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乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸檢測試劑注冊審查指導原則(2023年修訂版)(2024年第1號)

發(fā)布日期:2024-01-04 閱讀量:

附件:乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸檢測試劑注冊審查指導原則(2023年修訂版)(2024年第1號).doc

乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸檢測試劑注冊
審查指導原則(2023年修訂版)

本指導原則旨在指導注冊申請人對乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid, DNA)檢測試劑注冊申報資料的準備及撰寫(xiě),同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)提供參考。

本指導原則是對乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)檢測試劑的一般要求,申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用,若不適用,需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據,并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。如申請人認為有必要增加本指導原則不包含的研究?jì)热?,可自行補充。

本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件,但不包括審評審批所涉及的行政事項,亦不作為法規強制執行,如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法,也可以采用,但需要提供詳細的研究資料和驗證資料,相關(guān)人員應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的,隨著(zhù)法規和標準的不斷完善,以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展,本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

HBV DNA定量檢測試劑是指利用包括實(shí)時(shí)熒光聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction,PCR)或其他的分子生物學(xué)方法在內的核酸檢測技術(shù),以HBV基因序列為檢測靶標,對人血清、血漿及其他人體樣本中的HBV DNA進(jìn)行體外定量檢測的試劑。結合臨床表現和其他實(shí)驗室指標,可作為乙型肝炎輔助診斷的指標之一,還可通過(guò)對血液中HBV DNA濃度的檢測可用于HBV感染的輔助診斷、治療適應癥的選擇及抗病毒療效的判斷。

本指導原則適用于實(shí)時(shí)熒光PCR方法的HBV DNA定量檢測試劑的治療監測用途,定性及其他類(lèi)同用途的核酸定量檢測方法可參照本指導原則,但應根據產(chǎn)品特性確定其中具體內容是否適用。如不適用,應另行選擇符合自身方法學(xué)特性的技術(shù)要求或評價(jià)方法。本指導原則適用于進(jìn)行產(chǎn)品注冊申報和相關(guān)變更注冊。

本指導原則不適用于國家法定血源篩查用HBV DNA檢測試劑。

二、注冊審查要點(diǎn)

(一)監管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)及分類(lèi)編碼

產(chǎn)品名稱(chēng)應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規的要求,如乙型肝炎病毒DNA檢測試劑盒(熒光PCR法)。根據《體外診斷試劑分類(lèi)規則》,該產(chǎn)品按照第三類(lèi)體外診斷試劑管理,分類(lèi)編碼為6840。

2.其他信息還包括產(chǎn)品列表、關(guān)聯(lián)文件、申報前與監管機構的聯(lián)系情況和溝通記錄以及符合性聲明等文件。

(二)綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說(shuō)明、預期用途、申報產(chǎn)品上市歷史及其他需說(shuō)明的內容。應詳細說(shuō)明產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理及檢測流程。提供不同適用機型的檢測通量,即一次檢測最多可檢測的樣本數。提供核酸提?。ㄊ止ず妥詣?dòng)提取方式應分別明確)和PCR擴增的時(shí)間,以及檢測全過(guò)程所需的時(shí)間。不同檢測流程,分別提供最少和最多檢測樣本量下的檢測時(shí)間。與已上市同類(lèi)產(chǎn)品進(jìn)行比較,比較內容包括樣本類(lèi)型,檢測原理,檢測靶標,組成成分,內標,質(zhì)控品,判讀規則,分析性能和臨床性能等。應著(zhù)重從方法學(xué)及檢出限等方面寫(xiě)明擬申報產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批準的同類(lèi)產(chǎn)品之間的主要區別。

(三)非臨床資料

1.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

注冊申請人應當在原材料質(zhì)量和生產(chǎn)工藝穩定的前提下,根據產(chǎn)品研制、前期評價(jià)等結果,依據國家標準、行業(yè)標準及有關(guān)文獻資料,結合產(chǎn)品特性按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》的要求編寫(xiě)。該類(lèi)產(chǎn)品作為第三類(lèi)體外診斷試劑,應當以附錄形式明確主要原材料以及生產(chǎn)工藝要求。

乙型肝炎病毒DNA檢測試劑已有國家標準品,技術(shù)要求中應體現國家標準品的相關(guān)要求,并使用國家標準品對三批產(chǎn)品進(jìn)行檢驗。

乙型肝炎病毒DNA檢測試劑的檢出限水平應符合國家相關(guān)指南文件規定,申報產(chǎn)品對國家最低檢出量參考品的檢測結果應與聲稱(chēng)的檢出限水平相當。

