骨科植入物同品種臨床評價過程的常見問題及難點

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　　前言

　　醫(yī)療器械臨床評價是指申請人通過臨床文獻(xiàn)資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或適用范圍進(jìn)行確認(rèn)的過程。所有醫(yī)療器械產(chǎn)品上市都需要臨床評價，產(chǎn)品風(fēng)險不同，臨床評價資料要求不同?？煞譃槊馀R床試驗?zāi)夸洝⑼贩N及臨床試驗三種路徑。

　　以筆者所在的骨科行業(yè)為例，免臨床試驗?zāi)夸浿械墓强破贩N多為成熟、技術(shù)含量低的產(chǎn)品，猶如雞肋。而開展骨科臨床試驗耗時又耗力，絕大多數(shù)企業(yè)不愿意開展投入。于是，不少廠家把目光盯上了“同品種”這個“白富美”。但同品種途徑“像霧像雨又像風(fēng)”，看似近在眼前，卻又遠(yuǎn)在天邊，讓人捉摸不透。廣大骨科廠家對其是又愛又恨。

　　為了幫助廠家加深對骨科產(chǎn)品同品種評價路徑的理解，我們研讀了多個臨床評價相關(guān)的指導(dǎo)原則、專業(yè)書籍，并且結(jié)合我司在多個同品種途徑申報案例中的經(jīng)驗教訓(xùn)，總結(jié)編寫此文。希望能以此文為骨科同行們開展同品種臨床評價帶來更多思考。

　　概括說來，同品種臨床評價可以分為三個階段

　　第一階段：初步確定申報產(chǎn)品及同品種產(chǎn)品（群）
　　在初期進(jìn)行同品種產(chǎn)品適宜性的初步評估。

　　第二階段：將申報產(chǎn)品與同品種器械進(jìn)行對比
　　與每一個同品種醫(yī)療器械進(jìn)行對比的項目均應(yīng)包括但不限于《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》附2列舉的項目，對比內(nèi)容包括定性和定量數(shù)據(jù)、驗證和確認(rèn)結(jié)果，應(yīng)詳述二者的相同性和差異性。

　　第三階段：根據(jù)對比結(jié)果，選擇對應(yīng)的路徑
　　如果二者沒有差異性，則通過對同品種醫(yī)療器械臨床文獻(xiàn)和/或臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)進(jìn)行收集、分析，形成臨床評價報告。
　　如果二者存在差異，則需要通過申報產(chǎn)品的非臨床研究資料、和／或臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、和／或臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、和／或針對差異性在中國境內(nèi)開展的臨床試驗資料證明差異性對產(chǎn)品的安全有效性未產(chǎn)生不利影響。

　　臨床評價是一個“構(gòu)建問題”，然后“回答問題”的過程。若進(jìn)一步細(xì)分，又分為“特征表征”、“預(yù)選排序”、“界定差異”、“構(gòu)建問題”、“臨床確認(rèn)”和“限定產(chǎn)品”六個分析階段。上述各過程可能會循環(huán)往復(fù)，直至完成最終評價。在此過程，企業(yè)會遇到很多問題。

　　下文會以骨科產(chǎn)品為例，探討同品種臨床評價過程的常見問題及難點。

　　常見問題討論

　　Q1：申報范圍“大而全”、“小而美”，怎么選？
　　A1：早年，企業(yè)取得的注冊證通常是大而全，基本上在注冊時將當(dāng)時市場上能見得到的產(chǎn)品都搜羅起來，一股腦寫進(jìn)技術(shù)要求。別說設(shè)計開發(fā)，有的甚至僅憑一張照片或者示意圖，就將產(chǎn)品注冊了下來。不過隨著法規(guī)越來越完善，審評人員的水平越來越高，現(xiàn)在再想憑此蒙混過關(guān)是不可能的。
　　但“由奢入儉難”，有的企業(yè)仍擺脫不了慣性思維，在申請注冊證時型號規(guī)格貪全、適用范圍貪廣。殊不知“貪多嚼不爛”，這樣的“大而全”會給同品種臨床評價帶來極大困難。
　　因此，在確定申報范圍前，應(yīng)做好市場調(diào)研，從自身研發(fā)的實際水準(zhǔn)入手，選擇企業(yè)更加擅長的、能夠開展充分設(shè)計開發(fā)、通過臨床評價可能性大的產(chǎn)品及適用范圍優(yōu)先申報，盡早上市。這樣既能早日為企業(yè)帶來收益，也能收集上市后數(shù)據(jù)，為后續(xù)豐富完善產(chǎn)品線打下基礎(chǔ)。

