流行性感冒病毒抗原檢測試劑注冊審查指導原則（2023年修訂版）（2024年第1號）

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流行性感冒病毒抗原檢測試劑注冊審查
指導原則（2023年修訂版）

本指導原則旨在指導注冊申請人對流行性感冒病毒（以下簡(jiǎn)稱(chēng)流感病毒）抗原檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。

本指導原則是對流感病毒抗原檢測試劑的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料，相關(guān)人員應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

本指導原則適用于采用免疫層析法、化學(xué)發(fā)光法、酶聯(lián)免疫法等基于抗原抗體特異性反應原理，以特定的流感病毒抗原為檢測目標，對人口咽拭子、鼻咽拭子、鼻拭子等呼吸道分泌物樣本中的流感病毒進(jìn)行體外定性檢測的試劑。

流感病毒屬正粘病毒科，是單股、負鏈、分節段的RNA病毒。根據核蛋白和基質(zhì)蛋白不同可分為甲、乙、丙、?。ɑ駻、B、C、D）四型。甲型流感病毒根據病毒表面的血凝素（hemagglutinin，HA）及神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase，NA）的蛋白結構和基因特異性，可分為多種亞型。目前發(fā)現的HA和NA分別有18個(gè)（H1-18）和11個(gè)（N1-11）亞型。乙型流感病毒分為Victoria系和Yamagata系。目前引起流感季節性流行的病毒是甲型流感病毒中的H1N1、H3N2亞型及乙型流感病毒中的Victoria和Yamagata系。

流感病毒抗原檢測試劑可用于流感的實(shí)驗室診斷，甲型流感病毒各亞型的抗原類(lèi)檢測試劑還可用于區分季節性流感病毒和新型甲型流感病毒?！　?/p>

本指導原則適用于流行性感冒病毒抗原檢測試劑注冊申請和變更注冊申請的情形。本指導原則僅針對流行性感冒病毒抗原檢測試注冊申報資料中的部分內容進(jìn)行撰寫(xiě)，其他未盡事宜應當符合《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》等相關(guān)法規要求。

二、注冊審查要點(diǎn)

（一）監管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)及分類(lèi)編碼

產(chǎn)品名稱(chēng)應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規的要求，如甲型流感病毒抗原檢測試劑盒（免疫層析法）。根據《體外診斷試劑分類(lèi)規則》，該產(chǎn)品按照第三類(lèi)體外診斷試劑管理，分類(lèi)編碼為6840。

2.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監管機構的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品概述、產(chǎn)品描述、預期用途、申報產(chǎn)品上市歷史及其他需說(shuō)明的內容。其中，產(chǎn)品描述中應詳述檢測原理、產(chǎn)品主要研究結果的總結和評價(jià)、與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類(lèi)和或前代產(chǎn)品的比較應著(zhù)重從方法學(xué)、檢驗原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細說(shuō)明申報產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批同類(lèi)產(chǎn)品之間的主要區別。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

1.1產(chǎn)品技術(shù)要求

注冊申請人應當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩定的前提下，根據產(chǎn)品研制、前期評價(jià)等結果，依據國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)文獻資料，結合產(chǎn)品特性按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》的要求編寫(xiě)。該類(lèi)產(chǎn)品作為第三類(lèi)體外診斷試劑，應當以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。

如有適用國家標準、行業(yè)標準，產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應不低于相應的要求。

1.2產(chǎn)品檢驗報告

甲型、乙型流行性感冒病毒抗原檢測試劑已有國家參考品，技術(shù)要求中應體現國家參考品的相關(guān)要求，并使用國家參考品對三批試劑進(jìn)行檢測。

2.分析性能研究

注冊申請人應采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行所有分析性能研究，提交具體研究方法、試驗方案、試驗數據、統計分析等詳細資料。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要提交在不同機型上進(jìn)行性能評估的研究資料。如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規格，需要對各包裝規格間的差異進(jìn)行分析或驗證。對于不同的樣本類(lèi)型應分別提交相應的分析性能評估資料。配套的不同保存液或裂解液至少應進(jìn)行檢出限、精密度、包容性、干擾研究。