如有適用的國家標準、行業(yè)標準,產(chǎn)品技術(shù)要求的相關(guān)要求應不低于相應的要求。

2.分析性能研究

注冊申請人應采用在符合質(zhì)量管理體系的環(huán)境下生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行所有分析性能研究,提交具體研究方法、試驗方案、試驗數據、統計分析等詳細資料。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型,需要提交采用不同機型進(jìn)行性能評估的資料。如申報產(chǎn)品包含不同的包裝規格,需要對各包裝規格進(jìn)行分析或驗證。

分析性能評估所用樣本的基本信息均需明確,例如樣本來(lái)源、樣本類(lèi)型、采集和處理方式、稀釋方式、定值過(guò)程及數據等。研究中采用的乙型肝炎病毒陽(yáng)性樣本,應采用科學(xué)合理的方法確定其陰陽(yáng)性和濃度水平,提交具體的試驗資料。分析性能評估用樣本一般應為真實(shí)樣本,如涉及稀釋后檢測,應采用與適用樣本類(lèi)型一致的陰性基質(zhì)。不可采用質(zhì)粒進(jìn)行分析性能評估。對于各項性能中采用的樣本,在下述各項性能研究資料中分別提供樣本信息列表。

2.1樣本穩定性

應對樣本穩定性進(jìn)行詳細研究,主要包括室溫保存、冷藏和冷凍條件下的有效期驗證,可以在合理的溫度范圍內選擇溫度點(diǎn)(溫度范圍),每間隔一定的時(shí)間段即對儲存樣本進(jìn)行性能驗證,從而確認不同類(lèi)型樣本的效期穩定性。適于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進(jìn)行評價(jià)

如核酸提取液可不立即進(jìn)行檢測,還需對核酸提取液的保存條件和穩定性進(jìn)行研究。

2.2適用的樣本類(lèi)型

列明產(chǎn)品適用的樣本類(lèi)型。應提交對不同樣本類(lèi)型一致性的驗證,包括不同抗凝劑、采血管的驗證或要求。

2.3正確度

對測量正確度的評價(jià)依次包括:與國家參考品(和/或國際參考品)的比對研究、回收試驗、方法學(xué)比對等方法,企業(yè)可根據實(shí)際情況選擇合理方法進(jìn)行研究。

 2.3.1國家/國際參考品驗證

此類(lèi)檢測試劑有相應的國家/國際參考品,應使用國家/國際參考品對試劑進(jìn)行驗證,重點(diǎn)觀(guān)察對相應參考品檢測結果的符合情況。

2.3.2方法學(xué)比對

采用參考方法或國內/國際普遍認為質(zhì)量較好的同類(lèi)試劑作為對比方法,與擬申報試劑同時(shí)檢測一批臨床樣本,從測定結果間的相關(guān)性了解擬申報試劑與參比方法間的一致情況。如顯著(zhù)相關(guān),說(shuō)明兩檢測系統對臨床樣本測定結果基本相符,對同一份臨床樣本的醫學(xué)解釋?zhuān)瑪M申報試劑與對比方法相比不會(huì )產(chǎn)生顯著(zhù)差異結果。
    在實(shí)施方法學(xué)比對前,應分別對擬申報試劑和對比試劑進(jìn)行初步評估,只有在確認兩者都分別符合各自相關(guān)的質(zhì)量標準后方可進(jìn)行比對試驗。方法學(xué)比對時(shí)應注意質(zhì)量控制、樣本類(lèi)型、濃度分布范圍并對結果進(jìn)行合理的統計學(xué)分析。

2.3.3回收試驗。用于評估定量檢測方法準確測定加入純分析物的能力,結果用回收率表示。通常對樣本進(jìn)行3~5次回收試驗,取平均值即平均回收率。

回收試驗注意事項:

2.3.3.1加入的標準液體積一般應小于樣本體積的10%;

2.3.3.2盡量使加入標準液后樣本中的被測物濃度接近醫學(xué)決定水平;

2.3.3.3標準物的濃度應該足夠高,以得到不同濃度的回收樣本;

