葉酸測(cè)定試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2021年第104號(hào)）

附件：葉酸測(cè)定試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則（2021年第104號(hào)）.doc

葉酸測(cè)定試劑注冊(cè)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)葉酸測(cè)定試劑盒注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門(mén)審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)葉酸測(cè)定試劑盒的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供注冊(cè)申請(qǐng)人和技術(shù)審評(píng)人員使用的指導(dǎo)性文件，但不包括審評(píng)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

葉酸測(cè)定試劑用于體外定量測(cè)定人血清或血漿葉酸（Folate，F(xiàn)A）的含量。

本指導(dǎo)原則適用于以化學(xué)發(fā)光免疫分析法為基本原理，以微孔板、管、磁顆粒、微珠和塑料珠等為載體的酶促及非酶促化學(xué)發(fā)光免疫分析測(cè)定試劑盒。本指導(dǎo)原則不適用于：用膠體金或其他方法標(biāo)記的定性或半定量測(cè)定葉酸的試劑（如試紙條等）。

二、注冊(cè)審查要點(diǎn)

（一）監(jiān)管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

產(chǎn)品名稱(chēng)一般由三部分組成。第一部分：被測(cè)物名稱(chēng);第二部分：用途，如測(cè)定試劑盒;第三部分：方法或者原理，如化學(xué)發(fā)光免疫分析法等，本部分應(yīng)當(dāng)在括號(hào)中列出。

2.分類(lèi)依據(jù)

根據(jù)《體外診斷試劑分類(lèi)子目錄》，葉酸測(cè)定試劑管理類(lèi)別為二類(lèi)，分類(lèi)編碼為6840。

3.注冊(cè)單元?jiǎng)澐?/p>

葉酸測(cè)定試劑盒如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間僅試劑組分裝量或檢測(cè)數(shù)有差異，原則上劃分為同一注冊(cè)單元;如包含不同的包裝規(guī)格，不同規(guī)格間除試劑裝量或檢測(cè)數(shù)的差異外，適用于不同的儀器機(jī)型，原則上劃分為同一注冊(cè)單元。校準(zhǔn)品、質(zhì)控品可以與配合使用的葉酸測(cè)定試劑合并申請(qǐng)注冊(cè)，也可以單獨(dú)申請(qǐng)注冊(cè)。

（二）綜述資料

葉酸是一種水溶性B 族維生素，又稱(chēng)蝶酰谷氨酸。葉酸與核酸的合成有關(guān)，當(dāng)葉酸缺乏時(shí)，DNA合成受到抑制，骨髓巨紅細(xì)胞中DNA合成減少，細(xì)胞分裂速度降低，細(xì)胞體積較大，細(xì)胞核內(nèi)染色質(zhì)疏松，稱(chēng)巨紅細(xì)胞。這種紅細(xì)胞大部分在骨髓內(nèi)成熟前就被破壞造成貧血，稱(chēng)巨紅細(xì)胞性貧血。因此，臨床上檢測(cè)人體樣本中葉酸的含量，可用于輔助診斷巨紅細(xì)胞性貧血。

綜述資料包括技術(shù)原理、產(chǎn)品組成、原材料的來(lái)源及制備方法、主要生產(chǎn)工藝、包裝描述、研發(fā)歷程、預(yù)期用途、有關(guān)生物安全性方面、不良事件情況的說(shuō)明等內(nèi)容描述。

1.生物安全性（如適用）

描述產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來(lái)源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來(lái)源（如血液）。人源性材料須對(duì)有關(guān)傳染病（HIV、HBV、HCV等）病原體檢測(cè)予以說(shuō)明，對(duì)申報(bào)產(chǎn)品（包括校準(zhǔn)品、質(zhì)控品）進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果應(yīng)均為陰性。其他動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明其在產(chǎn)品運(yùn)輸、使用過(guò)程中對(duì)使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。