分析性能評估所用樣本的基本信息均需明確，例如樣本來(lái)源、樣本類(lèi)型、采集和處理方式、稀釋方式、定值過(guò)程及數據等。研究中采用的流行性感冒病毒陽(yáng)性樣本，應采用合理方法確定其陰陽(yáng)性和滴度/濃度水平，并提交具體的試驗資料。分析性能評估用樣本一般應為真實(shí)樣本或病毒培養物，如需稀釋?xiě)捎藐幮曰|(zhì)進(jìn)行稀釋。

2.1樣本穩定性

應充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個(gè)階段的條件，對不同類(lèi)型樣本的穩定性分別進(jìn)行評價(jià)并提交研究資料。內容包括建議的保存條件、保存液、裂解液和運輸條件（如涉及）等。如樣本采集后需加入保存液、裂解液等，應同時(shí)對處理后的樣本進(jìn)行樣本穩定性的研究。建議對不同的滅活方式進(jìn)行驗證（如適用）。

2.2適用的樣本類(lèi)型

列明產(chǎn)品適用的樣本類(lèi)型。

2.3準確度

采用申報試劑與臨床診斷或已上市產(chǎn)品，同時(shí)檢測臨床樣本，比較檢測結果之間的一致性程度，進(jìn)行申報試劑的準確度評價(jià)。

樣本應選擇符合樣本穩定性的預期人群樣本，研究應納入一定數量的陰性和陽(yáng)性樣本，并注意包含一定數量的陽(yáng)性判斷值附近的樣本和干擾樣本。

2.4企業(yè)參考品驗證

根據主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設置情況，采用三批產(chǎn)品對企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗并提供詳細的試驗數據。

2.5精密度

應對精密度指標，如標準差或變異系數等的評價(jià)標準做出合理要求。應考慮運行、時(shí)間、操作者、儀器、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件，設計合理的精密度試驗方案進(jìn)行評價(jià)。

設定合理的精密度評價(jià)周期，例如：為期至少20天的檢測，具體方案可參考性能評價(jià)相關(guān)文件進(jìn)行。

應采用臨床樣本或病毒培養物進(jìn)行精密度評價(jià)，應至少包含3個(gè)水平：陰性樣本、檢出限水平樣本、中/強陽(yáng)性樣本，并根據產(chǎn)品特性設定適當的精密度要求，例如：

陰性樣本：待測物濃度為零濃度，陰性符合率應為100%（n≥20）。

檢出限水平樣本：檢測檢出限水平樣本陽(yáng)性檢出率應高于95%（n≥20）。

中/強陽(yáng)性樣本：待測物濃度呈中度到強陽(yáng)性，陽(yáng)性符合率為100%，且CV≤10%（n≥20），或條帶結果顯色均一。

2.6檢出限

2.6.1檢出限的確定

將不同來(lái)源的至少3份流感病毒樣本分別梯度稀釋于與適用樣本一致的基質(zhì)中，進(jìn)行檢出限的確定。每個(gè)濃度梯度重復檢測不少于20次，將具有95%陽(yáng)性檢出率的濃度水平作為檢出限。

申請人應對申報產(chǎn)品聲稱(chēng)可檢測流感病毒的類(lèi)型及其亞型分別進(jìn)行檢出限建立研究，甲型流感病毒應至少包括H1N1、H3N2亞型，乙型流感病毒應包括Victoria系和Yamagata系。

2.6.2檢出限的驗證

另外選擇具有時(shí)間和區域特征性的至少3個(gè)臨床樣本或病毒培養物在檢出限濃度水平進(jìn)行驗證，應達到95%陽(yáng)性檢出率。

檢出限驗證的樣本型別應覆蓋甲型流感病毒H1N1、H3N2、H5N1和H7N9亞型，乙型流感Yamagata系和Victoria系以及近3年內我國出現的新的流行亞型，具體可參考中國國家流感中心發(fā)布的流感監測報告。

