以及Ⅰ、Ⅱ類錯誤、組間客觀差異的大小有關(guān)，不同類型研究設(shè)計對樣本量也有影響。一般來說，如果所選指標(biāo)的變異較大時（標(biāo)準(zhǔn)差大），估計的樣本量也較大。另外，如果所比較兩組間的效應(yīng)差異越小，估計樣本量越大。對于一個確證磁療產(chǎn)品治療關(guān)節(jié)疼痛有效性臨床試驗的方案中應(yīng)該給出估計樣本量大小的依據(jù)和方法。為此，研究者應(yīng)事先獲得有關(guān)樣本量估算的一些參數(shù)，如主要觀察指標(biāo)組間差異可能大小和變異程度需通過文獻資料或預(yù)試驗獲得。對樣本量進行估計時還應(yīng)該考慮到受試者退出試驗以及其他可預(yù)見的偏離實驗方案的情況。

（六）安全性評價

對于醫(yī)療器械的安全性評價，應(yīng)該盡可能從每個臨床試驗中搜集相關(guān)的安全信息，最為常用的方法是通過受試者主動報告或研究者非誘導(dǎo)式詢問試驗過程中發(fā)生的所有不良事件獲得，如記錄病人是否在治療中或治療后出現(xiàn)不同于治療前的癥狀或不適，如治療部位局部皮膚有無改變（如顏色改變、腫脹、癢或疹等），有無全身不適（如頭暈等）。在臨床試驗過程中所有的安全指標(biāo)都應(yīng)該引起足夠的重視，在記錄臨床試驗中發(fā)生的不良事件時，不僅要記錄直接與磁療產(chǎn)品應(yīng)用有關(guān)的不良事件，還應(yīng)該包括與磁療產(chǎn)品間接相關(guān)或無關(guān)的事件。尤其應(yīng)該報告那些導(dǎo)致了入院治療，住院時間延長以及另外進行手術(shù)或內(nèi)科治療或死亡等嚴重不良事件。在記錄不良事件的同時，研究者盡可能記錄該不良事件與磁療產(chǎn)品的相關(guān)性，如果是相關(guān)的不良事件還應(yīng)追蹤隨訪至結(jié)束。

（七）統(tǒng)計分析

在設(shè)計臨床試驗方案時，應(yīng)考慮主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計分析方法，在統(tǒng)計分析前應(yīng)制訂詳細的統(tǒng)計分析計劃并注意以下幾點：

1.統(tǒng)計分析人群

臨床試驗過程中，由于要求所有隨機化入組的受試者均符合入組標(biāo)準(zhǔn)，參與試驗全過程而無失訪，嚴格遵守試驗方案，提供完整的數(shù)據(jù)記錄等要求是很難做到的。因此，在試驗方案的統(tǒng)計分析部分應(yīng)明確說明對各種類型的偏離方案、病例退出及缺失數(shù)據(jù)的處理方法，根據(jù)意向性分析（Intention-to-Treat，簡稱ITT）的基本原則，主要指標(biāo)的分析應(yīng)包括所有隨機化的受試者，無論其是否完成試驗。因此，常采用全分析集進行分析。所謂全分析集（Full Analysis Set，簡稱FAS）是指盡可能接近符合意向性分析原則的理想的受試者集。該數(shù)據(jù)集是從所有隨機化的受試者中，用最少且合理的方法剔除受試者后得出的。如定義全分析集時，排除不滿足主要入組標(biāo)準(zhǔn)或沒有接受干預(yù)治療的病例。在選擇全分析集進行統(tǒng)計分析時，對主要指標(biāo)缺失值的估計方法應(yīng)在統(tǒng)計分析計劃中事先明確。如在評價磁療產(chǎn)品減輕疼痛的隨機雙盲臨床試驗中，有一病例在隨機入組治療2周后失訪，試驗評價的終點是治療后4周，這例患者的療效指標(biāo)可采用第2周隨訪時所記錄的觀察值，這種估計方法稱為最接近一次觀察值結(jié)轉(zhuǎn)（簡稱LOCF）。一般情況下，用ITT原則確定的全分析集進行有效性評價常常是保守的，但這種估計更能反映以后實踐中的情況。當(dāng)然，統(tǒng)計分析也應(yīng)在剔除了那些嚴重違背方案、依從性差的受試者之后的符合方案人群中進行相同的分析以比較兩個分析的結(jié)果，當(dāng)兩個分析結(jié)果結(jié)論一致時，可加強統(tǒng)計分析的結(jié)論。