2.不良事件和召回

提交申報(bào)產(chǎn)品上市情況，如適用不良事件和召回，應(yīng)當(dāng)以列表形式分別對(duì)申報(bào)產(chǎn)品上市后發(fā)生的不良事件、召回的發(fā)生時(shí)間以及每一種情況下申請(qǐng)人采取的處理和解決方案，包括主動(dòng)控制產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)的措施，向醫(yī)療器械不良事件監(jiān)測(cè)技術(shù)機(jī)構(gòu)報(bào)告的情況，相關(guān)部門(mén)的調(diào)查處理情況等進(jìn)行描述。同時(shí)，應(yīng)當(dāng)對(duì)上述不良事件、召回進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，闡明不良事件、召回發(fā)生的原因并對(duì)其安全性、有效性的影響予以說(shuō)明。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料

產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)管理資料是對(duì)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程及其評(píng)審的結(jié)果予以記錄所形成的資料。應(yīng)當(dāng)提供下列內(nèi)容，并說(shuō)明對(duì)于每項(xiàng)已判定危害的下列各個(gè)過(guò)程的可追溯性。

對(duì)體外診斷試劑產(chǎn)品壽命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯(cuò)誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預(yù)見(jiàn)的危害等方面的判定以及對(duì)患者風(fēng)險(xiǎn)的估計(jì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、風(fēng)險(xiǎn)控制基礎(chǔ)上，綜合評(píng)價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)可接受，形成風(fēng)險(xiǎn)管理報(bào)告，應(yīng)符合YY/T 0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

申報(bào)產(chǎn)品符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對(duì)于其中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗(yàn)報(bào)告

3.1產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的相關(guān)規(guī)定。產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)不低于YY/T 1583《葉酸測(cè)定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）》的要求。如有其他適用的國(guó)家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布或更新，建議產(chǎn)品技術(shù)要求不低于其相關(guān)要求。

3.2產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩(wěn)定可靠的基礎(chǔ)上，采用在符合醫(yī)療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗(yàn)。

4.分析性能評(píng)估資料

申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)提交申報(bào)試劑所有性能評(píng)估資料，對(duì)于每項(xiàng)分析性能的評(píng)價(jià)都應(yīng)包括研究方案、可接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)數(shù)據(jù)、統(tǒng)計(jì)方法（如有）、研究結(jié)論等詳細(xì)資料。性能評(píng)估時(shí)建議將試劑、儀器和所選用的校準(zhǔn)品、質(zhì)控品作為一個(gè)整體進(jìn)行評(píng)價(jià)，評(píng)估整個(gè)系統(tǒng)的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗(yàn)證的背景信息也應(yīng)在申報(bào)資料中有所體現(xiàn)，包括試驗(yàn)時(shí)間、地點(diǎn)、適用儀器、試劑規(guī)格和批號(hào)、所選用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品、臨床樣本來(lái)源等。

對(duì)于本試劑，建議著重對(duì)以下分析性能進(jìn)行研究：

4.1準(zhǔn)確度/正確度

申請(qǐng)人可根據(jù)實(shí)際情況選擇下述方法的一項(xiàng)或幾項(xiàng)進(jìn)行研究。

4.1.1使用參考物質(zhì)的正確度評(píng)價(jià)

試劑盒測(cè)試可用于評(píng)價(jià)常規(guī)測(cè)量方法的有證參考物質(zhì)。采用至少兩個(gè)水平的參考物質(zhì)，代表試劑測(cè)量范圍的高、低濃度，進(jìn)行重復(fù)檢測(cè)（至少重復(fù)3～5次）。

注：優(yōu)先考慮使用國(guó)家參考物質(zhì)，如無(wú)國(guó)家參考物質(zhì)可選用國(guó)際參考物質(zhì)。

4.1.2方法學(xué)比對(duì)

采用參考方法或國(guó)內(nèi)/國(guó)際普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市同類(lèi)試劑作為比對(duì)方法。申報(bào)試劑和比較方法同時(shí)檢測(cè)患者樣本，通過(guò)比較兩種方法之間的系統(tǒng)誤差，進(jìn)行申報(bào)試劑的準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)。應(yīng)在多天進(jìn)行檢測(cè)，患者樣本的濃度水平應(yīng)覆蓋申報(bào)試劑的測(cè)量范圍并盡量均勻分布。

4.1.3回收試驗(yàn)