應提供詳細的病毒滴度/濃度的確定方法，同時(shí)應詳細描述病毒樣本的確認方法及驗證結果。

2.7包容性 

驗證樣本型別應覆蓋甲型流感病毒H1N1、H3N2、H5N1和H7N9亞型，乙型流感病毒Yamagata系和Victoria系以及近3年內出現的新的流行亞型，以考察對不同流感病毒亞型的檢出能力。每種亞型使用具有時(shí)間和區域特征性的不同來(lái)源的多例樣本進(jìn)行驗證，驗證內容應包括重復性、檢出限等，提供樣本及濃度的確認方法、試驗數據。

包容性使用的樣本與檢出限驗證使用的樣本應為不同的樣本。

2.8分析特異性

2.8.1交叉反應驗證

用于流感病毒抗原檢測試劑交叉反應驗證的病原體種類(lèi)主要考慮以下幾方面：抗原結構的同源性、易引起相同或相似的臨床癥狀、采樣部位正常寄生或易并發(fā)的其他微生物。

建議在病毒和細菌感染的醫學(xué)相關(guān)水平進(jìn)行交叉反應的驗證。通常，細菌感染的水平為106 cfu/ml或更高，病毒為105 pfu/ml或更高。申請人應提供所有用于交叉反應驗證的病毒和細菌的來(lái)源、種屬/型別和濃度確認等試驗資料。

首先，應在流感病毒不同類(lèi)型和亞型間進(jìn)行交叉反應驗證；其次，采用其他的病原微生物進(jìn)行驗證（見(jiàn)表1）。

有關(guān)交叉反應驗證的信息應在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的【產(chǎn)品性能指標】項中有所體現。

2.8.2干擾實(shí)驗

應根據所采集樣本類(lèi)型，針對可能存在的內源性/外源性物質(zhì)（見(jiàn)表2）干擾情況進(jìn)行研究。建議申請人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度（“最差條件”）下，在待測流感病毒檢出限水平和陰性水平，進(jìn)行干擾實(shí)驗驗證。申請人應采用申報產(chǎn)品聲稱(chēng)可檢測流感病毒的每種亞型的至少兩種病毒株對呼吸道樣本中物質(zhì)的潛在抑制影響進(jìn)行評估。

2.9高劑量鉤狀效應

應評估高劑量鉤狀效應并提交研究資料。

建議采用高濃度的待測流感病毒抗原樣本進(jìn)行梯度稀釋后分別檢測，每個(gè)梯度重復3至5次，將顯色深度或檢測信號值隨濃度升高反而變淺或降低時(shí)的濃度，作為不出現鉤狀效應時(shí)的最高濃度。

2.10反應體系

2.10.1反應條件確定：注冊申請人應考慮反應時(shí)間、判讀時(shí)間、反應溫度、洗滌液體積和洗滌次數（如涉及）等條件對產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗確定上述條件的最佳組合。

2.10.2反應體系中樣本加樣方式及加樣量確定：通過(guò)試驗確定最佳的加樣方式及加樣量。如樣本需采取稀釋或其他必要的方法進(jìn)行處理后方可用于最終檢測，還應對樣本稀釋液及其用量、其他必要的處理方法等進(jìn)行研究。

3.穩定性研究資料

穩定性研究主要包括實(shí)時(shí)穩定性、開(kāi)瓶/開(kāi)封穩定性、運輸穩定性等，注冊申請人可根據實(shí)際需要選擇合理的穩定性研究方案。穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的實(shí)施方案、詳細的研究數據以及結論。對于實(shí)時(shí)穩定性研究，應提供至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

4.陽(yáng)性判斷值研究

提交對申報試劑陰性/灰區/陽(yáng)性等結果判斷的陽(yáng)性判斷值（cut-off，CO）確定的研究資料，包括具體的試驗方案、人群及受試者樣本選擇、評價(jià)標準、統計學(xué)分析和研究數據等。陽(yáng)性判斷值研究用樣本來(lái)源應具有多樣性和代表性，考慮不同年齡、地域、不同時(shí)間和感染階段等因素，盡量納入含有干擾物質(zhì)或其他易引起交叉反應病原體的樣本。如果產(chǎn)品適用不同樣本類(lèi)型，需要對所有樣本類(lèi)型進(jìn)行陽(yáng)性判斷值的驗證。