2.3.3.4注意基質(zhì)效應,盡量采用與臨床待測樣本一致的基質(zhì)。

2.4企業(yè)參考品驗證

根據主要原材料研究資料中的企業(yè)參考品設置情況,采用三批產(chǎn)品對企業(yè)參考品進(jìn)行檢驗并提供詳細的試驗數據。

2.5精密度

應對精密度指標,如標準差或變異系數等的評價(jià)標準做出合理要求。應考慮運行、時(shí)間、操作者、儀器、試劑批次和地點(diǎn)等影響精密度的條件,設計合理的精密度試驗方案進(jìn)行評價(jià)。精密度評價(jià)試驗應包含核酸提取步驟。設定合理的精密度評價(jià)周期,例如為期至少20天的檢測。對檢測數據進(jìn)行統計分析,獲得重復性、實(shí)驗室內精密度、實(shí)驗室間精密度、批間精密度等結果。

采用臨床樣本進(jìn)行精密度評價(jià),應至少包含4個(gè)水平:陰性樣本、臨界陽(yáng)性樣本、弱陽(yáng)性樣本、強陽(yáng)性樣本,并根據產(chǎn)品特性設定適當的精密度要求,例如:

陰性樣本:不含乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸(HBV DNA)的樣本,不得檢出陽(yáng)性(n≥20)。

臨界陽(yáng)性樣本:待測物濃度略高于試劑盒的最低檢出限,陽(yáng)性檢出率應高于95%(n≥20)。

弱陽(yáng)性樣本:待測物濃度呈弱陽(yáng)性(高于定量限濃度1個(gè)數量級附近),陽(yáng)性檢出率為100%且變異系數(CV)符合標準要求(n≥20)。

強陽(yáng)性樣本:待測物濃度呈中度至強陽(yáng)性,陽(yáng)性檢出率為100%且變異系數(CV)符合標準要求(n≥20)。

2.6 檢出限

2.6.1最低檢出限與定量限的確定

建議使用國際參考品/國家參考品進(jìn)行梯度稀釋并多次檢測,將具有95%以上陽(yáng)性檢出率的病毒水平作為最低檢出限。定量限應高于或等于檢出限,將多次(至少10次)測量的結果符合試劑正確度要求的最低病毒水平作為定量限。

2.6.2最低檢出限和定量限的驗證

申報試劑應在最低檢出限或接近最低檢出限的病毒濃度對不同基因型(至少包括B、C、D型)進(jìn)行驗證,每個(gè)型別至少采用5個(gè)樣本。

定量限的驗證應對不同基因型(至少包括B、C、D型)進(jìn)行驗證。

企業(yè)應能夠提供用于最低檢出限/定量限驗證的各個(gè)病毒株的來(lái)源、型別確認及滴度確認試驗等信息。

2.7.線(xiàn)性范圍

線(xiàn)性范圍確定的研究應使用高值臨床樣本(由可溯源至國家參考品/國際參考品的方法定量)進(jìn)行梯度稀釋?zhuān)♂屢簯褂媒?jīng)確認為陰性的混合人血清或血漿,應包含不少于9個(gè)濃度(應包含接近最低檢測限的臨界值濃度),使用至少3個(gè)批次的試劑進(jìn)行試驗。通過(guò)評價(jià)一定范圍內的線(xiàn)性關(guān)系及各水平的正確度確定該產(chǎn)品的線(xiàn)性范圍。

2.8包容性:HBV不同基因型的覆蓋

應對乙肝病毒不同基因型的樣本進(jìn)行檢測,重點(diǎn)考察各基因型病毒樣本的檢出限及重復性指標,每個(gè)基因型的病毒樣本稀釋成3個(gè)濃度水平,對每水平樣本進(jìn)行重復測定。

注意包容性研究樣本和檢出限研究樣本不能重復。

2.9分析特異性

2.9.1交叉反應

用于HBV DNA檢測試劑交叉反應驗證的病原體種類(lèi)主要考慮以下幾方面可能性:核酸序列具有同源性、易引起相同或相似的臨床癥狀(推薦種類(lèi)見(jiàn)表1)。

建議在病毒和細菌感染的醫學(xué)相關(guān)水平進(jìn)行交叉反應的驗證。通常,細菌感染的水平為106 cfu/ml或更高,病毒為105 pfu/ml或更高。

申請人應提供所有用于交叉反應驗證的病毒和細菌的來(lái)源、種屬/型別和濃度確認等試驗資料。有關(guān)交叉反應驗證的信息應以列表的方式在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的【產(chǎn)品性能指標】項中有所體現。

乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸檢測試劑注冊審查指導原則(2023年修訂版)(2024年第1號)(圖1)

2.9.2干擾物質(zhì)

潛在的干擾物質(zhì)主要包括:內源性物質(zhì)(見(jiàn)表2)和常用的治療藥物如普通IFNα(2a、2b和1b)和聚乙二醇干擾素α(2a和2b)[PegIFNα(2a和2b)]、拉米夫定(lamivudine)、阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)、恩替卡韋(entecavir)、替比夫定(telbivudine)等。

使用醫學(xué)相關(guān)水平的干擾物濃度進(jìn)行驗證,另外,亦建議申請人在每種干擾物質(zhì)的潛在最大濃度(最差條件)條件下進(jìn)行評價(jià)。對于常見(jiàn)藥物干擾試驗,建議參照相應藥物藥代動(dòng)力學(xué)研究確定的治療藥物濃度添加相應藥物進(jìn)行干擾驗證。

建議在病毒的檢測臨界值水平對每種干擾物質(zhì)的干擾影響進(jìn)行檢測。

乙型肝炎病毒脫氧核糖核酸檢測試劑注冊審查指導原則(2023年修訂版)(2024年第1號)(圖2)

2.10溯源性

應提交詳細的溯源性研究資料。企業(yè)制備的企業(yè)內部參考品、二級參考品、用于制備商品化校準品的儲備液以及不同基因型的陽(yáng)性樣本均應能夠溯源至國家參考品/國際參考品。使用國家參考品/國際參考品為校準品,應用多臺儀器對企業(yè)一級參考品進(jìn)行校準,以下逐級對企業(yè)二級參考品、校準儲備液、陽(yáng)性參考品進(jìn)行校準。

2.11核酸提取/純化性能

在進(jìn)行核酸檢測之前,建議有核酸(DNA)提取/純化步驟。該步驟的目的除最大量分離出目的DNA外,還應有相應的純化作用,盡可能去除PCR抑制物。對配合使用的所有核酸提取試劑進(jìn)行提取核酸純度、提取效率的研究,并與質(zhì)量較好的核酸提取試劑進(jìn)行平行比對。若產(chǎn)品適用兩種或以上核酸提取試劑,則每一種核酸提取試劑均需配合檢測試劑進(jìn)行抗干擾、精密度和檢出限的驗證。

2.12 反應體系

研究確定最佳核酸提取和反應體系,包括核酸提取用的樣本體積、洗脫體積和PCR加樣體積、各種酶濃度、引物/探針濃度、dNTP濃度、陽(yáng)離子濃度及反應各階段溫度、時(shí)間、循環(huán)數等。建議在保證核酸提取質(zhì)量的情況下盡量擴大總反應體系和加樣量,以提高檢測靈敏度。

提交不同適用機型基線(xiàn)和閾值循環(huán)數的確定資料。

不同適用機型的反應條件如果有差異應分別詳述,并提交驗證資料。

3.穩定性研究

申報試劑的穩定性主要包括實(shí)時(shí)穩定性(有效期)、運輸穩定性、開(kāi)瓶穩定性、機載穩定性及凍融次數限制等研究,申請人可根據實(shí)際需要選擇合理的穩定性研究方案。穩定性研究資料應包括研究方法的確定依據、具體的實(shí)施方案、詳細的研究數據以及結論。對于實(shí)時(shí)穩定性研究,應提供至少三批樣品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

4.陽(yáng)性判斷值研究

對于此類(lèi)試劑,正常人群中不應檢出HBV DNA,參考值確定資料主要是指Ct的確認資料,申請人可采用受試者工作特征(ROC)曲線(xiàn)的方式對申報產(chǎn)品用于結果判斷的臨界值予以確認。陽(yáng)性判斷值研究用樣本來(lái)源應具有多樣性和代表性,考慮不同時(shí)間、地域、不同的感染階段和生理狀態(tài)等因素,盡量納入較多弱陽(yáng)性和高陰性水平的樣本。提交所用樣本的背景信息列表,至少包括性別、年齡、臨床診斷信息、樣本來(lái)源機構、檢測結果等信息。

