肌酸激酶檢測試劑注冊審查指導原則（2024年修訂版）（2024年第19號）

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肌酸激酶檢測試劑注冊審查指導原則
（2024年修訂版）

本指導原則旨在為醫療器械注冊申請人進(jìn)行肌酸激酶檢測試劑的注冊申報提供技術(shù)指導，同時(shí)也為醫療器械監督管理部門(mén)對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

本指導原則是對該類(lèi)試劑注冊申報資料的一般要求，申請人應依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。如注冊申請人認為有必要增加本指導原則不包含的研究?jì)热?，可自行補充。

本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但需要提供詳細的研究資料和驗證資料。需在遵循相關(guān)法規和強制性標準的前提下使用本指導原則。

本指導原則是在現行法規、標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規、標準的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

一、適用范圍

肌酸激酶檢測試劑是指用于體外定量測定人血清或血漿中肌酸激酶的活性的試劑，臨床上主要用于心肌梗死、病毒性心肌炎的輔助診斷。

從方法學(xué)考慮，本指導原則主要適用于采用分光光度法原理，利用全自動(dòng)、半自動(dòng)生化分析儀或分光光度計，在醫學(xué)實(shí)驗室進(jìn)行肌酸激酶活性檢測的臨床化學(xué)體外診斷試劑。本文不適用于干式肌酸激酶檢測試劑。不包括用于單獨注冊的校準品和質(zhì)控品。其他方法學(xué)的肌酸激酶檢測試劑注冊可參考本指導原則，但應根據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。

二、注冊審查要點(diǎn)

注冊申報資料的撰寫(xiě)應符合《體外診斷試劑注冊申報資料要求及說(shuō)明》的相關(guān)要求。

（一）監管信息

1.產(chǎn)品名稱(chēng)

產(chǎn)品名稱(chēng)應符合《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》及相關(guān)法規的要求。產(chǎn)品名稱(chēng)一般有三部分組成。第一部分：被測物名稱(chēng)為肌酸激酶；第二部分：用途，如測定試劑盒；第三部分：方法或者原理，如磷酸肌酸底物法。

2.分類(lèi)依據

根據《體外診斷試劑分類(lèi)子目錄》，肌酸激酶檢測試劑管理類(lèi)別為Ⅱ-4用于酶類(lèi)檢測的試劑，分類(lèi)編碼為6840。

（二）綜述資料

綜述資料主要包括概述、產(chǎn)品描述、預期用途、申報產(chǎn)品上市歷史及其他需說(shuō)明的內容。其中產(chǎn)品描述中應詳述檢測原理、產(chǎn)品主要研究結果的總結和評價(jià)、與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的比較等。與同類(lèi)和/或前代產(chǎn)品的比較，應著(zhù)重從方法學(xué)、檢驗原理、產(chǎn)品主要性能等方面詳細說(shuō)明申報產(chǎn)品與目前市場(chǎng)上已獲批同類(lèi)產(chǎn)品之間的主要區別。

1.概述

根據《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》和《體外診斷試劑分類(lèi)子目錄》的要求，應當描述肌酸激酶檢測試劑通用名稱(chēng)及其確定依據；描述產(chǎn)品管理類(lèi)別為Ⅱ類(lèi)，分類(lèi)編碼為6840，明確所屬分類(lèi)子目錄名稱(chēng)為Ⅱ-4用于酶類(lèi)檢測的試劑；描述申報產(chǎn)品預期用途；描述有關(guān)申報產(chǎn)品的背景信息概述或特別細節，如：申報產(chǎn)品的歷史概述、歷次提交的信息，與其他經(jīng)批準上市產(chǎn)品的關(guān)系等。

2.產(chǎn)品描述

應提供產(chǎn)品所采用的技術(shù)原理，產(chǎn)品組成，原材料的來(lái)源及制備方法，主要生產(chǎn)工藝，檢驗方法，質(zhì)控品賦值情況，供校準品溯源情況。應提供產(chǎn)品主要研究結果的總結和評價(jià)，包括分析性能評估、參考區間、穩定性以及臨床評價(jià)等。提供不同包裝規格之間的差異。提供產(chǎn)品中使用的生物材料或衍生物（如適用），包括生物學(xué)來(lái)源（如人、動(dòng)物、病原體、重組或發(fā)酵產(chǎn)物）和組織來(lái)源（如血液）。人源性材料須對有關(guān)傳染?。℉IV、HBV、HCV等）病原體檢測予以說(shuō)明，其他動(dòng)物源及微生物來(lái)源的材料，應當說(shuō)明其在產(chǎn)品運輸、使用過(guò)程中對使用者和環(huán)境是安全的，并提供相關(guān)的文件。描述有關(guān)產(chǎn)品包裝的信息，包括包裝形狀和材料。闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。如有參考的 同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品，應當提供同類(lèi)產(chǎn)品和/或前代產(chǎn)品的信息，并說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

