心肌肌鈣蛋白I/肌紅蛋白/肌酸激酶同工酶MB檢測試劑（膠體金免疫層析法）注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2017年第213號）

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心肌肌鈣蛋白I/肌紅蛋白/肌酸激酶同工酶MB檢測試劑（膠體金免疫層析法）
注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊申請人對心肌肌鈣蛋白I/肌紅蛋白/肌酸激酶同工酶MB（以下簡稱“心梗三項”）檢測試劑（膠體金免疫層析法）注冊申報資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時也為技術(shù)審評部門對注冊申報資料的技術(shù)審評提供參考。

本指導(dǎo)原則是對心梗三項檢測試劑（膠體金免疫層析法）的一般要求，申請人應(yīng)依據(jù)具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內(nèi)容進行充實和細化，并依據(jù)產(chǎn)品特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用。

本指導(dǎo)原則是對申請人和審查人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規(guī)強制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料，相關(guān)人員應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時進行調(diào)整。

一、適用范圍

心梗三項檢測試劑（膠體金免疫層析法）是指利用膠體金免疫層析法對人血清、血漿、全血樣本的心梗三項指標(biāo)（包括心肌肌鈣蛋白I、肌紅蛋白、肌酸激酶同工酶MB）進行體外定性分析的試劑盒，包括此三項指標(biāo)的獨立檢測或任意組合產(chǎn)品。

從方法學(xué)考慮，本指導(dǎo)原則是指利用基于抗原抗體反應(yīng)原理的膠體金免疫層析法對心梗三項進行檢測的體外診斷試劑，不適用于定量或半定量產(chǎn)品。

依據(jù)《體外診斷試劑注冊管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第5號）（以下簡稱《辦法》）、《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)體外診斷試劑分類子目錄的通知》（食藥監(jiān)械管〔2013〕242號），心梗三項檢測試劑（膠體金免疫層析法）管理類別為二類，分類代號為6840。

二、注冊申報資料要求

（一）綜述資料

綜述資料主要包括產(chǎn)品預(yù)期用途、產(chǎn)品描述、有關(guān)生物安全性的說明、研究結(jié)果的總結(jié)評價以及同類產(chǎn)品上市情況介紹等內(nèi)容，應(yīng)符合《辦法》和《關(guān)于公布體外診斷試劑注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局公告2014年第44號）的相關(guān)要求。

相關(guān)描述應(yīng)至少包含如下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品預(yù)期用途及輔助診斷的臨床適應(yīng)證背景情況

肌鈣蛋白（Troponin）由肌鈣蛋白I、T、C三亞基構(gòu)成，它們和原肌球蛋白一起通過調(diào)節(jié)Ca2+對橫紋肌動蛋白ATP酶的活性來調(diào)節(jié)肌動蛋白和肌球蛋白相互作用。當(dāng)心肌損傷后，心肌肌鈣蛋白復(fù)合物釋放到血液中，4～6小時后，可在血液中檢測到升高，且升高的肌鈣蛋白I能在血液中保持6～10天，提供了較長的檢測期。心肌肌鈣蛋白I（cTnI）具有高度的心肌特異性和靈敏度，所以已成為目前較理想的心肌梗死標(biāo)志物。

肌紅蛋白（Myoglobin，Myo）是由一條肽鏈和一個血紅素輔基組成的結(jié)合蛋白，是肌肉內(nèi)儲存氧的蛋白質(zhì)。胸痛發(fā)作后最快2小時即可出現(xiàn)升高；嚴(yán)重的充血性心力衰竭和心臟外科手術(shù)病人，由于存在心肌損傷，所以也會升高。肌紅蛋白是診斷急性心肌梗塞的敏感指標(biāo)，所以肌紅蛋白成為目前心肌梗死標(biāo)志物之一。

肌酸激酶（Creatine Kinase，CK）有四種同工酶形式：肌肉型（MM）、腦型（BB）、雜化型（MB）和線粒體型（MiMi），其中MB型主要存在于心肌細胞中。心肌梗死時，肌酸激酶在發(fā)病6小時內(nèi)升高，24小時達高峰，3～4日內(nèi)恢復(fù)正常，其中肌酸激酶同工酶MB診斷特異性較高，所以其成為目前心肌梗死標(biāo)志物之一。

Myo是診斷急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的早期較佳指標(biāo)，cTnI是診斷AMI的高特異性指標(biāo)，CK-MB雖不如Myo早也不如cTnI敏感，但對AMI后早期再梗死的診斷有一定的價值。臨床證明任何單項檢測結(jié)果都有誤診和漏診的可能，聯(lián)合檢測則更有助于早期準(zhǔn)確地診斷AMI。