將已知標(biāo)準(zhǔn)溶液/高濃度參考物質(zhì)或被測(cè)物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進(jìn)行檢測(cè)。標(biāo)準(zhǔn)溶液/高濃度參考物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應(yīng)不會(huì)產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般前者體積不超過(guò)總體積的10%。檢測(cè)至少三個(gè)水平的回收樣品，代表試劑測(cè)量范圍的高、中、低濃度，其中一份回收樣品的濃度在醫(yī)學(xué)決定水平附近。每個(gè)濃度重復(fù)檢測(cè)（至少重復(fù)3～5次）。

4.2分析靈敏度

分析靈敏度是評(píng)估該試劑檢測(cè)區(qū)間下限的指標(biāo)，包括空白限、檢出限與定量限。申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品的具體情況選擇其適用的研究方法。

4.3線(xiàn)性區(qū)間及可報(bào)告區(qū)間

4.3.1線(xiàn)性區(qū)間

建立試劑線(xiàn)性區(qū)間所用的樣本基質(zhì)應(yīng)與臨床檢測(cè)的樣本相似，理想的樣本為分析物濃度接近預(yù)期測(cè)定上限的人血清（或其他等效基質(zhì)），且應(yīng)充分考慮多倍稀釋對(duì)樣本基質(zhì)的影響。建立試劑的線(xiàn)性區(qū)間時(shí)，需要7到11個(gè)不同濃度的樣本（建議用高值和低值濃度的樣本按比例精確配制），建議比預(yù)期的線(xiàn)性區(qū)間寬20～30%，每個(gè)濃度樣本檢測(cè)至少2次。在此范圍內(nèi)選擇更多的濃度水平，依據(jù)試驗(yàn)結(jié)果逐漸減少濃度點(diǎn)，直到有可接受的線(xiàn)性區(qū)間。

4.3.2可報(bào)告區(qū)間

如對(duì)超出線(xiàn)性區(qū)間的濃度樣本可進(jìn)行稀釋后檢測(cè)，應(yīng)研究適用的稀釋液和最大可稀釋倍數(shù)，從而確定試劑的可報(bào)告區(qū)間。

4.4精密度

針對(duì)本類(lèi)產(chǎn)品的精密度評(píng)價(jià)應(yīng)至少進(jìn)行重復(fù)性和批間差的研究。建議選擇至少2個(gè)濃度水平的樣本進(jìn)行精密度的研究，代表試劑測(cè)量范圍的高、低不同濃度，并根據(jù)產(chǎn)品特性設(shè)定適當(dāng)?shù)木芏纫蟆?/p>

4.5分析特異性

應(yīng)評(píng)估干擾物質(zhì)和交叉反應(yīng)并提交研究資料。

4.5.1交叉反應(yīng)：易產(chǎn)生交叉反應(yīng)的驗(yàn)證情況，建議至少驗(yàn)證與氨基蝶呤、甲氨蝶呤、亞葉酸等的交叉反應(yīng)情況。

4.5.2干擾物質(zhì)：樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，如高脂、黃疸、類(lèi)風(fēng)濕因子、嗜異性抗體等干擾因子對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響。干擾物濃度的分布應(yīng)覆蓋人體樣本生理及病理狀態(tài)下可能出現(xiàn)的物質(zhì)濃度，結(jié)果量化表示。

4.6高劑量鉤狀效應(yīng)（如適用）

說(shuō)明不會(huì)產(chǎn)生高劑量鉤狀效應(yīng)的最高分析物濃度，如需稀釋?zhuān)瑧?yīng)注明對(duì)稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。建議在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中明確鉤狀效應(yīng)的研究結(jié)果。

過(guò)度稀釋可能改變基質(zhì)效應(yīng)，研究過(guò)程應(yīng)注意基質(zhì)效應(yīng)影響，必要時(shí)應(yīng)提供基質(zhì)效應(yīng)研究有關(guān)的資料。

4.7樣本類(lèi)型的研究（如適用）

如果試劑盒適用樣本類(lèi)型包括血清和血漿樣本，應(yīng)采用各種適用抗凝劑抗凝的血漿樣本分別與血清樣本進(jìn)行樣本一致性的同源比對(duì)研究。