3.預期用途

用于體外定量檢測人血清或血漿中肌酸激酶的活性。應明確適用儀器及使用方法（自動(dòng)/半自動(dòng)），樣本采集及保存裝置和/或添加劑（如抗凝劑）使用情況。明確臨床適應證，描述其發(fā)生率、易感人群、分析物的詳細介紹及與臨床適應證的關(guān)系，相關(guān)的臨床或實(shí)驗室診斷方法。明確適用人群。明確預期使用者。

4.提供申報產(chǎn)品上市歷史情況（如適用）

5.其他

除申報產(chǎn)品外，檢測系統的其他組成部分，包括但不限于：樣本處理用試劑、適用儀器、獨立軟件等基本信息，及其在檢測中發(fā)揮的作用，必要時(shí)應提交相應的說(shuō)明書(shū)。

對于已獲得批準的檢測系統的其他組成部分，應當提供注冊證編號和國家藥監局官方網(wǎng)站公布的注冊證信息。

（三）非臨床資料

1.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

申請人應考慮產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節，從產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)、原材料的采購控制、生產(chǎn)、預期用途、可能的使用錯誤、與安全性有關(guān)的特征、已知和可預見(jiàn)的危害等方面的判定以及對患者風(fēng)險的估計進(jìn)行風(fēng)險分析、風(fēng)險評價(jià)和相應的風(fēng)險控制基礎上，綜合評價(jià)產(chǎn)品風(fēng)險可接受程度，形成風(fēng)險管理資料。應符合GB/T 42062《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》的要求。

2.體外診斷試劑安全和性能基本原則清單

說(shuō)明產(chǎn)品應符合《體外診斷試劑安全和性能基本原則清單》各項適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于其中不適用的各項要求，應當說(shuō)明理由。

3.產(chǎn)品技術(shù)要求及檢驗報告

產(chǎn)品技術(shù)要求應按照《體外診斷試劑注冊與備案管理辦法》《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》的相關(guān)規定進(jìn)行編寫(xiě)。同時(shí)結合產(chǎn)品具體適用的指導原則或相關(guān)國家標準、行業(yè)標準以及產(chǎn)品的特點(diǎn)，明確保證產(chǎn)品安全、有效、質(zhì)量可控的各項性能指標和檢驗方法。產(chǎn)品技術(shù)要求建議不低于行業(yè)標準YY/T 1243《肌酸激酶測定試劑（盒）》的要求。

3.1適用的產(chǎn)品標準

產(chǎn)品應當符合適用的強制性標準。對于強制性行業(yè)標準，若申報產(chǎn)品結構特征、技術(shù)原理、預期用途、使用方式等與強制性標準的適用范圍不一致，申請人應當提出不適用強制性標準的說(shuō)明，并提供經(jīng)驗證的證明性資料。

3.2產(chǎn)品技術(shù)要求

3.2.1主要性能指標

該產(chǎn)品作為定量檢測試劑主要包括以下性能指標：外觀(guān)、裝量、試劑空白吸光度、試劑空白吸光度變化率、分析靈敏度、準確度、線(xiàn)性、重復性、批間差、瓶間均勻性（干粉或凍干試劑適用）等性能指標。如試劑盒內含有校準品和質(zhì)控品，應包含校準品、質(zhì)控品的均勻性、質(zhì)控品可接受區間/值。

3.2.2檢驗方法

產(chǎn)品的檢驗方法需根據技術(shù)性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法；可參照YY/T 1243《肌酸激酶測定試劑（盒）》中的試驗方法。

3.3產(chǎn)品檢驗報告

在保證產(chǎn)品原材料和生產(chǎn)工藝穩定可靠的基礎上，采用在符合醫療器械質(zhì)量管理體系相關(guān)要求的條件下生產(chǎn)的產(chǎn)品進(jìn)行檢驗。有適用的國家標準品時(shí)，應當使用國家標準品對產(chǎn)品進(jìn)行檢驗?？商峤灰韵氯我恍问降臋z驗報告：

3.3.1申請人出具的自檢報告。

3.3.2委托有資質(zhì)的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告。

4.分析性能評估資料

分析性能評估主要包括樣本穩定性、適用的樣本類(lèi)型、校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值、正確度、精密度、空白限、檢出限及定量限、試劑空白（空白吸光度、空白吸光度變化率）、分析靈敏度、分析特異性、測量區間及可報告區間、反應體系等項目的研究資料。