2.產(chǎn)品描述

包括產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理、主要原材料的來源、質(zhì)量控制及制備方法、主要生產(chǎn)工藝過程及關(guān)鍵控制點，質(zhì)控品、校準(zhǔn)品的制備方法及溯源情況。

注：應(yīng)明確原材料中單抗的特異性要求，且內(nèi)控品原料純度要求不低于90%。

3.有關(guān)生物安全性方面的說明

如果體外診斷試劑中的主要原材料采用各種動物、病原體、人源的組織和體液等生物材料經(jīng)處理或添加某些物質(zhì)制備而成，為保證產(chǎn)品在運輸、使用過程中對使用者和環(huán)境的安全，研究者應(yīng)提供上述原材料有關(guān)生物安全性的說明。

4.有關(guān)產(chǎn)品主要研究結(jié)果的總結(jié)和評價

應(yīng)對分析性能評估、陽性判斷值研究、穩(wěn)定性研究、臨床試驗等資料進行簡要匯總，并可在此明示出廠檢驗相關(guān)要求。

5.參考文獻

6.其他

包括同類產(chǎn)品在國內(nèi)外批準(zhǔn)上市的情況，相關(guān)產(chǎn)品所采用的技術(shù)方法及臨床應(yīng)用情況，申請注冊產(chǎn)品與國內(nèi)外同類產(chǎn)品的異同等。

（二）主要原材料的研究資料（如需提供）

主要原材料（包括抗原、抗體及其他主要原料）的選擇、制備、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及實驗驗證研究資料；質(zhì)控品的原料選擇、制備、定值過程及試驗資料等。

（三）主要生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系的研究資料（如需提供）

1.主要生產(chǎn)工藝介紹，可以圖表方式表示。

2.反應(yīng)原理（如雙抗體夾心法）介紹。

3.確定反應(yīng)條件（溫度、時間等）研究資料。

4.樣品加樣方式及加樣量確定的研究資料。

5.其他：如基質(zhì)液的選擇、樣本稀釋等。

（四）分析性能評估資料

申請人應(yīng)提交在產(chǎn)品研制階段對試劑盒進行的所有性能驗證的研究資料，包括具體研究方法、試驗數(shù)據(jù)、統(tǒng)計方法等詳細資料。申請人應(yīng)按以下要求提供體外診斷試劑性能評估資料：

1.申請人名稱。

2.性能評估方法、要求。

3.性能評估所使用試劑的名稱、批號、有效期。

4.如涉及，應(yīng)提供使用的儀器型號、序列號（SN）。

5.性能評估的時間、地點、檢驗人員。

6.性能評估的具體數(shù)據(jù)及分析判定。

7.性能評估審批人簽字、審批時間。

對于本試劑盒，建議著重對以下分析性能進行研究：

1.檢出限及重復(fù)性

檢出限是定性檢測試劑盒的一項關(guān)鍵指標(biāo)，其濃度點的選擇應(yīng)符合臨床實際診斷意義。為了避免在臨床應(yīng)用時出現(xiàn)過多的“假陽性”結(jié)果，申請人在確定該產(chǎn)品的檢出限時應(yīng)結(jié)合其實際的臨界值，建議不應(yīng)把兩者濃度差設(shè)定的過大。在評價該項指標(biāo)時，不但要驗證檢出限濃度點的陽性符合率情況，還要驗證陰性參考品的符合情況。

申請人應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品性能驗證的實際情況自行設(shè)置合理的企業(yè)內(nèi)部參考品，應(yīng)對內(nèi)部陽性/陰性參考品的來源、抗體濃度等信息進行驗證。如申報產(chǎn)品有相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)品，建議使用其配制相應(yīng)濃度質(zhì)控品進行驗證。

2.分析特異性

2.1交叉反應(yīng)

對抗原結(jié)構(gòu)相近的物質(zhì)進行交叉反應(yīng)研究，如心肌肌鈣蛋白T、心肌肌鈣蛋白C、骨骼肌型肌鈣蛋白I、血紅蛋白、肌酸激酶同工酶CK-MM及CK-BB等。申請人應(yīng)提交所有用于交叉反應(yīng)驗證的抗原來源、濃度確認(rèn)等信息。

2.2干擾物質(zhì)

對樣本中常見的內(nèi)源性干擾物質(zhì)進行檢測，如溶血、高脂、黃疸、類風(fēng)濕因子（RF）、抗核抗體（ANA）等。應(yīng)對檢測項目陰性、弱陽性的臨床或模擬添加樣本分別進行驗證，說明樣本的制備方法及干擾實驗的評價標(biāo)準(zhǔn)，確定可接受的干擾物質(zhì)極限濃度（結(jié)果應(yīng)量化表示，禁用輕度、嚴(yán)重等模糊表述）。