如適用，可采用受試者工作特征曲線(xiàn)（receiver operating characteristic curve, ROC）的分析方式來(lái)選擇確定合理的陽(yáng)性判斷值；如結果存在灰區（equivocal zone），應明確灰區建立的基礎。如采用其他方法對陽(yáng)性判斷值進(jìn)行確認研究，應說(shuō)明這種方法的合理性。

提交陽(yáng)性判斷值研究所用樣本的背景信息列表，至少包括性別、年齡、臨床診斷信息、樣本來(lái)源機構、檢測結果等信息。

5.其他資料 

5.1主要原材料研究資料

此產(chǎn)品的主要原材料包括抗體、質(zhì)控品（線(xiàn)）、參考品等。應提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量控制標準等相關(guān)研究資料。如主要原材料為企業(yè)自制，應提供其詳細制備過(guò)程；如主要原材料源于外購，應提供資料包括：選擇該原材料的依據及對比篩選試驗資料、生產(chǎn)商提供的質(zhì)量標準、出廠(chǎng)檢驗報告，以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗資料，生產(chǎn)商應固定，不得隨意更換。

5.1.1特異性抗體

特異性抗體（如抗甲型流感病毒單克隆抗體、抗乙型流感病毒單克隆抗體等）是該類(lèi)產(chǎn)品的關(guān)鍵原材料。由于流感病毒包含不同類(lèi)型和亞型，且不同地域、不同人群感染的毒株之間存在差異，因此在選擇抗體原料時(shí)，應注重結合表位的選擇，避免毒株間差異造成的假陰性，原材料研究資料中應詳述該方面的考慮。

首先應詳述抗體所針對的抗原表位、抗體制備所用免疫原以及確定該抗體作為主要原材料的依據，此外應提交抗體來(lái)源、制備、篩選、鑒定及質(zhì)量標準（外觀(guān)、蛋白濃度、純度、分子量、效價(jià)、功能性試驗等）等詳細試驗資料。

自制抗體，如使用天然抗原作為免疫原，應提供該天然抗原的來(lái)源；如使用重組抗原或其他人工合成抗原作為免疫原，應提供相應的核酸或者蛋白序列信息。針對抗體的制備、鑒定等過(guò)程，應提交詳細的研究資料和工藝穩定性驗證資料。

外購抗體，應詳述抗體的名稱(chēng)及生物學(xué)來(lái)源，供應商名稱(chēng)；提交供應商選擇的研究資料及供應商出具的抗體性能指標及檢驗報告。

建議采用企業(yè)參考品及臨床真實(shí)樣本進(jìn)行原材料的篩選，應當提供陰陽(yáng)性檢測結果、色度及彩色照片。

5.1.2其他原料

除上述原材料外，產(chǎn)品中還包含其他原料，如膠體金、熒光微粒、磁微粒、硝酸纖維素膜、微孔板、發(fā)光底物、標記物等，均應進(jìn)行選擇及驗證，并提交相關(guān)資料。明確供應商和質(zhì)量控制標準。

5.1.3試劑盒質(zhì)控品/質(zhì)控線(xiàn)

產(chǎn)品應設置合理的質(zhì)控品/質(zhì)控線(xiàn)。質(zhì)控品應至少包含陰性和陽(yáng)性?xún)蓚€(gè)水平，免疫層析類(lèi)產(chǎn)品應包含質(zhì)控線(xiàn)。提交相關(guān)原料的來(lái)源、選擇和陰、陽(yáng)性確認等相關(guān)研究資料，明確供應商和質(zhì)量控制標準。注冊申請人應對質(zhì)控品/質(zhì)控線(xiàn)的檢測結果做出明確的范圍要求（試驗有效性的判斷）。

5.1.4企業(yè)參考品

該類(lèi)產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復性參考品。應根據產(chǎn)品性能驗證的實(shí)際需要設置企業(yè)參考品。

應提交企業(yè)參考品的原料來(lái)源、選擇、制備、陰陽(yáng)性及濃度/滴度確認方法或試劑等相關(guān)驗證資料。企業(yè)參考品可采用臨床樣本，或者使用病毒培養液加入陰性基質(zhì)。企業(yè)參考品的設置建議如下： 