如申報產(chǎn)品適用不同的機型，需要在不同機型上分別進(jìn)行分析性能評估。應采用一個(gè)或多個(gè)機型，進(jìn)行充分的試劑分析性能建立研究，對于其他機型，應分析各適用機型的工作原理、檢測方法、反應條件控制、信號處理等，如基本相同，可基于風(fēng)險分析對已建立的分析性能指標進(jìn)行合理驗證。所有適用機型驗證的分析性能應基本一致，如不同機型對某一檢測項目的某一分析性能存在差異，應針對該差異采用不同機型進(jìn)行充分的分析性能建立研究。如不同包裝規格產(chǎn)品間存在性能差異，需要提交采用每個(gè)包裝規格產(chǎn)品的分析性能評估。

如不同包裝規格之間不存在性能差異，需要提交包裝規格之間不存在性能差異的詳細說(shuō)明，具體說(shuō)明不同包裝規格之間的差別及可能產(chǎn)生的影響，采用具有代表性的包裝規格進(jìn)行分析性能評估。

申請人應當在原材料和生產(chǎn)工藝經(jīng)過(guò)選擇和確認、質(zhì)量管理體系得到有效控制并且保證產(chǎn)品質(zhì)量穩定的基礎上，進(jìn)行產(chǎn)品的分析性能評估。

申請人應提交對試劑進(jìn)行的所有性能研究或驗證的研究資料，包括試驗方法、標準、原始數據、結果、結論等詳細資料。性能評估時(shí)應將試劑和所選用的校準品、質(zhì)控品及配套儀器作為一個(gè)整體進(jìn)行評價(jià)，評估整個(gè)系統的性能是否符合要求。有關(guān)分析性能驗證的背景信息也應在申報資料中有所體現，包括試驗地點(diǎn)、適用儀器、試劑以及校準品和質(zhì)控品的規格和批號、所選用的樣本來(lái)源、樣本類(lèi)型、處理方法等，應當采用多批產(chǎn)品進(jìn)行性能評估。具體研究方法建議參照相關(guān)國內或國際有關(guān)體外診斷產(chǎn)品性能評估的文件進(jìn)行。

對于本試劑，建議著(zhù)重對以下分析性能進(jìn)行研究：

4.1樣本穩定性

應充分考慮實(shí)際使用過(guò)程中樣本采集、處理、運輸及保存等各個(gè)階段的條件，對不同類(lèi)型樣本的穩定性分別進(jìn)行評價(jià)并提交研究資料。對于冷凍保存的樣本還應對凍融次數進(jìn)行評價(jià)。內容包括建議的保存條件、添加劑(如抗凝劑)和運輸條件(如涉及）等。樣本穩定性?xún)热莸难芯拷Y果應在說(shuō)明書(shū)【樣本要求】中進(jìn)行詳細描述。

4.2適用的樣本類(lèi)型

血清是肌酸激酶（creatine kinase,CK）測定的適宜標本，也可用肝素血漿。其他抗凝劑（如枸櫞酸、氟化物等）會(huì )抑制CK活性，因此此類(lèi)血漿不宜用作CK測定。申請人應對適用的樣本類(lèi)型及添加劑進(jìn)行適用性確認。如試劑盒不僅適用于一種血液樣本類(lèi)型，則應進(jìn)行同源樣本檢測一致性的對比試驗研究。研究樣本應包含醫學(xué)決定水平附近以及低值樣本。樣本量選擇應體現一定的統計學(xué)意義，說(shuō)明樣本的來(lái)源及制備方法。

4.3校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值（如適用）

4.3.1校準品的量值溯源和質(zhì)控品的賦值

可參考GB/T 21415《體外診斷醫療器械生物樣品中量的測量校準品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》的要求，提供試劑配套校準品量值溯源相關(guān)資料；提供質(zhì)控品賦值及其質(zhì)控范圍確定的相關(guān)資料（應當提交在所有適用機型上進(jìn)行賦值和驗證的資料）。

4.3.2校準品和質(zhì)控品的性能驗證

可參考YY/T 1549《生化分析儀用校準物》、YY/T 1662《生化分析儀用質(zhì)控物》的要求，對校準品、質(zhì)控品的均勻性、質(zhì)控品可接受區間/值進(jìn)行評價(jià)。如校準品/質(zhì)控品的基質(zhì)不同于臨床常用樣本類(lèi)型，還應提交基質(zhì)效應研究資料?！?/p>

肌酸激酶項目有JCTLM列表參考測量程序（IFCC reference measurement procedure（37℃）for CK，NRMeth 65），建議肌酸激酶校準品溯源至參考測量程序。對于不能溯源到參考測量程序的申請人，可以自行驗證溯源至有證參考物質(zhì)。

4.4正確度

申請人應評估正確度并提交研究資料?？墒褂脜⒖嘉镔|(zhì)的正確度評價(jià)、方法學(xué)比對或回收試驗的方法。本項目具有有證參考物質(zhì)，建議優(yōu)先采用有證參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評價(jià)。在有證參考物質(zhì)無(wú)法獲得的前提下，可采用方法學(xué)比對或回收試驗的方式。