3.Hook效應(yīng)及樣本稀釋

Hook效應(yīng)通常指在雙抗體夾心實驗中，由于標(biāo)本中受檢抗原的含量過高，過量抗原分別與固相抗體和標(biāo)記抗體結(jié)合，而不再形成“夾心復(fù)合物”，從而影響檢測結(jié)果，將高濃度錯誤報告為低濃度，出現(xiàn)高濃度后帶現(xiàn)象，又稱“鉤狀效應(yīng)”。

須采用高濃度樣本進行梯度稀釋后由低濃度至高濃度開始檢測，每個梯度重復(fù)3～5份，對鉤狀效應(yīng)進行合理的驗證。建議在產(chǎn)品說明書上明示對鉤狀效應(yīng)的研究結(jié)果。

過度稀釋可能改變基質(zhì)效應(yīng)，申請人應(yīng)對樣本稀釋液、合理的稀釋比例進行相關(guān)研究以確認(rèn)最佳稀釋條件。

4.其他需注意問題

試劑盒的樣本類型如包括血清、血漿和/或全血樣本，則應(yīng)對三者之間進行相關(guān)性研究以確認(rèn)不同類型樣本檢測結(jié)果是否完全一致或存在某種相關(guān)性（如系數(shù)關(guān)系）。對于血漿/全血樣本，申請人應(yīng)對不同的抗凝劑進行研究以確認(rèn)最適的抗凝條件以及是否會干擾檢測結(jié)果。

（五）陽性判斷值確定資料

應(yīng)提交驗證陽性判斷值所采用樣本來源、確定方法及詳細的試驗資料。研究時，建議包括正常人群組以及與心梗疾病易混淆的干擾組。且應(yīng)提交臨界值及灰區(qū)上下限（C95、C5）確定的相關(guān)研究資料。

陽性判斷值研究結(jié)果應(yīng)在說明書【陽性判斷值】項中進行相應(yīng)說明。

（六）穩(wěn)定性研究資料

穩(wěn)定性研究資料主要涉及兩部分內(nèi)容，申報試劑的穩(wěn)定性和適用樣本的穩(wěn)定性研究。前者主要包括實時穩(wěn)定性、高溫加速破壞穩(wěn)定性、運輸穩(wěn)定性及開封穩(wěn)定性等研究，申請人可根據(jù)實際需要選擇合理的穩(wěn)定性研究方案。穩(wěn)定性研究資料應(yīng)包括研究方法的確定依據(jù)、具體的實施方案、詳細的研究數(shù)據(jù)以及結(jié)論。對于實時穩(wěn)定性研究，應(yīng)提供至少三批樣品在實際儲存條件下保存至成品有效期后的研究資料。

考慮到低溫條件下長時間保存可能造成待測物的活性減弱，申請人應(yīng)對不同儲存條件下樣本穩(wěn)定性進行合理的驗證，以確認(rèn)不同類型樣本的短期、長期保存條件及效期。

試劑穩(wěn)定性和樣本穩(wěn)定性兩部分內(nèi)容的研究結(jié)果均應(yīng)在說明書【儲存條件及有效期】和【樣本要求】兩項中進行詳細說明。

（七）臨床評價資料

體外診斷試劑臨床評價是指申請人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者預(yù)期用途進行確認(rèn)的過程。

免于進行臨床試驗的體外診斷試劑目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定、調(diào)整并公布。根據(jù)《關(guān)于發(fā)布第三批免于進行臨床試驗醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第170號），心梗三項檢測試劑可免于進行臨床試驗，申請人可依照《總局關(guān)于發(fā)布免于進行臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價資料基本要求（試行）的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2017年第179號）開展評價。申請人如無法按要求對“目錄”中產(chǎn)品進行臨床評價，應(yīng)進行臨床試驗。

下面僅對臨床試驗中的基本問題進行闡述。

1.研究方法

選擇境內(nèi)已批準(zhǔn)上市、臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的同類產(chǎn)品作為參比試劑，采用擬申報產(chǎn)品（以下稱考核試劑）與之進行對比試驗研究，證明本品與已上市產(chǎn)品等效。申請人盡量選擇方法學(xué)相同、檢出限等關(guān)鍵性能指標(biāo)一致的同類試劑作為參比試劑。