　　Q2：同品種（群）怎么選擇？
　　A2：首先要考慮同品種產(chǎn)品的可獲得性，也就是公司是否有渠道購買到同品種產(chǎn)品的樣品。這一點通常需要公司的市場、銷售、領(lǐng)導(dǎo)層設(shè)法解決。另外需要考慮同品種產(chǎn)品數(shù)據(jù)的可獲得性。通常來說，國內(nèi)企業(yè)的產(chǎn)品會仿制產(chǎn)品的原研企業(yè)或者標(biāo)桿企業(yè)。此類企業(yè)公開信息最多、同行研究聚焦。選擇該類產(chǎn)品作為同品種，即使沒有授權(quán)，也能夠通過公開渠道查詢到更多信息。另外，同品種產(chǎn)品通常不是一個產(chǎn)品，而是一個同品種群。

　　Q3：同品種規(guī)格那么多，都需要購買嗎？
　　A3：企業(yè)應(yīng)盡可能選擇與自身最差型號規(guī)格最相近的同品種產(chǎn)品。對于骨科產(chǎn)品來說，可通過分析（如有限元分析等方法）找出力學(xué)性能的最差情況，有針對性地得到同品種的相同或者相近產(chǎn)品，進(jìn)行與同品種相應(yīng)產(chǎn)品實物的力學(xué)對比測試。

　　Q4：是否一定需要同品種授權(quán)？
　　A4：《食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)問題的通知》（食藥監(jiān)[2015] 247號）規(guī)定依據(jù)《導(dǎo)則》第六條開展臨床評價的，如使用了同品種醫(yī)療器械的生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料，申請人應(yīng)提交同品種醫(yī)療器械生產(chǎn)工藝、臨床數(shù)據(jù)等資料的使用授權(quán)書。使用公開發(fā)表的數(shù)據(jù)，如公開發(fā)表的文獻(xiàn)、數(shù)據(jù)、信息等，不需取得授權(quán)。因此，通過同品種醫(yī)療器械對比進(jìn)行臨床評價時，若選取其他注冊人的產(chǎn)品作為同品種醫(yī)療器械，數(shù)據(jù)如果來自公開數(shù)據(jù)、試驗測量、行業(yè)共識等，可不要求提供數(shù)據(jù)使用授權(quán)書。因此，企業(yè)大可不必為了“授權(quán)”盲目花錢去購買不入流企業(yè)的授權(quán)書。由于歷史原因，某些企業(yè)自己已上市的產(chǎn)品研究得不夠充分，沒有足夠的臨床數(shù)據(jù)，這樣的授權(quán)并不能增加審評老師的信心，反而容易引起審評老師對于企業(yè)研發(fā)能力的擔(dān)憂。對于骨科產(chǎn)品來說，知名的原研廠家公開信息、文獻(xiàn)資料可以獲得。另外，也有可能利用公開信息判定同品種產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝，使得無授權(quán)完成臨床評價存在可能。