4.4.1參考物質(zhì)檢測

采用至少兩個(gè)濃度的參考物質(zhì)，代表臨床意義相關(guān)的高、低濃度水平，進(jìn)行多次重復檢測，根據檢測結果平均值與參考量值計算偏倚。如參考物質(zhì)只有一個(gè)水平，且無(wú)合理稀釋方法，亦可在說(shuō)明原因的基礎上，僅采用一個(gè)水平的參考物質(zhì)進(jìn)行正確度評價(jià)，結果應在申請人給定范圍內。

4.4.2方法學(xué)比對

采用參考測量程序或國內普遍認為質(zhì)量較好的已上市同類(lèi)試劑作為參比方法，與擬申報試劑同時(shí)測定一批臨床樣品（至少40例樣本），樣本濃度應盡量覆蓋試劑的線(xiàn)性區間并均勻分布。用線(xiàn)性回歸方法計算兩組結果的相關(guān)系數（r）及每個(gè)濃度點(diǎn)的相對偏差。結果應滿(mǎn)足申請人的要求。

如條件允許，建議與具有相同溯源性的分析系統作比對。樣本盡可能使用新鮮樣本。

4.4.3回收試驗

將標準溶液、標準物質(zhì)或分析物純品加入臨床樣本中，配制成回收樣品，進(jìn)行檢測。標準溶液、標準物質(zhì)的體積與臨床樣本的體積比應不會(huì )產(chǎn)生基質(zhì)的變化，一般加入體積不超過(guò)總體積的10%。

檢測至少3個(gè)水平的回收樣品，代表試劑測量區間內的高、中、低濃度，其中應包括醫學(xué)決定水平或參考區間上/下限附近的濃度。每個(gè)濃度應進(jìn)行多次重復檢測，采用檢測結果平均值計算回收率。

4.5精密度

精密度由隨機測量誤差決定，通常用標準差、方差或變異系數表示。精密度包括重復性、中間精密度和再現性。影響精密度的條件較多。應根據各測量條件對檢測結果影響程度的分析，設計合理的精密度試驗方案進(jìn)行評價(jià)，包括重復性、實(shí)驗室內精密度、實(shí)驗室間精密度和批間（lot-to-lot）精密度。

精密度研究用樣本一般為臨床實(shí)際檢測樣本或其混合物。必要時(shí)可進(jìn)行稀釋、添加或采用基質(zhì)合理的質(zhì)控品。樣本濃度一般包括測量區間高、中、低在內的3～5個(gè)水平，應有醫學(xué)決定水平或參考區間上、下限濃度附近的樣本。精密度研究可能涉及多天、多地點(diǎn)檢測，應確保樣本的穩定性和一致性，可將樣本等分保存。

4.6空白限、檢出限、定量限

4.6.1空白限、檢出限與定量限的建立

空白限，檢出限，定量限的建立需分別選擇多個(gè)獨立的樣本（空白樣本、低濃度水平樣本、已知濃度的低水平樣本），在多天內進(jìn)行研究。

空白限（LOB）一般由多個(gè)獨立的空白樣本（無(wú)分析物）的檢測結果計算獲得；檢出限（LOD）一般由多個(gè)獨立的低濃度（含有分析物）樣本的檢測結果，結合LOB進(jìn)行計算獲得。

定量限（LOQ）應滿(mǎn)足預設準確度指標，即考慮偏倚和精密度的要求。

4.6.2空白限、檢出限與定量限的驗證

LoB，LoD，LoQ的驗證需各選擇至少2個(gè)樣本（空白樣本、檢出限濃度樣本、定量限濃度樣本），在多天內進(jìn)行試驗。每個(gè)試劑批次至少需要獲得20個(gè)檢測結果，計算符合要求的檢測結果比例，如果比例符合統計學(xué)要求/預設的臨界值，則4.5.1建立的LoB，LoD，LoQ得到驗證。一般來(lái)講，LoB總是低于LoD，而LoD則低于或等于LoQ。

4.7分析特異性      

應評估干擾物質(zhì)并提交研究資料。干擾物質(zhì)研究應當考慮常見(jiàn)的內源性干擾、外源性干擾和已有報道的干擾物質(zhì)等對產(chǎn)品測定結果的影響。如膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等干擾因素的研究，干擾物質(zhì)濃度的分布應覆蓋人體生理及病理狀態(tài)下可能出現的物質(zhì)濃度，樣本量選擇應體現一定的統計學(xué)意義，并對干擾的程度進(jìn)行量化。將研究結果在說(shuō)明書(shū)中進(jìn)行描述。