2.基線資料的統(tǒng)計分析

在隨機對照臨床試驗中，對入組時兩組基線資料的均衡性分析可以評判臨床試驗的隨機化方案執(zhí)行質(zhì)量?；€資料不僅包括受試者人口學(xué)資料，還應(yīng)包括有效性評價指標(biāo)，如關(guān)節(jié)疼痛VAS評分。

3.有效性指標(biāo)的假設(shè)檢驗與總體參數(shù)估計

統(tǒng)計分析計劃在對主要療效指標(biāo)的統(tǒng)計假設(shè)應(yīng)預(yù)確定一個明確的檢驗假設(shè)，如進行安慰產(chǎn)品對照試驗的優(yōu)效性假設(shè)、與上市產(chǎn)品對照試驗的非劣效假設(shè)等進行檢驗外，并正確選用相應(yīng)的統(tǒng)計檢驗方法進行分析，同時對主要療效指標(biāo)的總體療效范圍進行估計（如95%可信區(qū)間估計），同時還應(yīng)對磁療產(chǎn)品的次要療效指標(biāo)和有關(guān)產(chǎn)品性能特征進行統(tǒng)計分析，以滿足臨床試驗?zāi)康牡囊蟆?/p>

4.安全性指標(biāo)的統(tǒng)計描述

對試驗期間發(fā)生的所有不良事件均應(yīng)進行分析，將可能與磁療產(chǎn)品有關(guān)的不良事件作為不良反應(yīng)報告，并以分組列表方式直觀表示，所列表應(yīng)按不良事件累計系統(tǒng)顯示其發(fā)生頻度、嚴重程度以及與所用磁療產(chǎn)品的因果關(guān)系。

（八）研究中心以及研究者

在多中心的器械臨床試驗中，常將不同研究中心獲取的數(shù)據(jù)集中起來分析，以便獲取所要求的樣本量，另外也可分析不同試驗中心臨床有效性是否一致。因此，對于這些研究中心以及研究者的選取，在設(shè)計臨床試驗計劃過程中十分重要。被選取的研究中心應(yīng)有招募足夠數(shù)目合格受試者的條件，并配備能開展臨床試驗的研究人員，制定相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，以便能夠按照試驗方案要求對患者進行治療和觀察。

（九）臨床試驗的監(jiān)查

試驗研究過程中，由申辦者指派臨床監(jiān)查員，定期對研究單位進行現(xiàn)場監(jiān)查，以保證研究方案的所有內(nèi)容都得到嚴格遵守，以及填寫資料的正確無誤。在招募病人階段，應(yīng)該盡可能保證入選/排除標(biāo)準(zhǔn)的一致性。

磁療產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則編制說明

一、指導(dǎo)原則起草目的和背景

（一）本指導(dǎo)原則編寫的目的是用于指導(dǎo)和規(guī)范第二類磁療產(chǎn)品注冊申報過程中審查人員對注冊材料的技術(shù)審評。

（二）本指導(dǎo)原則旨在讓初次接觸該類產(chǎn)品的注冊審查人員對產(chǎn)品原理、結(jié)構(gòu)、主要性能、預(yù)期用途等各個方面有個基本了解，同時讓技術(shù)審查人員在產(chǎn)品注冊技術(shù)審評時把握基本的尺度，對產(chǎn)品安全性、有效性作出系統(tǒng)評價。

二、指導(dǎo)原則編寫的依據(jù)

（一）《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院條例第650號）

（二）《醫(yī)療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號）

（三）關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號）

（四）《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）

（五）食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)境內(nèi)第二類醫(yī)療器械注冊審批操作規(guī)范的通知（食藥監(jiān)械管〔2014〕209號）