4.8樣本穩(wěn)定性

申請(qǐng)人應(yīng)充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運(yùn)輸及保存等各個(gè)階段的條件，對(duì)不同類(lèi)型樣本的穩(wěn)定性分別進(jìn)行研究。樣本保存需考慮室溫保存、冷藏和冷凍等不同條件，可以選擇合理的溫度范圍，每間隔一定的時(shí)間段對(duì)儲(chǔ)存樣本進(jìn)行穩(wěn)定性驗(yàn)證，從而確認(rèn)不同類(lèi)型樣本的保存穩(wěn)定性。適于冷凍保存的樣本還應(yīng)對(duì)凍融次數(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)。

4.9校準(zhǔn)品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）

申請(qǐng)人應(yīng)明確申報(bào)產(chǎn)品適用的校準(zhǔn)品和質(zhì)控品。

如申報(bào)產(chǎn)品包括校準(zhǔn)品，根據(jù)GB/T 21415《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性》要求，應(yīng)當(dāng)提交校準(zhǔn)品量值溯源資料。

如申報(bào)產(chǎn)品包括質(zhì)控品，應(yīng)當(dāng)提交在所有適用機(jī)型上進(jìn)行賦值和驗(yàn)證的資料。

4.10其他需注意問(wèn)題

4.10.1對(duì)于適用多個(gè)機(jī)型的產(chǎn)品，應(yīng)提供產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)【適用機(jī)型】項(xiàng)中所列的所有型號(hào)儀器的性能評(píng)估資料。不同適用機(jī)型的反應(yīng)條件如果有差異應(yīng)分別闡述。

4.10.2如有多個(gè)包裝規(guī)格，需要對(duì)不同包裝規(guī)格之間的差異進(jìn)行分析或驗(yàn)證，如不同包裝規(guī)格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規(guī)格產(chǎn)品進(jìn)行分析性能評(píng)估的資料。如不同包裝規(guī)格之間不存在性能差異，企業(yè)需要提交包裝規(guī)格之間不存在性能差異的分析，具體說(shuō)明不同包裝規(guī)格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響。

5.穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括具體的實(shí)施方案、詳細(xì)的研究數(shù)據(jù)以及研究報(bào)告，可參考YY/T 1579《體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)》的相關(guān)要求進(jìn)行研究。

5.1實(shí)時(shí)穩(wěn)定性

應(yīng)提供至少三批申報(bào)產(chǎn)品在實(shí)際儲(chǔ)存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩(wěn)定性研究資料。明確儲(chǔ)存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

5.2運(yùn)輸穩(wěn)定性

提交申報(bào)產(chǎn)品可在特定或者預(yù)期的條件下運(yùn)輸?shù)难芯抠Y料，應(yīng)說(shuō)明產(chǎn)品正確運(yùn)輸?shù)沫h(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機(jī)械保護(hù)等）。

5.3使用穩(wěn)定性

應(yīng)包括所有組成成分的開(kāi)封穩(wěn)定性。適用時(shí)提交復(fù)溶穩(wěn)定性、機(jī)載穩(wěn)定性及凍融次數(shù)研究資料等。如涉及校準(zhǔn)品，還應(yīng)提交校準(zhǔn)頻率或校準(zhǔn)穩(wěn)定性研究資料。如涉及質(zhì)控品，還應(yīng)提交質(zhì)控頻率或質(zhì)控品穩(wěn)定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

6.參考區(qū)間研究

應(yīng)提交建立/驗(yàn)證參考區(qū)間確定的方法和依據(jù)，說(shuō)明確定參考區(qū)間所采用的樣本來(lái)源，并提供參考區(qū)間研究的詳細(xì)試驗(yàn)資料、統(tǒng)計(jì)方法等。如明確參考人群的納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，離群值的處理，考慮不同年齡、性別等因素，盡可能考慮樣本來(lái)源的多樣性、代表性，樣本例數(shù)應(yīng)符合統(tǒng)計(jì)學(xué)要求。

7.主要原材料研究資料（如需提供）

7.1主要原材料的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及試驗(yàn)驗(yàn)證研究資料