4.8測量區間及可報告區間

4.8.1線(xiàn)性區間及測量區間

線(xiàn)性區間的研究，需采用高值和零濃度/低值樣本配制一系列不同濃度的樣本。所用的樣本基質(zhì)應盡可能與臨床實(shí)際檢測的樣本相似，當建立試劑的線(xiàn)性區間時(shí)，需配制較預期線(xiàn)性區間更寬的9個(gè)左右不同濃度的樣本（不包括零濃度樣本），每個(gè)樣本進(jìn)行多次重復檢測。采用重復檢測均值和預期值進(jìn)行直線(xiàn)回歸分析，建議采用加權最小二乘回歸等分析方法，提供散點(diǎn)圖、線(xiàn)性回歸方程、線(xiàn)性相關(guān)系數（r）及線(xiàn)性偏差，判斷結果是否滿(mǎn)足可接受標準。

當驗證試劑的線(xiàn)性區間時(shí)，需配制覆蓋整個(gè)線(xiàn)性區間的至少5個(gè)不同濃度的樣本，每個(gè)樣本至少重復檢測2次。

測量區間，也稱(chēng)分析測量區間，在該區間內，臨床樣本在未經(jīng)稀釋、濃縮，或非常規測量程序中步驟的其他前處理情況下，檢測結果的線(xiàn)性偏差、不精密度和偏倚均在可接受范圍內。測量區間下限為定量限，線(xiàn)性區間包含測量區間。

4.8.2擴展測量區間和可報告區間

如對超出測量區間濃度的樣本可進(jìn)行稀釋后檢測，應研究合適的稀釋液和稀釋倍數，從而確定試劑的擴展測量區間和可報告區間。兩者上限均為測量區間上限×稀釋倍數，擴展測量區間的下限為測量區間上限，可報告區間下限為檢出限。

4.9 試劑空白

4.9.1試劑空白吸光度

用生理鹽水測試試劑（盒），在37℃、340nm 波長(cháng)、1cm光徑條件下，記錄測試啟動(dòng)時(shí)的吸光度（A1）和約5 分鐘(t)后的吸光度（A2），A2測試結果即為試劑空白吸光度測定值。

4.9.2試劑空白吸光度變化率

記錄測試啟動(dòng)時(shí)的吸光度（A1）和n分鐘(T)后的吸光度（A2），計算出每分鐘吸光度變化值()，即為試劑空白吸光度變化率（DA/min）。

4.10分析靈敏度

用已知活性的樣品測試試劑（盒），記錄試劑（盒）在37℃、340nm波長(cháng)、1cm光徑條件下的吸光度變化率。按照申請人規定的分析靈敏度計算公式計算分析靈敏度。

4.11反應體系（如適用）

資料由申請人保存，技術(shù)審評如需要時(shí)提交。

反應體系研究資料包括樣本的制備方式（采集和處理）、樣本要求、樣本用量、試劑用量、反應條件、校準方法（如有）、質(zhì)控方法等。

5.穩定性研究

一般應包含研究方案、報告和數據三部分內容。

5.1實(shí)時(shí)穩定性（貨架有效期）

提交至少三批申報產(chǎn)品在實(shí)際儲存條件下保存至成品有效期后的實(shí)時(shí)穩定性研究資料。明確儲存的環(huán)境條件（如溫度、濕度和光照）及有效期。

5.2使用穩定性

提交申報產(chǎn)品實(shí)際使用期間穩定性的研究資料，應包括所有組成成分的開(kāi)封穩定性。適用時(shí)提交復溶穩定性、機載穩定性及凍融次數研究資料等。如產(chǎn)品中包含校準品，還應提交校準頻率或校準穩定性研究資料。明確產(chǎn)品使用的溫度、濕度條件等。

5.3運輸穩定性

提交申報產(chǎn)品可在特定或者預期的條件下運輸的研究資料，應說(shuō)明產(chǎn)品正確運輸的環(huán)境條件（如溫度、濕度、光照和機械保護等）。同時(shí)說(shuō)明產(chǎn)品的包裝方式以及暴露的最差運輸條件。

6.參考區間

按照《體外診斷試劑參考區間確定注冊審查指導原則》的要求建立或驗證參考區間。肌酸激酶在正常男性人群和女性人群中具有濃度差異，建議參考區間按性別（男性、女性）進(jìn)行分組。

7.其他資料

7.1主要原材料研究資料和生產(chǎn)工藝研究資料

資料由申請人保存，技術(shù)審評如需要時(shí)提交。

主要原材料的研究資料包括主要原材料的來(lái)源、選擇、制備方法的研究資料，質(zhì)量分析證書(shū)，主要原材料質(zhì)量標準的制定和檢驗資料。如涉及企業(yè)參考品，還應提交企業(yè)參考品的研究資料，包括來(lái)源、組成、量值確認等。

