可降解鎂金屬骨科植入物注冊技術(shù)審查要點(diǎn)探討

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　　引言：金屬骨科植入物是應用最廣的大類(lèi)醫療器械之一，隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展，可降解材料的應用，越來(lái)越多可降解金屬骨科植入物注冊進(jìn)入審評審批進(jìn)程，對于監管和企業(yè)來(lái)說(shuō)，可降解金屬骨科植入物的安全有效性風(fēng)險防控是一個(gè)新的課題，一起來(lái)看器審中心的相關(guān)見(jiàn)解。

　　可降解鎂金屬骨科植入物注冊技術(shù)審查要點(diǎn)探討

　　一、前言

　　鎂元素是人體新陳代謝的必需元素，在骨科領(lǐng)域是骨生長(cháng)代謝的必需元素，鎂的缺乏會(huì )引起骨吸收和骨質(zhì)疏松。作為人體內的第二大陽(yáng)離子元素，60%的鎂存在于骨骼中。成人每日推薦攝入量為375mg，多余的通過(guò)尿液排出。鎂金屬的密度為1.74-1.84g/cm3，彈性模量41-45GPa，相對于現在臨床上應用的不銹鋼鈦合金等惰性金屬材料，其密度和彈性模量更接近人體骨組織。這些性能為鎂金屬作為骨科植入物打下了良好的基礎。

　　同時(shí)鎂金屬可以和體液發(fā)生化學(xué)作用，通過(guò)腐蝕逐步降解為離子狀態(tài)，避免了部分植入產(chǎn)品二次取出的風(fēng)險。因此近些年可降解金屬研究是一個(gè)熱點(diǎn)，生物可降解金屬材料文獻數量迅速增長(cháng)。而我國2014-2018年生物可降解金屬材料相關(guān)文獻被引總數全世界遙遙領(lǐng)先，說(shuō)明我國部分自主創(chuàng )新材料和產(chǎn)品已經(jīng)達到甚至領(lǐng)先國際水平。

　　對產(chǎn)品已上市情況進(jìn)行梳理，目前國際市場(chǎng)上取得CE認證的有MAGNEZIX螺釘（德國Syntellix AG）、RESOMET/K-MET螺釘（韓國U&I）以及高純鎂螺釘（中國宜安科技股份有限公司）。國內市場(chǎng)上高純鎂螺釘（中國宜安科技股份有限公司）已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗，MAGNEZIX螺釘（德國Syntellix AG）通過(guò)了創(chuàng )新產(chǎn)品審批。相對于我國的材料和產(chǎn)品研發(fā)情況，產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程目前進(jìn)行較緩慢。為了解決轉化過(guò)程中的各種問(wèn)題，提前應對醫療器械領(lǐng)域新技術(shù)、新材料，促進(jìn)新材料轉化，藥監局推進(jìn)了《醫療器械監管科學(xué)研究》，科技部也支持了國家重點(diǎn)研發(fā)計劃《新型醫用金屬材料及植入器械產(chǎn)品標準及其審評科學(xué)基礎研究》2018YFC1106700，來(lái)研究醫療器械新材料在合成、加工過(guò)程的風(fēng)險因素，建立醫療器械新材料新工藝風(fēng)險控制接受標準體系、非臨床風(fēng)險體外模擬判定體系，促進(jìn)我國醫療器械新材料新技術(shù)的轉化，加快搶占全球生物制造技術(shù)和產(chǎn)業(yè)發(fā)展制高點(diǎn)。

　　針對現階段可降解鎂金屬骨科植入物市場(chǎng)研發(fā)情況，本文主要以鎂金屬接骨螺釘產(chǎn)品為例，基于臨床需求和風(fēng)險防控對產(chǎn)品設計研發(fā)關(guān)注點(diǎn)進(jìn)行討論。

　　二、審查關(guān)注點(diǎn)

　　臨床上對于骨科植入物的需求，鎂金屬骨科植入物要具備以下三點(diǎn)：1.生物相容性好，無(wú)毒副作用；2.可降解，避免二次手術(shù)取出；3.力學(xué)能夠滿(mǎn)足使用部位要求。鎂金屬作為可降解材料區別于惰性金屬材料的主要風(fēng)險點(diǎn)在于：1.降解產(chǎn)物的生物相容性；2.降解速率快，力學(xué)性能與骨組織修復速度不匹配。因此在審評的時(shí)候既要滿(mǎn)足臨床上的要求，又要把控鎂金屬的風(fēng)險。下面從這幾個(gè)部分進(jìn)行介紹：1.材料基礎；2.生物相容性，3.產(chǎn)品力學(xué)性能；4.動(dòng)物實(shí)驗；5.生產(chǎn)工藝；6.包裝和貨架有效期。