　　Q5：同品種選擇被證明為不合適怎么辦？
　　A5：同品種的選擇是一個動態(tài)的漸進(jìn)明細(xì)的過程，可能一開始選擇的產(chǎn)品最終會被證明為不適合，也有可能在臨床過程中增加了新的同品種。這對于同品種路徑是正常的現(xiàn)象，企業(yè)應(yīng)做好心理準(zhǔn)備，不宜抱有一次性成功的想法。同品種是一個產(chǎn)品族的概念，一份好的臨床評價，必須經(jīng)過“擬定同品種群→臨床信息對同品種假設(shè)提出質(zhì)疑→調(diào)整同品種群→臨床信息再次對同品種假設(shè)提出質(zhì)疑”四個階段之間的多次循環(huán)往復(fù)的過程。同品種的最終選定是在臨床評價（包括非臨床試驗研究數(shù)據(jù)的對比及隨后臨床數(shù)據(jù)的對比）過程中才能逐步論證明確的。在臨床評價完成之前都有可能出現(xiàn)更換同品種產(chǎn)品的情況，例如原先確定的同品種產(chǎn)品購買不到，非臨床性能數(shù)據(jù)差異太大，臨床數(shù)據(jù)缺失等等。若希望降低同品種選擇不適合帶來的延期風(fēng)險，在項目前期初步確定同品種產(chǎn)品時就需要盡可能充分考慮各個因素。

　　Q6：怎么證明差異性對安全有效性無影響？
　　A6：建議選擇綜合各方面后，與所申報產(chǎn)品最相近的某一同品種產(chǎn)品進(jìn)行重點對比，對缺乏信息的項目，在選擇次相近的其他同品種，以此類推，直至所有項目均得到與同品種的對比，并界定各項目差異度。若存在差異，可通過下圖的方法證明差異性對安全有效性無影響。

　　上圖來源于CMDE郭曉磊老師的著作《醫(yī)療器械同品種臨床評價的質(zhì)控、難點及應(yīng)對：以骨植入物為例》圖1-2。由圖可見，對于申報產(chǎn)品與同品種之間存在差異的，產(chǎn)品間的差異需要找到更大差異范圍的同品種產(chǎn)品，并評價其是否能體現(xiàn)出一致的臨床效能。此差異度的大小若處于所設(shè)定的所有同品種產(chǎn)品間最大差異變化范圍內(nèi)，將有助于判定此差異度的可接受性。若產(chǎn)品設(shè)定/引發(fā)的臨床預(yù)期變化可能超出了同類產(chǎn)品的范圍，則主要依靠自身臨床數(shù)據(jù)（主要來源于各類臨床研究）進(jìn)行設(shè)計開發(fā)確認(rèn)；若產(chǎn)品臨床預(yù)期變化可能未超出同類產(chǎn)品的范圍，則主要依靠同類產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)（主要指臨床文獻(xiàn)）完成臨床風(fēng)險評價。

　　Q7：按照同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評價時，如檢索不到同品種醫(yī)療器械的臨床文獻(xiàn)怎么辦？
　　A7：同品種醫(yī)療器械臨床數(shù)據(jù)的收集、分析與評價，根據(jù)申報產(chǎn)品設(shè)計特點、關(guān)鍵技術(shù)、適用范圍和風(fēng)險程度的不同，具有不同作用，包括確認(rèn)同品種醫(yī)療器械的安全有效性是否已得到臨床公認(rèn)，風(fēng)險受益是否在可接受范圍內(nèi)；充分識別同品種醫(yī)療器械的臨床使用風(fēng)險，為申報產(chǎn)品的風(fēng)險受益分析提供信息；通過臨床數(shù)據(jù)確認(rèn)非臨床研究的剩余風(fēng)險；為部分非臨床研究（如臺架試驗）測試結(jié)果的評價提供臨床數(shù)據(jù)等。同品種產(chǎn)品臨床數(shù)據(jù)除了臨床文獻(xiàn)數(shù)據(jù)，還包括臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)和臨床試驗數(shù)據(jù)，臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)包括已完成的臨床研究數(shù)據(jù)集、不良事件數(shù)據(jù)集和與臨床風(fēng)險相關(guān)的糾正措施數(shù)據(jù)集，其中不良事件數(shù)據(jù)集可以通過監(jiān)管機構(gòu)上市后的投訴、不良事件公開獲取。此外，申請人還需確認(rèn)選取的同品種產(chǎn)品是否為同類產(chǎn)品中臨床關(guān)注度較高的、安全有效性已得到公認(rèn)的產(chǎn)品，以及文獻(xiàn)檢索策略是否恰當(dāng)，能否保證檢索的全面性。按照《臨床評價導(dǎo)則》附4，對同品種已上市產(chǎn)品的臨床文獻(xiàn)進(jìn)行臨床評價是骨科產(chǎn)品同品種途徑臨床評價的必經(jīng)環(huán)節(jié)，因為產(chǎn)品自身的臨床數(shù)據(jù)只有結(jié)合同品種臨床數(shù)據(jù)，才能判斷差異對安全有效的影響，完成系統(tǒng)評價。