生產(chǎn)工藝的研究資料一般包括工作液的配制、分裝和凍干（如適用）等。

7.2三批產(chǎn)品的生產(chǎn)及自檢記錄

提供三批產(chǎn)品生產(chǎn)及自檢記錄的復印件。如產(chǎn)品包含校準品和（或）質(zhì)控品，還應提供校準品的賦值記錄和質(zhì)控品在所有適用機型上的定值記錄。

7.3證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他非臨床研究資料

（四）臨床評價(jià)資料

肌酸激酶檢測試劑已列入《免于臨床試驗體外診斷試劑目錄（2021年）》，申請人應按照《免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》進(jìn)行臨床評價(jià)并提交相關(guān)資料。

申請人也可通過(guò)臨床試驗的方式進(jìn)行臨床評價(jià)，臨床試驗的倫理、方案的制定以及報告的撰寫(xiě)等臨床試驗資料均應符合《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則的要求，相關(guān)資料簽章應符合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》的要求。

下面著(zhù)重介紹與肌酸激酶檢測試劑預期用途有關(guān)的臨床背景情況。

肌酸激酶催化肌酸被三磷酸腺苷（ATP）磷酸化的反應及其逆反應。CK是由兩個(gè)亞基（B和M）組成的二聚體。CK主要分布于骨髓肌和心肌，也分布于腦、胃腸道、膀胱等組織，但含量低，肝臟和紅細胞基本不含CK。血清CK測定主要用于骨骼肌和心肌損傷相關(guān)疾病的實(shí)驗診斷。急性心肌梗死時(shí)血清CK升高，CK升高一般出現于梗死后2-4小時(shí)，10-24小時(shí)達峰值，3-4天恢復正常。血清CK極度升高主要見(jiàn)于全身性肌肉疾病，各種類(lèi)型的進(jìn)行性肌萎縮時(shí)，血清CK明顯增高。病毒、細菌等的肌肉感染（如心肌炎、皮肌炎等）血清CK升高。神經(jīng)因素引起的肌萎縮，如脊髓灰白質(zhì)炎時(shí)，CK一般正常。CK增高還見(jiàn)于腦血管意外、腦膜炎、甲狀腺功能減退等患者。一些非疾病因素如劇烈運動(dòng)、各種插管及手術(shù)、肌內注射氯丙嗦（冬眠靈）和抗生素等也可能引起CK活性增高。

如申請人申請的產(chǎn)品超出以上描述的范圍，應按照《體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則》進(jìn)行臨床試驗并提交相關(guān)資料。

（五）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

1.產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)

產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的格式應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則》的要求。產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的所有內容均應與申請人提交的注冊申報資料中的相關(guān)研究結果保持一致，如某些內容引用自參考文獻，則應以規范格式對此內容進(jìn)行標注，并單獨列明參考文獻的相關(guān)信息。

以下內容僅對肌酸激酶檢測試劑說(shuō)明書(shū)的重點(diǎn)內容進(jìn)行詳細說(shuō)明，說(shuō)明書(shū)其他內容應根據《體外診斷試劑說(shuō)明書(shū)編寫(xiě)指導原則》要求進(jìn)行編寫(xiě)。

1.1【產(chǎn)品名稱(chēng)】

產(chǎn)品名稱(chēng)由三部分組成：被測物名稱(chēng)、用途、方法或原理。例如：肌酸激酶測定試劑盒（磷酸肌酸底物法）。

不建議用比色法、速率法、IFCC推薦方法等作為產(chǎn)品的方法命名。產(chǎn)品的名稱(chēng)中均不應當出現樣本類(lèi)型、定性/定量等內容。

1.2【包裝規格】

注明可測試的樣本數或裝量，如××mL，××測試/盒、××人份/盒、除國際通用計量單位外，其余內容均應采用中文進(jìn)行表述。如有貨號，可增加貨號信息。如不同包裝規格對應不同的機型，應分別明確適用機型。

1.3【預期用途】

第一段說(shuō)明試劑用于體外定量測定人樣本（血清和/或血漿）中肌酸激酶的活性。

第二段應詳細說(shuō)明預期用途。包括適用人群，相關(guān)的臨床適應證和檢測目的等，例如：臨床上用于心肌梗死、病毒性心肌炎的輔助診斷、肌肉疾病的輔助診斷和中樞神經(jīng)系統疾病的輔助診斷。

1.4【檢驗原理】

根據產(chǎn)品采用的方法學(xué)說(shuō)明檢驗的原理，測定原理的描述應結合產(chǎn)品主要組成成分、被測物和產(chǎn)物的關(guān)系進(jìn)行描述，必要時(shí)可結合圖示方法描述。

以磷酸肌酸底物法為例，檢驗原理可描述為：磷酸肌酸在CK的催化下轉變成肌酸，同時(shí)ADP磷酸化成ATP，然后通過(guò)（己糖激酶/葡萄糖-6-磷酸脫氫酶）偶聯(lián)反應，最終使NADP轉變成NADPH，可在特定波長(cháng)（如：340nm）進(jìn)行測定。