　　1.材料基礎表征

　?。?）化學(xué)成分：應規定材料各元素的標稱(chēng)含量并確定可接受的公差范圍，以確保同一批次和不同批次材料性能的一致性?；瘜W(xué)成分除鎂元素外，包含雜質(zhì)元素和合金元素，雜質(zhì)元素是材料不可避免的，對產(chǎn)品性能有害的，如Fe、Cu、Ni等，需嚴格控制其濃度；合金化元素，是人為添加的用來(lái)改善鎂金屬力學(xué)性能、腐蝕性能和生物學(xué)性能的，例如添加稀土元素改善力學(xué)和耐蝕性，添加Sr促進(jìn)骨修復等，應明確添加合金元素的原因和含量選擇依據。

　?。?）材料顯微組織：材料力學(xué)如強度、韌性、延展性，耐蝕性如腐蝕速率、腐蝕形貌等都與微觀(guān)組織有很大關(guān)系，進(jìn)而影響生物反應。應關(guān)注晶粒尺度，第二相、金屬間化合物等特性（形狀、尺寸、晶體類(lèi)型、分布及比例），確定有無(wú)非金屬夾雜，研究熱處理、塑性加工后的織構、孿晶、堆垛層錯等組織特征，評估組織均勻性及穩定性，研究不同方向上的組織各向異性，確定是否存在顯微孔洞及微裂紋等組織缺陷，提供微觀(guān)組織調控及優(yōu)選相關(guān)資料。

　?。?）缺陷研究：提供材料制備過(guò)程中缺陷控制及檢驗研究資料，表面缺陷可采用目視檢查及顯微鏡檢查，材料內部缺陷可采用超聲或射線(xiàn)進(jìn)行無(wú)損檢查。

　?。?）材料力學(xué)性能：鎂金屬材料力學(xué)性能應能夠保證植入物產(chǎn)品臨床服役期間的支持性功能?？疾觳牧系睦欤◤椥阅Ａ?、拉伸屈服強度、抗拉強度、斷裂延伸率）、壓縮（彈性模量、壓縮屈服強度、抗壓強度、壓縮變形量）、彎曲（抗彎強度、撓度）和硬度特性，提供性能指標接受限值及其確定依據，并提供材料性能穩定性研究資料。

　?。?）降解性能：鎂金屬的重要特性是體內可降解性能，通過(guò)腐蝕分解并逐步被人體吸收代謝，因此材料的降解性能是重點(diǎn)考量的內容?？蓞⒄誈B/T 16886.15《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量》和ASTM F3268《Standard Guide for in vitro Degradation Testing of Absorbable Metals》進(jìn)行鎂金屬植入物降解性能的體外研究，選擇合適的降解實(shí)驗方法對以下內容進(jìn)行考量：降解產(chǎn)物成分、濃度、pH，第二相降解狀態(tài)，降解速率，降解均勻性，應力作用，產(chǎn)品機械性能維持等隨降解時(shí)間的變化趨勢，體外降解實(shí)驗應反映出產(chǎn)品在整個(gè)降解過(guò)程中（完全降解或者降解穩定狀態(tài)）的降解性能參數特征。

　　體外測試是了解腐蝕行為重要的第一步，但是不能替代體內實(shí)驗。浸泡和電化學(xué)測試方法都適合于比較不同金屬成分或批次間的變化，但不能提供體內腐蝕速率的準確估計，建議在動(dòng)物實(shí)驗中設定降解的觀(guān)察指標。

　　2.產(chǎn)品機械性能

　　結合申報產(chǎn)品的臨床使用以及預期失效模式，進(jìn)行產(chǎn)品機械性能研究，需考量降解過(guò)程中的損失，并提供最差情況的確定依據和測試結果的可接受依據。如鎂骨內固定螺釘，需考慮螺釘的斷裂扭轉性能、旋動(dòng)扭矩、軸向拔出、自攻等性能等。

　　3.生物學(xué)評價(jià)

　　根據GB/T 16886.1《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與實(shí)驗》選擇生物學(xué)評價(jià)路徑并實(shí)施生物學(xué)評價(jià)。根據目前材料上市情況，應該進(jìn)行全項生物學(xué)實(shí)驗，至少包括細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、溶血、（亞）慢性全身毒性、遺傳毒性、骨植入、熱源、內毒素、毒代動(dòng)力學(xué)（適用時(shí)）試驗。