申請人也可以選擇臨床普遍認(rèn)為質(zhì)量較好的已上市定量/半定量方法學(xué)產(chǎn)品作為參比試劑。

2.臨床研究單位的選擇

至少應(yīng)當(dāng)選定不少于2家（含2家）臨床試驗機構(gòu)，建議盡量使各單位的臨床樣本有一定地域代表性；臨床研究單位應(yīng)具有心梗疾病診療的優(yōu)勢，實驗操作人員應(yīng)有足夠的時間熟悉檢測系統(tǒng)的各環(huán)節(jié)（試劑、質(zhì)控及操作程序等），熟悉評價方案。在整個實驗中，考核試劑和參比試劑都應(yīng)處于有效的質(zhì)量控制下，最大限度保證試驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性及可重復(fù)性。

3.倫理要求

臨床試驗必須符合赫爾辛基宣言的倫理學(xué)準(zhǔn)則，必須獲得臨床試驗機構(gòu)倫理委員會的同意。研究者應(yīng)考慮臨床試驗用樣本的獲得或試驗結(jié)果對受試者的風(fēng)險性，應(yīng)提交倫理委員會的審查意見及受試者的知情同意書。對于例外情況，如客觀上不可能獲得受試者的知情同意或該臨床試驗對受試者幾乎沒有風(fēng)險，可經(jīng)倫理委員會審查和批準(zhǔn)后免于受試者的知情同意。

4.臨床試驗方案

臨床試驗實施前，研究人員應(yīng)從流行病學(xué)、統(tǒng)計學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、檢驗醫(yī)學(xué)等多方面考慮，設(shè)計科學(xué)合理的臨床研究方案。各臨床研究機構(gòu)的方案設(shè)置應(yīng)保持一致，且保證在整個臨床試驗過程中遵循預(yù)定的方案實施，不可隨意改動。整個試驗過程應(yīng)在臨床研究機構(gòu)內(nèi)并由其技術(shù)人員操作完成，申報單位的技術(shù)人員除進行必要的技術(shù)指導(dǎo)外，不得隨意干涉實驗進程，尤其是數(shù)據(jù)收集過程。

試驗方案中應(yīng)確定嚴(yán)格的病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)，任何已經(jīng)入選的病例再被排除出臨床研究都應(yīng)記錄在案并明確說明原因。在試驗操作過程中和判定試驗結(jié)果時應(yīng)采用盲法以保證試驗結(jié)果的客觀性。各研究單位選用的參比試劑應(yīng)保持一致，以便進行合理的統(tǒng)計學(xué)分析。另外，考核試劑的樣本類型應(yīng)與產(chǎn)品說明書一致。

5.研究對象選擇

臨床試驗應(yīng)選擇具有特定癥狀/體征或有相關(guān)病史等人群作為研究對象。申請人在建立病例納入標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)考慮到不同人群的差異，盡量覆蓋各類適用人群。在進行結(jié)果統(tǒng)計分析時，除總體病例數(shù)的要求外，建議對各類人群分層進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析?？紤]到大樣本統(tǒng)計學(xué)的要求，臨床研究中陽性樣本總例數(shù)以不少于80例為宜。對于陰性病例的選擇，也應(yīng)考慮到交叉反應(yīng)的需要，以從臨床角度考察其分析特異性。

樣本應(yīng)明確抗凝劑的要求、存貯條件、可否凍融等要求及避免使用的樣本。實驗中，盡可能使用新鮮樣本，避免貯存。如無法避免使用貯存樣品時，注明貯存條件及時間，在數(shù)據(jù)分析時應(yīng)考慮其影響。

如果聲稱同時適用于血清/血漿/全血樣本，那么血清（或血漿或全血）的試驗例數(shù)按照《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，并同時在至少兩家臨床試驗機構(gòu)共驗證不少于100例受試者的自身血清、血漿和/或全血樣本測試結(jié)果間的一致性（采用考核試劑評價），其中不同濃度樣本分布情況與總例數(shù)中分布情況應(yīng)一致。

6.統(tǒng)計學(xué)分析

對臨床試驗結(jié)果的統(tǒng)計應(yīng)選擇合適的統(tǒng)計方法，如檢測結(jié)果一致性分析、陰性/陽性符合率等。

對于本類產(chǎn)品對比實驗的等效性研究，常選擇交叉四格表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進行四格表卡方或kappa檢驗以驗證兩種試劑定性結(jié)果的一致性，統(tǒng)計學(xué)分析應(yīng)可以證明兩種方法的檢測結(jié)果無明顯統(tǒng)計學(xué)差異。在臨床研究方案中應(yīng)明確統(tǒng)計檢驗假設(shè)，即評價考核試劑與參比試劑是否等效的標(biāo)準(zhǔn)。

如果參比試劑為定量或半定量產(chǎn)品，則應(yīng)先將其測試結(jié)果按照該產(chǎn)品說明書中確定的參考區(qū)間/陽性判斷值分別劃歸陰性、陽性結(jié)果后，再進行兩個試劑測試結(jié)果間的一致性分析、陰性/陽性符合率的分析。