1.5【主要組成成分】

應明確以下內容：

1.5.1試劑盒提供的試劑組分的名稱(chēng)、比例或濃度，各組分是否可以互換；如果對于正確的操作很重要，應提供其生物學(xué)來(lái)源、活性及其他特性；如含有校準品或質(zhì)控品，應說(shuō)明其主要組成成分及其生物學(xué)來(lái)源，校準品應注明其定值及溯源性，溯源性至少應寫(xiě)明溯源到的最高級別，包括：標準物質(zhì)的發(fā)布單位及編號，質(zhì)控品應明確靶值范圍。注明校準品或質(zhì)控品是否具有批特異性。

1.5.2對于非試劑組分，如試驗用耗材（如塑料滴管）、定值單（靶值單）、校準卡等，應注明相關(guān)信息。

1.5.3對于試劑盒中不包含，但對檢驗必需的試劑組分，應列出此類(lèi)試劑的名稱(chēng)、配制方法及其他相關(guān)信息。

1.6【儲存條件及有效期】

對試劑盒的效期穩定性、復溶穩定性（如適用）、開(kāi)瓶穩定性（如適用）等信息作詳細介紹。包括環(huán)境溫濕度、避光條件等。

不同組分保存條件及有效期不同時(shí)，應分別說(shuō)明，產(chǎn)品總有效期以其中效期最短的為準。

增加“生產(chǎn)日期、使用期限或者失效日期見(jiàn)標簽”的字樣。

注：保存條件不應有模糊表述，如“室溫”，應明確貯存溫度，如2℃～8℃，有效期12個(gè)月。穩定期限應以月或日或小時(shí)為單位。

1.7【適用儀器】

說(shuō)明可適用的儀器，并提供與儀器有關(guān)的必要信息以便用戶(hù)能夠作出最好的選擇。應寫(xiě)明具體適用儀器的型號，不能泛指某一系列儀器。

1.8【樣本要求】

重點(diǎn)明確以下內容：

1.8.1樣本采集前對患者的要求：如采集時(shí)間、采集順序等，是否受臨床癥狀、用藥情況等因素的影響。

1.8.2樣本采集：說(shuō)明采集方法及樣本類(lèi)型，如有血漿樣本，應注明對抗凝劑的要求。中度及重度溶血時(shí)，因紅細胞釋放出AK、ATP及G6PD,可能影響延滯時(shí)間并產(chǎn)生副反應，應說(shuō)明是否應避免使用此類(lèi)樣本。

1.8.3樣本處理及保存：樣本處理方法、保存條件及期限、運輸條件等。冷藏/冷凍樣本檢測前是否須恢復室溫，凍融次數。對儲存樣本的添加劑要求等。肌酸激酶活性不穩定，血清保存期間易喪失活性，應說(shuō)明標本采集后的樣本處理及保存要求。

1.8.4因血清中含有肌酸激酶抑制劑，使用水基質(zhì)進(jìn)行稀釋可能會(huì )產(chǎn)生稀釋偏差。所以當測定值超出線(xiàn)性上限時(shí)，應說(shuō)明使用廠(chǎng)家提供的專(zhuān)用稀釋液或明確稀釋方法，并給出稀釋最大倍數說(shuō)明。

1.9【檢驗方法】

詳細說(shuō)明試驗操作的各個(gè)步驟，包括：

1.9.1試劑配制方法（如有）、注意事項。

1.9.2試驗條件：溫度、時(shí)間、儀器波長(cháng)、試劑用量、樣本用量、反應類(lèi)型等以及試驗過(guò)程中的注意事項。

1.9.3校準：校準品的使用方法、注意事項、校準有效期及需要重新校準的情況及推薦的校準周期。

1.9.4質(zhì)量控制：質(zhì)控品的使用方法、對質(zhì)控結果的必要解釋以及推薦的質(zhì)控周期等。如質(zhì)控不合格應提供相關(guān)的解決方案。

1.9.5試驗結果的計算或讀取。

1.10【參考區間】

應注明常用樣本類(lèi)型的正常參考區間，并簡(jiǎn)要說(shuō)明參考區間確定的方法。

簡(jiǎn)單介紹設定該參考區間所選健康人群的區域特征，建議注明以下字樣“由于地理、人種、性別及年齡等差異，建議各實(shí)驗室建立自己的參考區間”。

1.11【檢驗結果的解釋】

說(shuō)明可能對試驗結果產(chǎn)生影響的因素；說(shuō)明在何種情況下需要進(jìn)行確認試驗。

1.12【檢驗方法的局限性】

說(shuō)明檢測結果僅供臨床參考，不能單獨作為確診或排除病例的依據。

說(shuō)明該檢驗方法由于哪些原因會(huì )使測量結果產(chǎn)生偏離，或測量結果還不能完全滿(mǎn)足臨床需要。如：干擾（膽紅素、血紅蛋白、甘油三酯等）等。