提供內標檢測結果范圍的確定方法和研究資料。

5.其他資料

5.1主要原材料研究資料

該類(lèi)產(chǎn)品的主要原材料包括引物、探針、酶、dNTP、核酸分離/純化組分(如有)、質(zhì)控品、參考品等。應提供主要原材料的選擇與來(lái)源、制備過(guò)程、質(zhì)量控制標準等相關(guān)研究資料、質(zhì)控品的定值試驗資料等。如主要原材料為企業(yè)自制,應提供其詳細制備過(guò)程;如主要原材料源于外購,應提供資料包括:選擇該原材料的依據及對比篩選試驗資料、供貨方提供的質(zhì)量標準、出廠(chǎng)檢驗報告,以及該原材料到貨后的質(zhì)量檢驗資料。供應商應固定,不得隨意更換。

5.1.1引物和探針:應詳述引物和探針的設計原則,提供引物、探針核酸序列、靶序列的基因位點(diǎn)及兩者的對應情況。建議設計兩套或多套引物、探針以供篩選,通過(guò)序列比對和功能性試驗等方式,對病毒進(jìn)行包容性和特異性(如交叉反應)的評價(jià),其中序列比對包括與已公布病毒序列的比對,及與易產(chǎn)生交叉反應的其他病原體的序列比對。通過(guò)篩選確定最佳的引物和探針組合。引物、探針的質(zhì)量標準應至少包括序列準確性、純度、濃度及功能性試驗等。

5.1.2脫氧三磷酸核苷(dNTP):包括dATP、dGTP、dCTP、dTTP、dUTP,應提供對其純度、濃度、功能性等的詳細驗證資料。

5.1.3酶:需要的酶主要包括DNA聚合酶、尿嘧啶糖基化酶等,應分別對酶活性、功能性等進(jìn)行評價(jià)和驗證。

5.1.4質(zhì)控品

HBV DNA定量檢測試劑的質(zhì)控品應至少設置三個(gè)量級水平的系列質(zhì)控品:臨界陽(yáng)性質(zhì)控品、強陽(yáng)性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品。校準品和質(zhì)控品均應參與樣本核酸的平行提取,以對整個(gè)PCR反應過(guò)程、試劑/設備、交叉污染等環(huán)節進(jìn)行合理質(zhì)量控制。企業(yè)應對各種質(zhì)控品結果做出明確的范圍要求。

5.1.5內標

樣本反應管應設置合理的內對照(內標)以對管內抑制可能造成的假陰性結果進(jìn)行質(zhì)控。申請人應對內標的引物、探針和模板的濃度做精確驗證,既要保證內標熒光通道呈明顯的陽(yáng)性曲線(xiàn),但又不能對目的基因的檢測造成競爭性抑制而導致假陰性,對內標的結果應有明確的范圍要求。

5.1.6企業(yè)參考品

該類(lèi)產(chǎn)品的企業(yè)參考品一般包括陽(yáng)性參考品、陰性參考品、檢出限參考品和重復性參考品。應根據產(chǎn)品性能驗證的實(shí)際需要設置企業(yè)參考品。

應提交企業(yè)參考品的原料來(lái)源、選擇、制備、陰陽(yáng)性及濃度確認方法或試劑等相關(guān)驗證資料。企業(yè)參考品建議采用臨床樣本,不宜使用質(zhì)粒。企業(yè)參考品的設置建議如下:

陽(yáng)性參考品:應包含不同基因型別,陽(yáng)性參考品的亞型以及濃度需經(jīng)過(guò)可靠方法進(jìn)行確認。

陰性參考品:可采用經(jīng)確認無(wú)HBV感染的臨床樣本,還應考慮對交叉反應的驗證,納入其他近似病原體感染樣本。

檢出限參考品:可采用95%陽(yáng)性檢出水平或略高于檢出限的水平,如100%陽(yáng)性檢出水平,應明確參考品中靶核酸的濃度水平。

重復性參考品:建議包括高、低兩個(gè)濃度的樣本,其中一個(gè)濃度應為檢出限附近的濃度。如有必要,建議同時(shí)設置陰性參考品進(jìn)行驗證。

線(xiàn)性參考品:建議濃度設置盡量覆蓋線(xiàn)性范圍,濃度間隔均勻。

5.2生產(chǎn)工藝研究資料

介紹產(chǎn)品主要生產(chǎn)工藝,可用流程圖結合文字的方式表述。提交主要生產(chǎn)工藝的確定及優(yōu)化研究資料?;旧a(chǎn)工藝主要包括:配制工作液、半成品檢定、分裝和包裝。配制工作液的各種原材料及其配比應符合要求,原材料應混合均勻,配制過(guò)程應對生產(chǎn)工藝的關(guān)鍵參數進(jìn)行有效控制。