7.1.1提供測(cè)定試劑所用抗原/抗體的來(lái)源、篩選、制備、純化、鑒定及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等詳細(xì)試驗(yàn)資料。如抗原/抗體為申請(qǐng)人自制，應(yīng)提供詳細(xì)的制備過(guò)程，確定該抗原/抗體作為主要原材料的依據(jù)，以及申請(qǐng)人對(duì)該抗原/抗體技術(shù)指標(biāo)（如外觀(guān)、純度、蛋白濃度、效價(jià)、功能性試驗(yàn)等）的試驗(yàn)資料。如為申請(qǐng)人外購(gòu)，提供選擇該抗原/抗體為主要原材料的依據(jù)及對(duì)比篩選試驗(yàn)資料，提交申請(qǐng)人對(duì)該抗原/抗體技術(shù)指標(biāo)的要求，詳述原材料名稱(chēng)、生物學(xué)來(lái)源、外購(gòu)方名稱(chēng)、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，提交供應(yīng)商出具的抗原/抗體性能指標(biāo)及出廠(chǎng)檢驗(yàn)報(bào)告。原材料供應(yīng)商應(yīng)為該原材料的生產(chǎn)商，供應(yīng)商應(yīng)相對(duì)固定。

7.1.2其他主要原材料的選擇及驗(yàn)證資料，申請(qǐng)人應(yīng)詳述每一原材料技術(shù)指標(biāo)的要求以及確定該原材料作為主要原材料的依據(jù)，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究資料。若為外購(gòu)，應(yīng)明確其供應(yīng)商和質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。

8.生產(chǎn)工藝研究資料（如需提供）

生產(chǎn)工藝的介紹，可以流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定方法，如各組分制備的工藝、試劑的配方及工藝關(guān)鍵參數(shù)的確定等。企業(yè)應(yīng)采用經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，相對(duì)穩(wěn)定，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的生產(chǎn)工藝。

（四）臨床評(píng)價(jià)資料

該產(chǎn)品列入《免于臨床試驗(yàn)體外診斷試劑目錄》，申請(qǐng)人應(yīng)按照《免于臨床試驗(yàn)的體外診斷試劑臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》提交臨床評(píng)價(jià)資料。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

說(shuō)明書(shū)承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗(yàn)原理、檢驗(yàn)方法、樣本要求、檢測(cè)結(jié)果解釋以及注意事項(xiàng)等重要信息，是指導(dǎo)使用者正確操作、臨床醫(yī)生針對(duì)檢驗(yàn)結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)是體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)最重要的文件之一。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的編寫(xiě)應(yīng)符合《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》和相關(guān)法規(guī)、規(guī)章、規(guī)范性文件的要求，內(nèi)容應(yīng)與申請(qǐng)人提交的注冊(cè)申報(bào)資料中的相關(guān)研究結(jié)果保持一致。結(jié)合葉酸本身的特點(diǎn)，對(duì)申報(bào)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行說(shuō)明。

1.【產(chǎn)品名稱(chēng)】

1.1 通用名稱(chēng)：明確被測(cè)物名稱(chēng)、用途、方法或原理三部分內(nèi)容。例如：葉酸測(cè)定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）。名稱(chēng)中不應(yīng)當(dāng)出現(xiàn)樣本類(lèi)型、定性/定量等內(nèi)容。

1.2 英文名稱(chēng)（如有）應(yīng)當(dāng)正確、完整，可直譯，不宜只寫(xiě)縮寫(xiě)。

2.【包裝規(guī)格】

注明可測(cè)試的樣本數(shù)或裝量，如××測(cè)試/盒、××人份/盒、××mL，除國(guó)際通用計(jì)量單位外，其余內(nèi)容均應(yīng)采用中文進(jìn)行表述。如產(chǎn)品有不同組分,可以寫(xiě)明組分名稱(chēng)。如有貨號(hào)，可增加貨號(hào)信息。

3.【預(yù)期用途】

第一段：產(chǎn)品的預(yù)期用途建議描述為：本產(chǎn)品用于定量檢測(cè)人血清或血漿中葉酸的含量。適用的樣本類(lèi)型應(yīng)結(jié)合實(shí)際的臨床研究情況進(jìn)行確認(rèn)。

第二段：說(shuō)明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)癥及背景情況。注：臨床適應(yīng)證相關(guān)信息應(yīng)提供文獻(xiàn)出處（標(biāo)注并在【參考文獻(xiàn)】列出）。

4.【檢驗(yàn)原理】

詳細(xì)說(shuō)明檢驗(yàn)原理、方法，必要時(shí)可采用圖示方法描述。

5.【主要組成成分】

5.1 說(shuō)明產(chǎn)品包含試劑組分的名稱(chēng)、數(shù)量、每個(gè)組成成分在反應(yīng)體系中的比例或濃度、其生物學(xué)來(lái)源、活性及其他特性。