　　對于可降解鎂金屬植入物產(chǎn)品，在生物相容性試驗中，需要考慮鎂金屬降解產(chǎn)物對試驗系統的影響。應對浸提液成分、濃度、pH等進(jìn)行分析測定，浸提液中降解產(chǎn)物濃度應考量體外降解實(shí)驗中降解產(chǎn)物濃度最大值以及臨床產(chǎn)品最大用量，并提供最差情形的確定依據。注意浸提液的外觀(guān)、顏色、透明度或顆粒物的存在。如對浸提液進(jìn)行過(guò)濾、稀釋、調節pH和滲透壓等，應該在生物相容性風(fēng)險評定中進(jìn)行論證。

　　需提供申報產(chǎn)品熱原試驗、細菌內毒素試驗。

　　4.產(chǎn)品的滅菌、包裝和有效期研究

　　根據鎂金屬易腐蝕的特點(diǎn)選擇合適的包裝，并抽真空或充保護氣體，同時(shí)應與滅菌方式相適應。貨架有效期研究應重點(diǎn)考量產(chǎn)品是否有腐蝕現象。

　　5.臨床前動(dòng)物實(shí)驗

　　為觀(guān)察鎂金屬骨科植入物的體內降解性能、代謝轉歸和局部組織反應、骨長(cháng)入效果等，建議使用適當的動(dòng)物模型進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗。產(chǎn)品定型前考慮到動(dòng)物福利和成本，可采用小動(dòng)物模型進(jìn)行作用原理、可操作性、安全性等方面的驗證，產(chǎn)品定型后可采用大動(dòng)物模型進(jìn)行研究。對于可降解產(chǎn)品，可根據體外降解試驗評估產(chǎn)品的降解時(shí)間，以確定觀(guān)察期，其觀(guān)察期通常設置三個(gè)時(shí)間點(diǎn)：沒(méi)有或僅有少量降解、降解過(guò)程中（建議包括降解達到或超過(guò)50%質(zhì)量損失的時(shí)間點(diǎn)）、組織反應達到穩定狀態(tài)或產(chǎn)品幾乎完全降解。各觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)選擇合理地影像學(xué)（氣囊、骨組織修復、植入物降解）、組織病理學(xué)、組織形態(tài)學(xué)以及新生骨生物力學(xué)性能指標等。對體內完全降解持續時(shí)間較長(cháng)，結合已有的階段性動(dòng)物實(shí)驗結果能夠充分說(shuō)明產(chǎn)品的安全性和初步可行性的前提下，可開(kāi)展首次人體試驗，但在開(kāi)展臨床試驗的同時(shí)需繼續完成動(dòng)物實(shí)驗。

　　6.生產(chǎn)工藝

　　生產(chǎn)工藝原理和過(guò)程（如對真空度的控制、工業(yè)純鎂中各元素的蒸汽壓差異、2次純化、合金熔煉方法、擠壓速率等）影響材料的成分組成、微觀(guān)結構，進(jìn)而影響產(chǎn)品的力學(xué)性能和腐蝕性能等，應提供相應的質(zhì)控資料。對于鎂金屬易腐蝕的特性，應關(guān)注切削液、清洗液成分及驗證資料，注明關(guān)鍵工藝和特殊過(guò)程，說(shuō)明過(guò)程控制點(diǎn)及控制標準。

　　7.產(chǎn)品風(fēng)險管理資料

　　根據YY/T 0316-2016附錄E，表1提示性列舉了可降解骨科植入物可能存在危險的初始事件和環(huán)境，由于產(chǎn)品功能、結構和適用范圍的不同，申請人還應根據自身產(chǎn)品特點(diǎn)及同類(lèi)產(chǎn)品臨床上的不良事件確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，應采取控制措施，確保風(fēng)險降低到可接受的程度。

表1 初始時(shí)間和環(huán)境示例

　　8.說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

　　鎂金屬與其他金屬配合使用可能會(huì )產(chǎn)生電偶腐蝕，改變產(chǎn)品臨床預期的降解速率，因此說(shuō)明書(shū)中應在說(shuō)明書(shū)予以明確是否能與其他材料配合使用并提交支持性資料。對于體內含有其他金屬植入物的患者，應進(jìn)行警示。

　　三、總結

　　新材料的轉化伴隨著(zhù)挑戰和機遇，可降解鎂金屬骨科植入物的轉化過(guò)程中需不斷建立新方法、新工具、新標準，破除舊標準的不實(shí)用性，探索新的監管道路，實(shí)現產(chǎn)品的風(fēng)險精準控制，加速我國新材料產(chǎn)業(yè)化進(jìn)程。