(四)臨床試驗研究

1.研究方法

對于該類(lèi)試劑已有同類(lèi)產(chǎn)品上市,按照法規要求選擇境內已批準上市、臨床普遍認為質(zhì)量較好的同類(lèi)產(chǎn)品作為對比試劑,采用擬申報產(chǎn)品(以下稱(chēng)試驗體外診斷試劑)與之進(jìn)行對比試驗研究,證明試驗體外診斷試劑與已上市產(chǎn)品一致性。對比試劑在預期用途、適用人群、樣本類(lèi)型、檢測方法學(xué)、檢測性能等方面應與試驗體外診斷試劑具有較好的可比性。

2.臨床研究單位的選擇

建議申辦者在選擇臨床研究單位時(shí),應考慮到各試驗單位的代表性,臨床研究單位應具有分子生物學(xué)方法檢測的優(yōu)勢,試驗操作人員應有足夠的時(shí)間熟悉檢測系統的各環(huán)節(儀器、試劑、質(zhì)控及操作程序等),熟悉評價(jià)方案。在整個(gè)試驗中,試驗體外診斷試劑和對比試劑都應處于有效的質(zhì)量控制下,最大限度保證試驗數據的準確性及可重復性。

3.臨床試驗方案

臨床試驗實(shí)施前,研究人員應從流行病學(xué)、統計學(xué)、臨床醫學(xué)、檢驗醫學(xué)等多方面考慮,設計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床試驗機構應執行同一臨床試驗方案,且保證在整個(gè)臨床試驗過(guò)程中遵循預定的方案實(shí)施,不可隨意改動(dòng)。整個(gè)試驗過(guò)程應在臨床試驗機構的實(shí)驗室內并由本實(shí)驗室的技術(shù)人員操作完成,申辦者的技術(shù)人員除進(jìn)行必要的技術(shù)指導外,不得隨意干涉試驗進(jìn)程,特別是數據收集過(guò)程。

試驗方案中應確定嚴格的受試者入組/排除標準,試驗中剔除的受試者應在臨床試驗小結和報告中詳細列出,并說(shuō)明理由。

4.受試者選擇及樣本類(lèi)型

對于定量檢測,應針對主要評價(jià)指標進(jìn)行樣本量估算。臨床試驗方案中建議同時(shí)給出與所選定評價(jià)指標對應的臨床可接受標準,并提供確定依據。入組樣本應在線(xiàn)性范圍內的各個(gè)濃度水平均應有一定量的樣本例數,并著(zhù)重考慮對醫學(xué)決定水平的檢測性能進(jìn)行充分驗證。

建議臨床試驗應樣本數不少于500例,其中應主要選擇乙型肝炎患者樣本(陽(yáng)性樣本),不少于450例。在受試者選擇時(shí)應考慮到地域性的差別,應涵蓋不少于10例D基因型,應注重不同藥物治療的乙型肝炎患者。陽(yáng)性樣本應覆蓋試劑線(xiàn)性范圍,高、中、低值均有一定量的分布。建議選擇不少于50例的陰性樣本進(jìn)行比對試驗,陰性樣本主要考慮可能存在的交叉反應情況,應選擇其他類(lèi)肝炎病毒感染、其他良性或惡性肝臟疾病患者,以從臨床角度考察其特異性。

臨床試驗中所涉及的樣本類(lèi)型應為實(shí)際臨床檢測中常用的樣本類(lèi)型。對于同時(shí)能夠檢測血清和血漿樣本的試劑,如臨床前研究證明分析性能沒(méi)有差異,臨床試驗中可進(jìn)行匯總統計。    

臨床研究應以新鮮樣本為主,如采用既往樣本應另行說(shuō)明 。

5.統計學(xué)分析

對臨床試驗結果的統計應選擇合適的統計方法,定量檢測的體外診斷試劑臨床試驗評價(jià)指標通常包括回歸分析的回歸系數、截距、相關(guān)系數和決定系數等。采用Bland-Altman法,計算一致性限度,評價(jià)兩種檢測結果的一致性。一致性限度應在臨床所能接受的界值范圍內。