5.1.4.1陽(yáng)性參考品

陽(yáng)性參考品應設置不同的濃度水平，并應根據申報產(chǎn)品聲稱(chēng)可檢測流感病毒的類(lèi)型及亞型情況分別設置，甲型流感病毒應至少包括H1N1、H3N2亞型；乙型流感病毒應包括Victoria系和Yamagata系。

5.1.4.2陰性參考品

陰性參考品應考慮檢測特異性的評價(jià)，納入正常臨床樣本、含除待測類(lèi)型流感病毒外其他類(lèi)型流感病毒陽(yáng)性的樣本及含有冠狀病毒、腸道病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒等其他病原體陽(yáng)性的樣本。 

5.1.4.3檢出限參考品

可設置系列稀釋梯度樣本，其中應包含檢出限水平，應針對聲稱(chēng)可檢測流感病毒的不同類(lèi)型及常見(jiàn)亞型分別設置。

5.1.4.4重復性參考品

建議包括高、低兩個(gè)濃度的樣本，其中一個(gè)濃度應為檢出限附近的濃度。應針對申報產(chǎn)品聲稱(chēng)可檢出流感病毒的不同類(lèi)型及常見(jiàn)亞型分別設置。

5.2生產(chǎn)工藝的研究資料

5.2.1產(chǎn)品基本反應原理介紹。

5.2.2生產(chǎn)工藝介紹，可用流程圖方式表示，并簡(jiǎn)要說(shuō)明主要生產(chǎn)工藝的確定依據。

5.2.3包被/標記工藝研究，注冊申請人應考慮如包被/標記液量、濃度、時(shí)間、條件等指標對產(chǎn)品性能的影響，通過(guò)試驗確定上述指標的最佳組合。

5.2.4顯色系統、酶作用底物等的介紹以及最適條件研究。

（四）臨床評價(jià)資料

1.臨床試驗機構

申請人應選擇至少3家備案的醫療器械臨床試驗機構開(kāi)展臨床試驗?？紤]到流感病毒不同病毒株的區域性特征較強，建議申請人在國內不同區域選擇臨床單位，盡量使各單位的臨床樣本具有一定的區域代表性；臨床試驗機構應具有呼吸道疾患診療、病毒分離培養鑒定方法或分子生物學(xué)方法檢測的優(yōu)勢。在整個(gè)實(shí)驗中，試驗體外診斷試劑（以下稱(chēng)考核試劑）和對比方法都應處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

2.臨床試驗適用人群和樣本類(lèi)型

臨床試驗應按照入組標準/排除標準納入受試者，應選擇具有流感癥狀/體征(例如：咳嗽、鼻塞、鼻漏、咽喉疼痛、發(fā)燒、頭疼或肌痛等)、流感相似癥狀或有密切接觸史的人群作為適用人群，應盡量覆蓋各個(gè)年齡段人群。對于通用型甲型、乙型流感病毒抗原檢測試劑，臨床試驗人群應至少涵蓋近3年主要流行亞型，可參考中國國家流感中心的流感監測報告。

臨床試驗應對考核試劑聲稱(chēng)的各種樣本類(lèi)型分別進(jìn)行驗證，應采用臨床原始樣本進(jìn)行臨床試驗，臨床樣本的處理和保存等應分別滿(mǎn)足考核試劑及對比試劑說(shuō)明書(shū)的相關(guān)要求。

3.臨床試驗對比方法

3.1對于已有同類(lèi)產(chǎn)品上市的試劑，選擇境內已批準上市、臨床普遍認為質(zhì)量較好的同類(lèi)產(chǎn)品作為對比試劑，采用考核試劑與之進(jìn)行對比試驗研究，證明其與已上市產(chǎn)品等效或優(yōu)于已上市產(chǎn)品。

3.2對于無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品上市的新樣本類(lèi)型試劑，在充分考慮樣本類(lèi)型差異的前提下，臨床試驗對比方法可選擇樣本類(lèi)型等具有可比性的已上市同類(lèi)抗原或核酸試劑。