如直接與臨床金標(biāo)準(zhǔn)比對，則除了進行上述統(tǒng)計分析外，還應(yīng)進行臨床特異性、敏感性的相關(guān)分析。

7.結(jié)果差異樣本的驗證

在數(shù)據(jù)收集過程中，對兩種試劑檢測結(jié)果明顯不一致的樣本，應(yīng)采用“金標(biāo)準(zhǔn)”方法或其他方法進行確認(rèn)試驗，同時結(jié)合患者的臨床病情對差異原因及可能結(jié)果進行分析。如果申報試劑與參比試劑的檢測結(jié)果顯示不一致，則應(yīng)對不一致原因作必要分析。必要時選擇第三方試劑復(fù)核，建議先采用第三方試劑對一定數(shù)量的申報試劑和參比試劑檢測結(jié)果一致的樣本（包括陽性和陰性結(jié)果）進行檢測，以對第三方試劑選擇的合理性進行評估。

8.臨床試驗總結(jié)報告撰寫

根據(jù)《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）的要求，臨床試驗報告應(yīng)該對試驗的整體設(shè)計及各個關(guān)鍵點給予清晰、完整的闡述，應(yīng)該對整個臨床試驗實施過程、結(jié)果分析、結(jié)論等進行條理分明的描述，并應(yīng)包括必要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和統(tǒng)計分析方法。建議在臨床總結(jié)報告中對以下內(nèi)容進行詳述。

8.1臨床試驗總體設(shè)計及方案描述

8.1.1臨床試驗的整體管理情況、臨床研究單位選擇、臨床主要研究人員簡介等基本情況介紹。

8.1.2病例納入/排除標(biāo)準(zhǔn)、不同人群的預(yù)期選擇例數(shù)及標(biāo)準(zhǔn)。

8.1.3樣本類型，樣本的收集、處理及保存等。

8.1.4統(tǒng)計學(xué)方法、統(tǒng)計軟件、評價統(tǒng)計結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)。

8.2具體的臨床試驗情況

8.2.1申報試劑和參比試劑的名稱、批號、有效期等信息。

8.2.2對各研究單位的病例數(shù)、人群分布情況進行總合，建議以列表或圖示方式給出具體例數(shù)及百分比。

8.2.3質(zhì)量控制，試驗人員培訓(xùn)、質(zhì)控品檢測情況，對檢測精密度、質(zhì)控品測量值的抽查結(jié)果評估。

8.2.4具體試驗過程，樣本檢測、數(shù)據(jù)收集、樣本長期保存、結(jié)果不一致樣本的校驗等。

8.3統(tǒng)計學(xué)分析

8.3.1數(shù)據(jù)預(yù)處理、差異數(shù)據(jù)的重新檢測或第三方驗證以及是否納入最終數(shù)據(jù)統(tǒng)計、對異常值或缺失值的處理、研究過程中是否涉及對方案的修改。

8.3.2定性結(jié)果的一致性分析

分析陽性符合率、陰性符合率、總體符合率（包括95%置信區(qū)間）。以交叉表的形式總結(jié)兩種試劑的定性檢測結(jié)果，對定性結(jié)果進行四格表卡方或Kappa檢驗（≥0.75）以驗證兩種試劑定性結(jié)果的一致性。另外考慮到對不同樣本類型以及不同人群的檢測結(jié)果可能存在一定差異，故建議對不同樣本類型及不同人群分別進行統(tǒng)計分析，以對考核試劑的臨床性能進行綜合分析。

8.4討論和結(jié)論

對總體結(jié)果進行總結(jié)性描述并簡要分析試驗結(jié)果，對本次臨床研究有無特別說明，最后得出臨床試驗結(jié)論。

（八）風(fēng)險分析研究資料

申請人應(yīng)考慮產(chǎn)品壽命周期的各個環(huán)節(jié)，從預(yù)期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知及可預(yù)見的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進行風(fēng)險分析，應(yīng)符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

（九）產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)符合《辦法》和《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。如已有相應(yīng)的國家/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)發(fā)布，則產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于其相關(guān)要求。

心梗三項膠體金檢測試劑盒應(yīng)包括以下主要性能指標(biāo)：物理性狀（外觀、膜條寬度、液體移行速度）、檢出限及重復(fù)性、分析特異性、批間差、HOOK效應(yīng)、穩(wěn)定性等。

下面就產(chǎn)品技術(shù)要求中涉及的相關(guān)內(nèi)容進行簡要敘述。

1.產(chǎn)品型號/規(guī)格及其劃分說明

應(yīng)明確產(chǎn)品包裝規(guī)格及型號（如條、卡、筆等）。

2.性能指標(biāo)