　　Q8：申報產(chǎn)品與同品種差異小是否就一定能通過評價？
　　A8：從《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》附錄4《通過同品種醫(yī)療器械臨床試驗或臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析評價路徑》流程圖可以看出：申報產(chǎn)品與同品種的差異大小與同品種臨床評價成功與否沒有必然關(guān)系。是否需要進(jìn)行臨床試驗，取決于臨床評價的結(jié)論。如果申報產(chǎn)品與某同品種差異很小，缺乏同品種臨床數(shù)據(jù)，不一定能夠成功完成臨床評價（如上述問題所討論。）

　　Q9：常見的可接受的同品種臨床評價情形有哪些？
　　A9：骨科植入物同品種評價路徑對以下情形尤其有意義：1. 仿制型與原廠產(chǎn)品之間差異的臨床評價以及改進(jìn)型產(chǎn)品與原代產(chǎn)品之間差異的臨床評價。最容易通過的情形是，與同品種相比，申報產(chǎn)品為無變動的仿制品或轉(zhuǎn)廠生產(chǎn)。筆者前東家就曾以同品種路徑成功取得進(jìn)口轉(zhuǎn)國產(chǎn)產(chǎn)品的注冊證，二者之間并非完全一致，存在一定的差異，但公司對差異部分對安全有效性的影響做了非常充分的研究評價，最終取得成功。2. 申報產(chǎn)品自身臨床使用歷史數(shù)據(jù)充分。3.同品種種群涵蓋了申報品可能出現(xiàn)的風(fēng)險與收益邊界

　　Q10：哪些情況容易被判定為“不合格”？
　　A10：1. 非臨床研究內(nèi)容不嚴(yán)密或不充分。此類“不合格”屬于低級錯誤，暴露了企業(yè)研發(fā)能力的明顯薄弱。我司參與過很多企業(yè)的注冊申報，發(fā)現(xiàn)越是大公司越注重非臨床研究，不吝于開展各類測試、驗證及確認(rèn)。而研發(fā)較低的企業(yè)，會抱著能省就省的想法。卻容易因小失大，影響整個臨床評價的結(jié)果。2. 16項對比所選擇的同品種與臨床數(shù)據(jù)涉及的同品種不一致。出現(xiàn)這種情況，是由于沒有理解到同品種的選擇從來不應(yīng)僅僅限定于某一個產(chǎn)品，而應(yīng)是從材料、性能、解剖形狀、預(yù)期用途等多角度來選擇同品種群，以進(jìn)行論證和風(fēng)險評價。理解了這一點，就能解決此問題。

　　同品種臨床評價是一個非常專業(yè)、復(fù)雜的過程，中間存在的困難及問題遠(yuǎn)不止上文所述，但這些問題并非不可克服。目前已經(jīng)有多多家企業(yè)通過同品種路徑取得了上市前批準(zhǔn)。企業(yè)本著充分研究擬上市產(chǎn)品的初心，根據(jù)本文提及的參考資料的指導(dǎo)開展評價，給審評老師以足夠的證據(jù)及信心，是具備可行性的。

　　本文篇幅有限，無法面面俱到。因此歡迎骨科廠家與我們溝通交流，分享經(jīng)驗、探討解決方案，一起提高同品種評價路徑的通過率。

　　參考文獻(xiàn)：
　　1.《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》
　　2. 脊柱植入物臨床評價質(zhì)量控制注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2020年第31號）
　　3.《醫(yī)療器械同品種臨床評價的質(zhì)控、難點及應(yīng)對：以骨植入物為例》
　　4. CMDE共性問題解答
　　來源：瑞賽得