4.臨床試驗最低樣本量

4.1對于已有同類(lèi)產(chǎn)品上市的試劑

對于已有同類(lèi)產(chǎn)品上市的試劑，建議采用單組目標值法進(jìn)行最低樣本量的估算，通過(guò)陽(yáng)性和陰性符合率分別估算陽(yáng)性和陰性樣本量，并詳細描述各參數的確定依據。陽(yáng)性和陰性符合率的臨床可接受標準（P0）建議不低于90%。當評價(jià)指標P接近100%時(shí)，該樣本量估算方法可能不適用，應考慮選擇更加適宜的方法進(jìn)行樣本量估算和統計學(xué)分析，如精確概率法等。

如適用于多種樣本類(lèi)型，在滿(mǎn)足總陽(yáng)性和總陰性樣本量分別滿(mǎn)足統計學(xué)估算的前提下，每種樣本類(lèi)型的陽(yáng)性和陰性樣本例數，應均不少于70例。

4.2對于無(wú)同類(lèi)產(chǎn)品上市的新樣本類(lèi)型試劑

可參考4.1小節樣本量的估算方法, 臨床可接受標準（P0）可根據實(shí)際情況設置，且應具有充分的依據。

5.統計學(xué)分析

常選擇交叉四格表形式總結兩種方法的結果，評價(jià)產(chǎn)品陽(yáng)性符合率/陰性符合率、靈敏度/特異度，并計算相應的95%置信區間。不同樣本類(lèi)型和不同對比方法均應分別進(jìn)行統計分析。對各臨床試驗機構的病例數、年齡分布情況進(jìn)行分類(lèi)匯總。

對兩種試劑檢測結果不一致的樣本，應采用臨床參考標準或臨床上普遍認為質(zhì)量較好的第三種同類(lèi)試劑進(jìn)行復核，同時(shí)結合患者的臨床病情對差異原因及可能結果進(jìn)行分析。

6.其他

對于已批準上市的甲型流感病毒抗原（通用型）檢測試劑，如在其注冊證有效期內出現了甲流病毒新亞型的暴發(fā)流行，建議申請人對甲流病毒新亞型進(jìn)行臨床試驗，分別對來(lái)自甲型流感病毒新亞型感染、其他常見(jiàn)的流感病毒亞型（如當年流行的季節性甲型流感病毒）及非流感病毒感染但具有流感樣癥狀的患者的新鮮樣本進(jìn)行比對試驗。申請人應針對產(chǎn)品預期用途覆蓋病毒亞型的變化提出變更注冊申請，按照法規要求提交臨床試驗等資料。

7.境外臨床試驗數據的認可

境外臨床試驗數據應符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》和《使用體外診斷試劑境外臨床試驗數據的注冊審查指導原則》的相關(guān)要求。應提交完整的臨床試驗方案、報告和倫理審查意見(jiàn)，以及該數據適用于中國患者人群的論證資料、境內外臨床試驗質(zhì)量管理差異的對比資料和臨床試驗質(zhì)量管理差異對于臨床試驗結果影響的論證資料。

申請人應根據上述臨床試驗技術(shù)審評要求，論證境外臨床試驗數據的充分性。

8.臨床試驗方案

臨床試驗實(shí)施前，研究人員應從流行病學(xué)、統計學(xué)、臨床醫學(xué)、檢驗醫學(xué)等多方面考慮，設計科學(xué)合理的臨床試驗方案。各臨床試驗機構的方案設置應一致，且保證在整個(gè)臨床試驗過(guò)程中遵循預定的方案實(shí)施，不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗過(guò)程應在臨床試驗機構的實(shí)驗室內并由本實(shí)驗室的技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導外，不得隨意干涉實(shí)驗進(jìn)程，尤其是數據收集過(guò)程。

試驗方案中應確定嚴格的病例納入/排除標準，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應記錄在案并明確說(shuō)明原因。在試驗操作過(guò)程中和判定試驗結果時(shí)應采用盲法以保證試驗結果的客觀(guān)性。各研究單位選用的對比試劑應完全一致，以便進(jìn)行合理的統計學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類(lèi)型不應超越對比試劑對樣本類(lèi)型的檢測要求，如果選擇了對比試劑適用樣本類(lèi)型以外的樣本，則應選擇其他合理方法對額外的樣本類(lèi)型進(jìn)行驗證。