2.1物理性狀

2.1.1外觀：目測檢查，符合申請人規(guī)定的正常外觀要求（至少外包裝完整無破損；標(biāo)簽清晰可辨）。

2.1.2膜條寬度

使用游標(biāo)卡尺測量試紙條寬度，應(yīng)不低于2.5mm。

2.1.3液體移行速度

按說明書進行操作，液體移行速度應(yīng)不低于10mm/min。

2.2檢出限及重復(fù)性

2.2.1分別檢測含被測物相應(yīng)檢出限濃度（見表1）的樣本各20次，其結(jié)果應(yīng)≥19次為陽性且顯色一致。

2.2.2分別檢測含被測物相應(yīng)陰性檢測濃度（見表1）的樣本各20次，其結(jié)果應(yīng)≥19次為陰性且顯色一致。

注1：表1中所示的檢出限濃度為允許上限值，陰性檢測濃度為允許下限值。各申請人可依據(jù)其產(chǎn)品自身特點及臨床實際需求在此范圍內(nèi)自定義其相應(yīng)檢測濃度。

注2：如各濃度重復(fù)檢測10次，則10次結(jié)果均應(yīng)符合陰性/陽性且顯色一致。

2.3分析特異性

檢測含有宣稱不產(chǎn)生交叉反應(yīng)的最高濃度/水平的干擾物質(zhì)（詳見表2）陰性樣本3次，結(jié)果應(yīng)不出現(xiàn)陽性。

2.4批間差

抽取三個批次的試紙條各10人份，檢測檢出限濃度樣本，其結(jié)果應(yīng)均為陽性且顯色一致。

2.5 HOOK效應(yīng)

分別檢測100ng/mL cTnI、4000ng/mL Myo、300ng/mL CK-MB樣本3次，結(jié)果應(yīng)均不出現(xiàn)陰性。

2.6穩(wěn)定性

可采用如下方法之一進行驗證：

2.6.1試劑在規(guī)定的貯存條件下保存至有效期末，超過有效期一定時期內(nèi)進行檢測，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合檢出限及重復(fù)性、分析特異性、HOOK效應(yīng)的要求。

2.6.2試劑37℃放置20天后進行檢測，產(chǎn)品的性能應(yīng)至少符合檢出限及重復(fù)性、分析特異性、HOOK效應(yīng)的要求。

2.7其他

上述性能為產(chǎn)品的主要技術(shù)指標(biāo)，適用時，申請人可根據(jù)產(chǎn)品特點增加其他技術(shù)要求。

3.附錄

如注冊單元中包含質(zhì)控品或檢驗方法中涉及申請人自配的質(zhì)控品，應(yīng)在附錄中明確其原料的來源（包括生物學(xué)來源）、基質(zhì)、配制方法及賦值過程。

（十）產(chǎn)品注冊檢驗報告

根據(jù)《辦法》要求，首次申請注冊的第二類產(chǎn)品應(yīng)該在國家食品藥品監(jiān)督管理部門認(rèn)可的、具有相應(yīng)承檢范圍的醫(yī)療器械檢測機構(gòu)進行樣品的注冊檢測。對于已有國家標(biāo)準(zhǔn)品的檢測項目，在注冊檢測時應(yīng)采用相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)品進行。注冊申報資料中應(yīng)包括相應(yīng)的注冊檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預(yù)評價意見。

（十一）產(chǎn)品說明書

說明書承載了產(chǎn)品預(yù)期用途、檢驗方法、檢驗結(jié)果解釋以及注意事項等重要信息，是指導(dǎo)實驗室工作人員正確操作、臨床醫(yī)生針對檢驗結(jié)果給出合理醫(yī)學(xué)解釋的重要依據(jù)。因此，產(chǎn)品說明書是體外診斷試劑注冊申報最重要的文件之一。產(chǎn)品說明書的格式應(yīng)符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求。下面對心梗三項檢測試劑說明書的重點內(nèi)容進行詳細說明，以指導(dǎo)注冊申報人員更合理地完成說明書編制。

產(chǎn)品說明書內(nèi)容原則上應(yīng)全部用中文進行表述；如含有國際通用或行業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)可的英文縮寫，可用括號在中文后標(biāo)明；對于確實無適當(dāng)中文表述的詞語，可使用相應(yīng)英文或其縮寫。