5.2 對(duì)于多組分試劑應(yīng)明確說(shuō)明不同批號(hào)試劑盒中各組分是否可以互換。如可互換，應(yīng)提交相關(guān)驗(yàn)證材料。

5.3 如試劑盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱(chēng)、數(shù)量等信息。

5.4 對(duì)于產(chǎn)品中不包含，但對(duì)該試驗(yàn)必需的試劑組分，應(yīng)列出此類(lèi)試劑的名稱(chēng)，提供稀釋或混合方法及其他相關(guān)信息。

5.5 試劑盒中如包含校準(zhǔn)品和/或質(zhì)控品，應(yīng)說(shuō)明其主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源，注明校準(zhǔn)品的定值及其溯源性，溯源性應(yīng)寫(xiě)明溯源到的最高級(jí)別。質(zhì)控品的靶值范圍。如靶值范圍為批特異，可注明批特異，并附單獨(dú)的靶值單。

6.【儲(chǔ)存條件及有效期】

6.1 應(yīng)明確未開(kāi)封試劑的實(shí)際儲(chǔ)存條件及有效期，開(kāi)封后試劑的在機(jī)穩(wěn)定期或開(kāi)瓶穩(wěn)定期。如注冊(cè)單元含凍干粉狀態(tài)的試劑，應(yīng)明確復(fù)溶穩(wěn)定期。

6.2 如試劑盒各組分的穩(wěn)定性不一致，則應(yīng)對(duì)各組分的儲(chǔ)存條件和有效期分別進(jìn)行描述。

6.3 對(duì)于可以冷凍的試劑應(yīng)注明凍融次數(shù)限制。

6.4 儲(chǔ)存條件和有效期不應(yīng)有模糊表述，如“常溫”、“室溫”，應(yīng)明確貯存溫度，如2℃~8℃;穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日或小時(shí)為單位。

6.5 增加“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期：見(jiàn)標(biāo)簽”的字樣。

7.【適用儀器】

適用儀器需寫(xiě)明廠(chǎng)家、儀器名稱(chēng)及具體型號(hào)，不能泛指某一系列儀器，如不同包裝規(guī)格適用于不同的機(jī)型，寫(xiě)明適用關(guān)系，且與分析性能評(píng)估資料一致。

8.【樣本要求】

8.1 明確本產(chǎn)品適用的樣本類(lèi)型，血液樣本應(yīng)當(dāng)說(shuō)明對(duì)采血管及抗凝劑的要求。

8.2 樣本采集：采集時(shí)間點(diǎn)是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響，盡量減少由于樣本采集或處理不當(dāng)對(duì)試驗(yàn)造成的影響。

8.3 樣本處理、運(yùn)送及保存：明確樣本處理方法、樣本的保存條件及期限（短期、長(zhǎng)期）等。冷藏/冷凍樣本檢測(cè)前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)的要求。

9.【檢驗(yàn)方法】

詳細(xì)說(shuō)明試驗(yàn)操作的各個(gè)步驟，包括：

9.1 試驗(yàn)條件：試驗(yàn)環(huán)境的溫度、濕度等注意事項(xiàng)，檢驗(yàn)試劑及樣本復(fù)溫、試劑孵育溫度等要求。

9.2 試劑準(zhǔn)備及配制方法、注意事項(xiàng)。

9.3 待測(cè)樣本的預(yù)處理方法、步驟及注意事項(xiàng)。

9.4 明確樣本檢測(cè)的具體操作步驟，如樣本和試劑的加樣量、孵育時(shí)間及觀(guān)察時(shí)間等。

9.5 校準(zhǔn)：校準(zhǔn)品的使用方法、注意事項(xiàng)、校準(zhǔn)曲線(xiàn)的繪制方法。對(duì)適用于具有校準(zhǔn)曲線(xiàn)保存功能檢測(cè)儀器的產(chǎn)品，應(yīng)注明校準(zhǔn)周期。

9.6 質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對(duì)質(zhì)控結(jié)果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等;建議在本部分注明以下字樣：如果質(zhì)控結(jié)果與預(yù)期不符，應(yīng)分析原因并采取糾正措施。