9.臨床試驗小結和報告

根據《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的要求，臨床試驗小結和報告應該對試驗的整體設計及各個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)給予清晰、完整的闡述，應該對整個(gè)臨床試驗實(shí)施過(guò)程、結果分析、結論等進(jìn)行條理分明的描述，并應包括必要的基礎數據和統計分析方法?！　　　　?/p>

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)格式應滿(mǎn)足《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則》的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內容均應與注冊申請人提交的注冊申報資料的相關(guān)研究結果保持一致。如某些內容引用自參考文獻，則應以規范格式對此內容進(jìn)行標注，并單獨列明參考文獻的相關(guān)信息。

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)建議參考附件中的模板。

1.【預期用途】

1.1本產(chǎn)品用于體外定性檢測人體口咽拭子、鼻咽拭子、鼻拭子等呼吸道分泌物樣本（根據具體情況描述）中X型流感病毒抗原（根據實(shí)際情況描述）。

1.2簡(jiǎn)單介紹流感病毒的病原學(xué)特征、流行病學(xué)特征以及臨床表現和現有診斷方法等。

1.3強調本試劑盒檢測結果僅供臨床參考，不得作為臨床診斷的唯一標準。建議結合患者臨床表現和其他實(shí)驗室檢測對病情進(jìn)行綜合分析。

2.【檢驗原理】

描述試劑盒的技術(shù)原理，可結合圖示進(jìn)行說(shuō)明。

3.【主要組成成分】

3.1詳細說(shuō)明試劑盒內各組分的名稱(chēng)、數量、成分、濃度等信息，如含有生物源性物質(zhì)，應說(shuō)明其（生物學(xué)）來(lái)源、活性及其他特性；對于免疫層析法試劑應描述試劑條/卡結構組成。說(shuō)明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

3.2試劑盒中不包含但對該項檢測必需的組分，應列出相關(guān)試劑的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱(chēng)、注冊證號/備案號或貨號等信息。

4.【儲存條件及有效期】

說(shuō)明試劑盒的效期穩定性、開(kāi)封穩定性等，應標明具體的儲存條件及效期，明確溫度、濕度（如適用）要求。

5.【適用儀器】（如適用）

注明所有適用的儀器型號，并提供與儀器有關(guān)的重要信息以指導用戶(hù)操作。酶標儀應明確波長(cháng)要求。

6.【樣本要求】

說(shuō)明對樣本采集、處理、保存等方面的要求，包括采樣要求、采集器的要求、離心條件、運送條件、保存條件及效期、凍融要求、預處理方法等，相關(guān)內容應經(jīng)過(guò)前期驗證。

7.【檢驗方法】

7.1試驗環(huán)境：檢測試劑及樣本的復溫要求、濕度要求（如適用）等。

7.2試劑配制方法，試劑開(kāi)封后使用方法等。

7.3樣本稀釋的方法。

7.4試驗條件：操作步驟、溫度、時(shí)間、儀器條件等。

7.5質(zhì)量控制：操作步驟，質(zhì)控結果的要求（試驗有效性的判斷），質(zhì)控結果不符合要求的處理方式。

7.6可采用圖示形式顯示正確的檢驗操作方法、程序及注意事項等。特別注意應強調操作溫度及濕度條件、讀取結果的時(shí)間。

7.7特別說(shuō)明檢驗操作過(guò)程中的注意事項。

8.【陽(yáng)性判斷值】

明確陽(yáng)性判斷值，簡(jiǎn)要描述陽(yáng)性判斷值確定的試驗方法。

9.【檢驗結果的解釋】

描述檢測結果的判定標準或計算方法，如有灰區判定，應詳細說(shuō)明灰區樣本的處理方法。建議可采用圖示形式描述結果判讀方法。

10.【檢驗方法的局限性】

綜合產(chǎn)品的預期用途、臨床背景、檢測方法及適用范圍等信息，對可能出現的局限性進(jìn)行相關(guān)說(shuō)明。例如：

10.1本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考，對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