1.【產(chǎn)品名稱】  

1.1試劑（盒）名稱由三部分組成：被測物名稱、用途、方法或原理。例如：心肌肌鈣蛋白I/肌紅蛋白/肌酸激酶同工酶MB檢測試劑（膠體金免疫層析法）。

1.2英文名稱應(yīng)當(dāng)正確、完整、直譯，不允許只寫縮寫。

2.【包裝規(guī)格】

應(yīng)與產(chǎn)品技術(shù)要求中所列的包裝規(guī)格及型號一致。

如申報產(chǎn)品的包裝規(guī)格較多，不同包裝規(guī)格之間應(yīng)按照分隔層次分別使用頓號、逗號、分號進行區(qū)分，統(tǒng)一以句號結(jié)束。如僅單一包裝規(guī)格，其后可以不加標(biāo)點符號。

3.【預(yù)期用途】應(yīng)包括以下幾部分內(nèi)容：

第一段明確試劑盒用于體外定性檢測人血清/血漿/全血樣本的被測物（心肌肌鈣蛋白I/肌紅蛋白/肌酸激酶同工酶MB）水平。

第二段說明與預(yù)期用途相關(guān)的臨床適應(yīng)證、聯(lián)檢意義（心梗發(fā)生特異性及發(fā)作時間的輔助判斷），并簡單介紹被測物特征（如分子結(jié)構(gòu)、產(chǎn)生、持續(xù)水平和代謝主要途徑等）以及心梗易患人群等臨床背景相關(guān)信息。注：臨床適應(yīng)證應(yīng)與產(chǎn)品的管理類別相適應(yīng)，相關(guān)信息應(yīng)提供文獻出處（標(biāo)注并在【參考文獻】列出）。

4.【檢驗原理】

詳細說明試驗原理、方法，必要時可采用圖示方法描述。

5.【主要組成成分】

5.1應(yīng)說明試劑盒包含組分名稱、數(shù)量、比例或濃度等信息。

5.2如盒中包含耗材，應(yīng)列明耗材名稱、數(shù)量等信息。如滴管。

5.3試劑盒中不包含但對該項檢測必須的組分，申請人應(yīng)明確其相關(guān)信息。

5.4試劑盒中各組份不同批號間如果可以互換，應(yīng)明確說明并提交相關(guān)驗證材料。

6.【儲存條件及有效期】

6.1對試劑盒的效期穩(wěn)定性、開封穩(wěn)定性等信息做詳細介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

6.2開封后未使用產(chǎn)品允許暴露于空氣中的溫濕度及期限等條件予以明確。

6.3不同組份保存條件及有效期不同時，應(yīng)分別說明，產(chǎn)品總有效期以其中最短的為準(zhǔn)。

注：保存條件不應(yīng)有模糊表述，穩(wěn)定期限應(yīng)以月或日為單位。

7.【樣本要求】

重點明確以下內(nèi)容：

7.1樣本采集前對患者的要求：如采集時間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

7.2樣本采集：說明采集方法及樣本類型，如有血漿/全血樣本，應(yīng)注明對抗凝劑的要求。

7.3樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復(fù)室溫，凍融次數(shù)。對儲存樣本的添加劑要求等。

8.【檢驗方法】  

應(yīng)明確試驗環(huán)境溫濕度、測試時間（如觀察時間、失效時間等），以及樣本的復(fù)溫要求等試驗過程中的注意事項。不同型號產(chǎn)品，加樣方法如有差異，建議分別以圖示方式描述清楚。

9.【檢驗結(jié)果的解釋】

詳細描述對檢測結(jié)果的判定（無效、陰性、陽性等），建議結(jié)合不同情況加以圖示說明。

10.【檢驗方法局限性】

綜合產(chǎn)品的預(yù)期用途、臨床背景、檢測方法及適用范圍等信息，對可能出現(xiàn)的局限性進行相關(guān)說明，舉例如下。

10.1可能會受到一些特殊樣本（如含有高濃度嗜異性抗體或類風(fēng)濕性因子）的影響而導(dǎo)致假陽性結(jié)果。

10.2高濃度樣本可能會出現(xiàn)HOOK效應(yīng)而導(dǎo)致假陰性，應(yīng)將其稀釋后再檢測。應(yīng)注明對稀釋液的要求、最佳或最大稀釋比例。

10.3本產(chǎn)品檢測結(jié)果僅供臨床參考，不應(yīng)作為臨床診治的唯一依據(jù)，對患者的臨床管理應(yīng)結(jié)合其癥狀/體征、病史、其他實驗室檢查、治療反應(yīng)等信息綜合考慮。