10.【參考區(qū)間】

簡(jiǎn)要說(shuō)明參考區(qū)間的確定方法。應(yīng)注明常用樣本類(lèi)型的正常參考區(qū)間，簡(jiǎn)單介紹設(shè)定該參考區(qū)間所選健康人群的區(qū)域特征，建議注明“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗(yàn)室建立自己的參考區(qū)間”。

11.【檢驗(yàn)結(jié)果的解釋】

對(duì)可能出現(xiàn)的結(jié)果進(jìn)行合理的解釋?zhuān)?/p>

11.1 說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素;說(shuō)明在何種情況下需要進(jìn)行確認(rèn)試驗(yàn)。

11.2 超出檢測(cè)范圍的樣本怎樣報(bào)告結(jié)果，如要得到準(zhǔn)確的結(jié)果需怎樣處理，如需稀釋?zhuān)瑧?yīng)注明對(duì)稀釋液的要求、稀釋方法、最佳或最大稀釋比例等。

12.【檢驗(yàn)方法的局限性】

說(shuō)明檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，不能單獨(dú)作為確診或排除病例的依據(jù)。說(shuō)明可能對(duì)試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生影響的因素，明確常見(jiàn)干擾物質(zhì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，結(jié)合分析性能評(píng)估中的干擾試驗(yàn)進(jìn)行說(shuō)明，結(jié)果應(yīng)量化表示。明確不能使用溶血性樣本。不建議使用存在明顯干擾物如乳糜、黃疸等樣本。

13.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

說(shuō)明該產(chǎn)品的主要性能指標(biāo)。

14.【注意事項(xiàng)】

14.1 本試劑的檢測(cè)結(jié)果僅供臨床參考，對(duì)患者的臨床診治應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗(yàn)室檢查及治療反應(yīng)等情況綜合考慮。

14.2 僅用于體外診斷。

14.3如該產(chǎn)品含有人源或動(dòng)物源性物質(zhì)，應(yīng)給出具有潛在感染性的警告。

14.4 使用不同生產(chǎn)商的試劑對(duì)同一份樣本進(jìn)行檢測(cè)可能會(huì)存在差異。

14.5 說(shuō)明對(duì)所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對(duì)待，廢棄物應(yīng)當(dāng)按當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)處置等。

15.【標(biāo)識(shí)的解釋】

如有圖形或符號(hào)，請(qǐng)解釋其代表的意義。可參考相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：YY/T 0466.1《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求》。

16.【參考文獻(xiàn)】

注明引用的參考文獻(xiàn)，并在說(shuō)明書(shū)相應(yīng)內(nèi)容處標(biāo)注參考文獻(xiàn)編號(hào)。參考文獻(xiàn)的格式應(yīng)規(guī)范。

17.【基本信息】

根據(jù)《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的要求編寫(xiě)。

18.【醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)】

注明該產(chǎn)品的注冊(cè)證編號(hào)/產(chǎn)品技術(shù)要求編號(hào)。

19.【說(shuō)明書(shū)核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的核準(zhǔn)日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請(qǐng)，還應(yīng)該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。

（六）質(zhì)量管理體系文件

根據(jù)《體外診斷試劑注冊(cè)申報(bào)資料要求及說(shuō)明》的要求，確保產(chǎn)品和質(zhì)量管理體系符合性的具體要求。

三、參考文獻(xiàn)

[1] GB/T 21415，體外診斷醫(yī)療器械 生物樣品中量的測(cè)量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計(jì)量學(xué)溯源性[S].

[2] YY/T 0466.1，醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào) 第1部分：通用要求[S].

[3]YY/T 1583，葉酸測(cè)定試劑盒（化學(xué)發(fā)光免疫分析法）[S].

[4]YY/T 0316，醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用[S].

[5]YY/T 1579，體外診斷醫(yī)療器械體外診斷試劑穩(wěn)定性評(píng)價(jià)[S].

[6]王鏡巖，朱圣庚，徐長(zhǎng)法.生物化學(xué)[M]北京：高等教育出版社，2002

四、編寫(xiě)單位

廣東省藥品監(jiān)督管理局審評(píng)認(rèn)證中心。