6.結果差異樣本的驗證

在數據收集過(guò)程中,對于兩種試劑的檢測結果有不一致(檢測結果差異較大)的樣本,可采用臨床上公認較好的第三種同類(lèi)試劑進(jìn)行確認試驗,同時(shí)結合患者的臨床病情對差異原因及可能結果進(jìn)行分析。

7.臨床試驗報告撰寫(xiě)

根據《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》、《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》的要求撰寫(xiě)臨床試驗小結與報告,并且滿(mǎn)足簽章等要求。

(五)產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

1.【預期用途】應至少包括以下幾部分內容:

1.1試劑盒用于定量檢測人血清、血漿等樣本中的HBV DNA,適用樣本類(lèi)型應依據申報產(chǎn)品的分析性能評估和臨床研究情況進(jìn)行確認。明確說(shuō)明該檢測試劑不得用于血源篩查。

1.2臨床用途:主要適用于接受抗病毒治療的乙型肝炎患者,通過(guò)對乙型肝炎患者血中HBV DNA基線(xiàn)水平和變化情況的監測,用于評估抗病毒治療的應答和治療效果監測。

  如有其他用途(如隱匿性感染的輔助診斷)則應對產(chǎn)品適應癥人群、預期用途另行說(shuō)明,并提供與之相應的分析性能評估以及臨床驗證等資料。本指導原則內容僅針對治療監測用途進(jìn)行要求。

1.3說(shuō)明相關(guān)的臨床或實(shí)驗室診斷方法;說(shuō)明與預期用途相關(guān)的臨床適應癥及背景情況;說(shuō)明被測分析物與臨床適應癥的關(guān)系。應當說(shuō)明該試劑檢測結果不得作為患者病情評價(jià)的唯一指標,必須結合患者臨床表現和其他實(shí)驗室檢測對病情進(jìn)行綜合分析。

2.【主要組成成分】

2.1說(shuō)明試劑盒所包含組分的名稱(chēng)、數量、比例或濃度等信息,如校準品、陰/陽(yáng)性質(zhì)控品含有人源組分,應提供其生物學(xué)來(lái)源、活性及其他特性;說(shuō)明不同批號試劑盒中各組分是否可以互換。

2.2試劑盒中不包含但該項檢測必需的組分,說(shuō)明書(shū)中應列出相關(guān)試劑/耗材的名稱(chēng)、注冊證號或備案號(如有)及其他相關(guān)信息。

2.3如果試劑盒中不包含用于核酸分離/純化的試劑組分,則應在此注明經(jīng)驗證后推薦配合使用的商品化核酸分離/純化試劑盒的生產(chǎn)企業(yè)、產(chǎn)品名稱(chēng)、備案號(如有)以及配套儀器等詳細信息。

2.4校準品應明確溯源性。

3.【儲存條件及有效期】

說(shuō)明試劑盒的效期穩定性、開(kāi)封穩定性、復溶穩定性、凍融次數要求等,應標明具體的儲存條件及效期。

4.【樣本要求】

4.1樣本收集要求:結合臨床需要并參照慢性乙型肝炎防治指南(現行版)推薦的采樣要求。

4.2血液樣本應當說(shuō)明對采血管及抗凝劑的要求:明確樣本類(lèi)型、采血管和抗凝劑,其他樣本應說(shuō)明樣本采集、處理及保存方式。

4.3樣本處理、運送及保存:對血液樣本離心條件的要求,核酸提取前的預處理、運送條件、保存條件及期限(短期、長(cháng)期)等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否需恢復至室溫,凍融次數的要求。如有需要應對高于檢測范圍的樣本稀釋方法進(jìn)行規定。

5.【適用機型】注明所有適用的儀器型號

6.【檢驗方法】詳細說(shuō)明試驗操作的各個(gè)步驟,包括:

6.1試劑準備及配制方法、注意事項。

6.2詳述待測樣本、相關(guān)校準品及質(zhì)控品核酸提取的條件、步驟及注意事項。

6.3核酸提取/純化方法的詳細介紹。

6.4擴增反應前準備:加樣體積、順序等。

6.5 PCR各階段的溫度、時(shí)間設置、循環(huán)設置及相關(guān)注意事項。

6.6儀器設置:特殊參數、結合探針的熒光素標記情況對待測基因及內標的熒光通道選擇。

6.7基線(xiàn)、循環(huán)閾值(Ct值)的選擇方法。

6.8校準方法的描述。

6.9試驗的有效性判斷:試劑盒內陰/陽(yáng)性質(zhì)控品、內標的Ct值要求。

7.【檢驗結果的解釋】

檢驗結果應用IU/ml表示,結合陰、陽(yáng)性質(zhì)控結果,對低于檢出限未檢出、低于定量限、檢測范圍內及高于檢測范圍的檢測結果分別進(jìn)行界定。