11.【產(chǎn)品性能指標(biāo)】

產(chǎn)品性能指標(biāo)包括：檢出限及重復(fù)性、分析特異性、批間差、Hook效應(yīng)等。

注：應(yīng)采用標(biāo)準(zhǔn)質(zhì)量濃度單位表示被測物濃度，如涉及不同單位，應(yīng)注明不同單位間的換算關(guān)系。

12.【陽性判斷值】

作為定性產(chǎn)品，應(yīng)明確試劑盒檢出限。應(yīng)簡單介紹設(shè)定該陽性判斷值所選人群的相關(guān)信息。

13.【注意事項】

應(yīng)至少包括以下內(nèi)容：

13.1由于方法學(xué)或抗體特異性等原因，使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進行檢測可能會得到不同的測試結(jié)果，因此，用不同試劑檢測所得結(jié)果不應(yīng)直接相互比較，以免造成錯誤的醫(yī)學(xué)解釋，建議實驗室在發(fā)給臨床醫(yī)生的檢測報告注明所用試劑特征。

13.2樣本：采集時間要求、與用藥的先后順序或用藥后時間間隔等；對所有樣本和反應(yīng)廢棄物都應(yīng)視為傳染源對待。

14.【標(biāo)識的解釋】

產(chǎn)品說明書及包裝標(biāo)簽如有圖形或符號，請解釋其代表的意義。（可參考YY/T 0466.1-2009）

15.【參考文獻】

注明引用參考文獻，其書寫應(yīng)清楚、易查詢且格式規(guī)范統(tǒng)一。

16.【基本信息】

16.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，應(yīng)注明以下基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號。

16.2委托生產(chǎn)的應(yīng)注明以下基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱、聯(lián)系方式、受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號。

17.【醫(yī)療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

注明該產(chǎn)品的注冊證書編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號。

18.【說明書核準(zhǔn)日期及修改日期】

注明該產(chǎn)品說明書的核準(zhǔn)日期。如曾進行過說明書的變更申請，還應(yīng)該同時注明說明書的修改日期。

（十二）標(biāo)簽樣稿

1.外包裝標(biāo)簽

1.1申請人名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號、醫(yī)療器械注冊證/技術(shù)要求編號。    

1.2試劑名稱。

1.3批號，如試劑包含不同批號的組件，外包裝的批號應(yīng)能保證每個組件的批號可從生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)記錄中溯源。

1.4生產(chǎn)日期和失效期/使用期限。

1.5規(guī)格型號，應(yīng)明確條卡筆等不同載體形式。

1.6體外診斷用途。

1.7儲存條件，應(yīng)提供在未開封狀態(tài)下可保證試劑的穩(wěn)定狀態(tài)的必要儲存條件。

1.8注意事項，應(yīng)明示試劑預(yù)期為一次性使用。

1.9“其他內(nèi)容詳見說明書”。

2.初始包裝標(biāo)簽

如初始包裝同時也是外包裝，則外包裝標(biāo)簽的要求也適用。

2.1生產(chǎn)企業(yè)名稱或等同的商標(biāo)或標(biāo)志。

2.2產(chǎn)品通用名稱或其縮寫。

2.3批號。

2.4生產(chǎn)日期。

2.5規(guī)格型號。

2.6體外診斷用途。

2.7儲存條件（參見外包裝標(biāo)簽要求）。

2.8失效期或使用期限。

2.9注意事項。應(yīng)明示試劑預(yù)期為一次性使用。

三、審查關(guān)注點

（一）技術(shù)要求中性能指標(biāo)的設(shè)定及檢驗方法是否符合相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)的要求；技術(shù)要求的格式是否符合《關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第9號）的相關(guān)規(guī)定。

（二）產(chǎn)品說明書的編寫內(nèi)容及格式是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑說明書編寫指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第17號）的要求，相關(guān)內(nèi)容是否符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號）中對說明書的要求。

（三）分析性能評估指標(biāo)及結(jié)果是否滿足產(chǎn)品技術(shù)要求的規(guī)定；是否滿足本指導(dǎo)原則中各指標(biāo)驗證的要求。

（四）陽性判斷值確定使用的方法是否合理，數(shù)據(jù)統(tǒng)計是否符合統(tǒng)計學(xué)的相關(guān)要求，結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（五）試劑盒的穩(wěn)定性研究方法是否合理，穩(wěn)定性結(jié)論是否和說明書聲稱一致。

（六）臨床試驗采用的樣本類型及病例是否滿足試劑盒聲稱的預(yù)期用途，樣本量及臨床研究單位的選擇、對比試劑的選擇、統(tǒng)計方法及研究結(jié)果、臨床方案及報告撰寫的格式等是否符合《關(guān)于發(fā)布體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第16號）對相關(guān)內(nèi)容的規(guī)定。

（七）產(chǎn)品風(fēng)險分析資料的撰寫是否符合YY/T 0316—2016《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》的要求。

四、編寫單位

北京市食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心。