1.13【產(chǎn)品性能指標】

1.13.1概括描述每項分析性能研究如準確度、精密度、分析靈敏度、試劑空白、線(xiàn)性區間、分析特異性等適用項目的研究方法和結果。

1.13.2概括描述臨床評價(jià)包括免于臨床試驗的臨床評價(jià)和臨床試驗的方法和結果。

1.14【注意事項】

1.14.1注明必要的注意事項，如本品僅用于體外診斷等。

1.14.2如該產(chǎn)品含有人源/動(dòng)物源性物質(zhì)（如：血清），應給出具有潛在感染性的警告，包括生物安全注意事項、使用時(shí)注意事項、廢棄物注意事項等。

1.14.3廢棄物處理應明示按我國法律法規規定處理，有特殊處理方式的應明示，含有毒有害物質(zhì)的應明示物質(zhì)名稱(chēng)（如：疊氮鈉）。

1.14.4其它注意事項。如：使用不同生產(chǎn)商的試劑對同一份樣本進(jìn)行檢測可能會(huì )存在差異。

1.15【標識的解釋】

如有圖形或符號，請解釋其代表的意義?？蓞⒖枷嚓P(guān)標準YY/T 0466.1《醫療器械 用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》。

1.16【參考文獻】

注明引用參考文獻，參考文獻格式應符合GB/T 7714《文后參考文獻著(zhù)錄規則》。

1.17【基本信息】

1.7.1注冊人與生產(chǎn)企業(yè)為同一企業(yè)的，按以下格式標注基本信息：

注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱(chēng)、聯(lián)系方式、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案憑證編號。

1.7.2委托生產(chǎn)的按照以下格式標注基本信息：

注冊人名稱(chēng)、住所、聯(lián)系方式、售后服務(wù)單位名稱(chēng)、聯(lián)系方式、受托生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號或者生產(chǎn)備案編號。

1.7.3進(jìn)口體外診斷試劑按照以下格式標注基本信息：

按照以下格式標注基本信息：注冊人/生產(chǎn)企業(yè)名稱(chēng)，住所，生產(chǎn)地址，聯(lián)系方式，售后服務(wù)單位名稱(chēng)，聯(lián)系方式，代理人的名稱(chēng)，住所，聯(lián)系方式。

1.18【醫療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號】

應當寫(xiě)明醫療器械注冊證編號/產(chǎn)品技術(shù)要求編號，申報時(shí)空白提交。

1.19【說(shuō)明書(shū)批準日期/生效日期及修改日期】

應注明該產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的批準日期/生效日期。如曾進(jìn)行過(guò)說(shuō)明書(shū)的變更申請，還應該同時(shí)注明說(shuō)明書(shū)的修改日期。

2.標簽樣稿

應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》的要求。

產(chǎn)品外包裝上的標簽必須包括產(chǎn)品通用名稱(chēng)、包裝規格、申請人名稱(chēng)、生產(chǎn)地址、產(chǎn)品批號、注意事項、儲存條件及有效期等。

產(chǎn)品中的各種組分如校準品、質(zhì)控品等，其標簽上必須標注該組分的中文名稱(chēng)和批號。

3.其他資料

如適用，提交對產(chǎn)品信息進(jìn)行補充說(shuō)明的其他文件。

（六）質(zhì)量管理體系文件

申請人應當在申請注冊時(shí)提交與產(chǎn)品研制、生產(chǎn)有關(guān)的質(zhì)量管理體系相關(guān)資料。詳述產(chǎn)品的生產(chǎn)過(guò)程，提供生產(chǎn)工藝流程圖。明確肌酸激酶檢測試劑的產(chǎn)品反應及檢測原理和過(guò)程，標明主要控制點(diǎn)與項目及主要原材料、采購件的來(lái)源及質(zhì)量控制方法。

如適用，應當提供擬核查產(chǎn)品與既往已通過(guò)核查產(chǎn)品在生產(chǎn)條件、生產(chǎn)工藝等方面的對比說(shuō)明。

三、參考文獻

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[11]國家藥品監督管理局.免于臨床試驗的體外診斷試劑臨床評價(jià)技術(shù)指導原則:國家藥監局通告2021年第74號[Z].

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[13]GB/T 42062-2022,醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用[S].

[14]YY/T 1243-2014,肌酸激酶測定試劑（盒）[S].

[15]YY/T 1549-2017,生化分析儀用校準物[S].

[16]YY/T 1662-2019,生化分析儀用質(zhì)控物[S].