8.【檢驗方法的局限性】

8.1本試劑盒的檢測結果僅供臨床參考,對患者的臨床診治應結合其癥狀/體征、病史、其他實(shí)驗室檢查及治療反應等情況綜合考慮。

8.2不合理的樣本采集、轉運、儲存及處理過(guò)程均有可能導致錯誤的檢測結果。

8.3明確該試劑僅限于規定的樣本類(lèi)型及適用機型。

9.【產(chǎn)品性能指標】詳述以下性能指標:

9.1對相應國家參考品的符合情況。

9.2最低檢出限及定量限:說(shuō)明試劑不同樣本類(lèi)型的最低檢出濃度和最低定量濃度,簡(jiǎn)單介紹最低檢出限/定量限的確定方法以及對最低檢出限/定量限驗證所采用的基因型。

9.3精密度:對精密度的研究情況進(jìn)行總結。

9.4線(xiàn)性范圍:確定線(xiàn)性范圍的方法、濃度范圍、相關(guān)系數等信息。

9.5包容性:對不同基因型的覆蓋,驗證該試劑對HBV不同基因型的檢測效果。

9.6特異性:

9.6.1臨床特異性:應采用一定數量的臨床HBV DNA陰性樣本進(jìn)行驗證。

9.6.2交叉反應:易產(chǎn)生交叉反應的其他病原體核酸的驗證情況,建議以列表的方式表示經(jīng)過(guò)交叉反應驗證的病原體名稱(chēng)、型別、濃度等信息。

9.6.3干擾物質(zhì):樣本中常見(jiàn)干擾物質(zhì)對檢測結果的影響,如血紅蛋白、甘油三酯、膽紅素等,應注明可接受的最高限值。

9.6.4藥物影響:常用抗病毒藥物、干擾素等對檢測結果的影響,如未進(jìn)行相關(guān)研究也應提供相關(guān)警示說(shuō)明。

9.7臨床試驗:簡(jiǎn)要介紹臨床試驗方法和結果。

10.【注意事項】應至少包括以下內容:

10.1有關(guān)人源組分(如有)的警告,如:試劑盒內校準品、質(zhì)控品或其他可能含有人源物質(zhì)的組分,雖已通過(guò)乙型肝炎表面抗原(HbsAg)、人類(lèi)免疫缺陷病毒抗體(抗-HIV1/2)、丙型肝炎抗體(抗-HCV)等項目的檢測為陰性,但截至目前,沒(méi)有任何一項檢測可以確保絕對安全,故仍應將這些組分作為潛在傳染源對待。

10.2臨床實(shí)驗室應嚴格按照《醫療機構臨床基因擴增實(shí)驗室管理辦法》配備設備及操作人員,應嚴格按照說(shuō)明書(shū)要求進(jìn)行操作。

三、參考文獻

[1]國家市場(chǎng)監督管理總局.《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》:國家市場(chǎng)監督管理總局令第48號[Z].

[2]國家市場(chǎng)監督管理總局.《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》:國家藥品監督管理局通告2021年第122號[Z].

[3]國家市場(chǎng)監督管理總局.《定量檢測體外診斷試劑分析性能評估注冊審查指導原則:國家藥品監督管理局通告2022年第32號[Z].

[4]國家市場(chǎng)監督管理總局.《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》:國家藥品監督管理局通告2021年72號[Z].

[5]李金明,《實(shí)時(shí)熒光PCR技術(shù)》第2版[M],科學(xué)出版社,2016.

[6]中華醫學(xué)會(huì )肝病學(xué)分會(huì ),中華醫學(xué)會(huì )感染病學(xué)分會(huì ),慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J],《實(shí)用肝臟病雜志》2020年1月第23卷第1期.

[7]莊輝,美國《慢性乙型肝炎病毒感染管理治療流程:2021年修訂》簡(jiǎn)介[J],中華肝臟病雜志2022年2月第30卷第2期.

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