（六）國家食品藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布的其他規(guī)范性文件

（七）主要參考文獻：

1.中華醫(yī)學(xué)會 編著，臨床技術(shù)操作規(guī)范 物理醫(yī)學(xué)與康復(fù)學(xué)分冊，2004

2.喬志恒，范維銘 主編，物理治療學(xué)全書，北京：科學(xué)技術(shù)文獻出版社，2001

3.周萬松 編著，實用磁療學(xué)，北京：國防工業(yè)出版社，1987

三、指導(dǎo)原則中重點內(nèi)容說明

（一）指導(dǎo)原則的適用范圍中限定了磁療產(chǎn)品范圍，明確本原則適用于醫(yī)療器械產(chǎn)品，其他聲稱保健等非治療產(chǎn)品不屬于醫(yī)療器械管理當(dāng)然也不適用本原則。并且強調(diào)只要產(chǎn)品包含磁場理療作用就應(yīng)該適用本原則的內(nèi)容，如遠紅外磁療產(chǎn)品，盡管可能遠紅外作用為主要療效方式，但是仍應(yīng)對磁場的作用效果進行評價。

（二）磁療產(chǎn)品形式多樣，且多結(jié)合其他理療方式共同作用人體。劃分磁療產(chǎn)品類型也有多種方式，本原則根據(jù)磁源的類型這種產(chǎn)品本身特性來進行劃分。如按照磁場大小和方向與時間的關(guān)系可分為恒定磁場、交變磁場、脈動磁場、脈沖磁場，也可按照磁療方法分為靜磁療法（恒定磁場）和動磁療法（交變磁場、脈動磁場、脈沖磁場）。

（三）由于磁場對人體產(chǎn)生作用的原理尚未完全明確，磁療的作用機理當(dāng)前未有明確統(tǒng)一的認識，所以根據(jù)臨床專家意見以及文獻資料參考提供了臨床上基本認可的機制及部分治療作用。

（四）特斯拉（T）為磁感應(yīng)強度的單位，但考慮到在非磁性物質(zhì)（如空氣、生物體等）中磁場強度和磁感應(yīng)強度是等量的，且國內(nèi)廣泛習(xí)慣使用磁場強度稱謂，故本原則仍采用磁場強度。

（五）產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)及工作原理的制定歸納了北京市醫(yī)療器械評審專家委員會專家委員以及高等院校、科研機構(gòu)相關(guān)磁療（學(xué)）專家的意見。

（六）產(chǎn)品的預(yù)期用途參考了臨床醫(yī)學(xué)專家的意見及已批準(zhǔn)上市產(chǎn)品的核準(zhǔn)范圍。

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險參照YY/T0316-2008中附錄E進行。

（八）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄主要從國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心數(shù)據(jù)庫中查找。

四、指導(dǎo)原則編寫人員

本指導(dǎo)原則的編寫成員由北京市食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審評人員、行政審批人員、國家食品藥品監(jiān)督管理局北京醫(yī)療器械質(zhì)量監(jiān)督檢驗中心專家、臨床醫(yī)學(xué)專家、工程學(xué)專家、專業(yè)廠家代表共同組成，特別是北京市醫(yī)療器械評審專家委員會專家委員（主要來自臨床機構(gòu)、高等院校、科研機構(gòu)的臨床專家、統(tǒng)計學(xué)專家、工程技術(shù)專家等）全程參與了本原則的研討和制訂，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則正確、全面、實用。

五、關(guān)于本版指導(dǎo)原則的修訂說明

本次修訂主要涉及以下內(nèi)容：

（一）根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理總局對注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則編寫格式的最新要求調(diào)整了排版、章節(jié)順序和章節(jié)名稱，新增了產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求。

（二）明確了電磁兼容適用標(biāo)準(zhǔn)，并在安全要求中明確提出了電磁兼容符合性要求。

（三）根據(jù)最新發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊管理辦法》更新了指導(dǎo)原則中適用的相關(guān)法規(guī)，以及審查關(guān)注點中提及的申報資料名稱。