10.2有關(guān)假陽(yáng)性結果的可能性分析

如果樣本在運輸、處理過(guò)程中發(fā)生交叉污染，則可能導致假陽(yáng)性結果；

試驗過(guò)程中使用的耗材、設備等受污染，則可能導致假陽(yáng)性結果。

10.3有關(guān)假陰性結果的可能性分析

10.3.1不合理的樣本采集、轉運、儲存及處理、樣本中病原體含量過(guò)低均有可能導致假陰性結果；

10.3.2該病原體的突變可能會(huì )導致假陰性結果。

10.3.3對于突發(fā)的新型流感病毒，其檢測的最適樣本類(lèi)型以及感染后的最佳采樣時(shí)間（病毒滴度峰值）可能尚未確認，因此，在同一患者分次、多部位采集樣本會(huì )降低假陰性結果的可能。

10.3.4未經(jīng)驗證的其他干擾因素，可能會(huì )導致假陰性結果（如有）。

10.4受抗原類(lèi)檢測試劑方法學(xué)的限制，其最低檢測限（分析靈敏度）普遍較核酸類(lèi)試劑低，故實(shí)驗人員應對陰性結果給予更多的關(guān)注，需結合其他檢測結果綜合判斷，建議對有疑問(wèn)的陰性結果采用核酸檢測或病毒分離培養鑒定方法進(jìn)行復核。

10.5如果申報試劑用于甲/乙型流感病毒的檢測，應對陽(yáng)性實(shí)驗結果做以下建議：建議進(jìn)一步實(shí)驗以確認甲/乙型流感病毒的亞型，并向當地公共衛生預防機構咨詢(xún)協(xié)商處理。

11.【產(chǎn)品性能指標】

簡(jiǎn)述以下性能指標：

11.1對于甲型流感病毒抗原（通用型）檢測試劑，應首先說(shuō)明有關(guān)其性能指標確定的病毒亞型基礎及有關(guān)新型甲型流感病毒的警示，如：以下性能指標基于甲型H1和H3亞型確認，當其他新型甲型流感病毒出現時(shí)，其相關(guān)性能指標可能有所改變。

11.2甲型流感病毒抗原（通用型）各亞型驗證：用于甲型流感病毒（通用型）抗原檢測試劑，應在此列出所有驗證過(guò)的各亞型病毒株的信息。

11.3國家標準品和企業(yè)參考品符合情況。

11.4檢出限：簡(jiǎn)要介紹評價(jià)方法、所用病毒株或樣本情況以及評價(jià)結果。

11.5對包容性的研究情況進(jìn)行總結。

11.6對精密度的研究情況進(jìn)行總結。

11.7分析特異性

11.7.1交叉反應：詳述交叉反應驗證的病原體種類(lèi)，及有/無(wú)交叉反應的濃度水平。

11.7.2干擾物質(zhì)：說(shuō)明驗證的干擾物質(zhì)種類(lèi)及有/無(wú)干擾反應的濃度水平。

11.8鉤狀（HOOK）效應：對高劑量鉤狀效應的驗證情況進(jìn)行總結。

11.9臨床試驗：簡(jiǎn)要介紹試驗方法、受試者及樣本、試驗結果和結論等。

12.【注意事項】

有關(guān)試驗操作、樣本保存及處理等注意事項。

三、參考文獻

[1]國家市場(chǎng)監督管理總局.體外診斷試劑注冊與備案管理辦法：國家市場(chǎng)監督管理總局令第48號[Z].

[2]國家藥品監督管理局.關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告：國家藥品監督管理局公告2021年第122號[Z].

[3]國家藥品監督管理局.體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則：國家藥品監督管理局2021年第72號[Z].

[4]國家藥監局醫療器械技術(shù)審評中心.定性檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則：國家藥監局醫療器械技術(shù)審評中心2022年第36號[Z].

[5]國家衛生健康委員會(huì )、國家中醫藥管理局.流行性感冒診療方案（2020）

[6]中國疾病預防控制中心.中國流感疫苗預防接種技術(shù)指南（2022-2023）