熱濕交換器注冊技術(shù)審查指導原則（2020年第39號）

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熱濕交換器注冊技術(shù)審查指導原則
（2020年第39號）

　　本指導原則旨在為申請人進(jìn)行熱濕交換器（HME）產(chǎn)品注冊申報提供技術(shù)指導，同時(shí)也為藥品監督管理部門(mén)對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

　　本指導原則是對熱濕交換器產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人應依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化，并依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學(xué)依據。

　　本指導原則是對申請人和審評人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

　　一、適用范圍

　　本指導原則適用于《醫療器械分類(lèi)目錄》（國家食品藥品監督管理總局公告2017第104號）中管理類(lèi)別為Ⅱ類(lèi)的熱濕交換器，分類(lèi)編碼為08-05-04（呼吸、麻醉和急救器械-呼吸、麻醉、急救設備輔助裝置-熱濕交換器）。通常由儲水儲熱材料和殼體組成，包括一個(gè)進(jìn)氣口和一個(gè)出氣口，通過(guò)保留患者呼氣中部分水分和熱量，并在吸氣過(guò)程中將其返回到呼吸道的器械。用于提高輸送給呼吸道的氣體中的水分含量和溫度。

　　二、技術(shù)審查要點(diǎn)

　　（一）產(chǎn)品名稱(chēng)要求

　　產(chǎn)品名稱(chēng)應符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）的要求，可采用相關(guān)國家標準、行業(yè)標準上的通用名稱(chēng)，或以產(chǎn)品結構和適用范圍為依據命名。如熱濕交換器、熱濕交換過(guò)濾器。根據產(chǎn)品一次性使用或者滅菌情況，產(chǎn)品名稱(chēng)中可帶有“一次性使用”或“無(wú)菌”字樣。

　　（二）產(chǎn)品的結構和組成

　　產(chǎn)品通常由外殼、濾芯（如有）、熱濕交換介質(zhì)和接口等組成。

圖1
1-機器端口；2-輔助端口；3-外殼；4-熱濕交換介質(zhì)；5-患者端口

圖2
1-患者端口；2-外殼；3-熱濕交換介質(zhì)；4 -機器端口

圖3
1-患者端口；2-外殼；3-熱濕交換介質(zhì)；4-輔助端口

　　（三）產(chǎn)品工作原理

　　熱濕交換器是一種保溫保濕氣道管理工具，可以將病人呼出氣體中的熱量和水分部分地儲存起來(lái)，再利用這些熱量和水分對新進(jìn)入的氣體進(jìn)行加溫及濕化。

　　呼氣時(shí)，來(lái)自病人的溫濕氣體進(jìn)入熱濕交換器的內側面，濕氣凝結，同時(shí)釋放的熱量在熱濕交換介質(zhì)中得以保存。吸氣時(shí)，外部干燥的氣體進(jìn)入熱濕交換器，在熱濕交換器內得到濕化和溫熱，然后進(jìn)入肺內，如此往復循環(huán)，不斷利用呼氣中的熱度和濕度來(lái)溫熱和濕化吸入的氣體。

　　產(chǎn)品如聲稱(chēng)具有過(guò)濾功能，應說(shuō)明過(guò)濾作用（如過(guò)濾微粒、細菌及病毒過(guò)濾等）及其原理。

　　（四）注冊單元劃分的原則

　　注冊單元劃分參照《總局關(guān)于發(fā)布醫療器械注冊單元劃分指導原則的通告》（2017年第187號），著(zhù)重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結構組成、性能指標、適用范圍等因素。

　　（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

表1 相關(guān)產(chǎn)品標準

　　注：本指導原則中標準適用最新版本，下同。聲稱(chēng)產(chǎn)品具有過(guò)濾功能的，應選用相應適用的標準。

　　上述標準包括了注冊產(chǎn)品技術(shù)要求中通常涉及到的標準。企業(yè)可根據產(chǎn)品的特點(diǎn)引用其他適用的國家、行業(yè)標準。

　　產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來(lái)進(jìn)行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫(xiě)產(chǎn)品技術(shù)要求時(shí)是否引用了與產(chǎn)品相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^(guò)查閱其提交的研究資料，對是否引用了相關(guān)標準，以及所引用的標準是否適宜來(lái)進(jìn)行審查。此時(shí)，應注意標準編號、標準名稱(chēng)是否完整規范，年代號是否有效。

　　其次對引用標準的采納情況進(jìn)行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡(jiǎn)單的也可以直接引述具體要求。

　　如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實(shí)施，產(chǎn)品性能指標等要求應執行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

　　（六）產(chǎn)品的適用范圍/禁忌癥

　　熱濕交換器用于提高輸送給呼吸道的氣體中的水分含量和溫度。

　　禁忌癥：
　　1.呼吸道有大量泡沫或黏稠分泌物、脫水、咳血癥或呼吸道損傷的病人禁用。
　　2.對于嚴重肺功能不全等不能耐受通路阻力增加者禁用。
　　3.對本產(chǎn)品材料過(guò)敏者禁用。

　　（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

　　1.風(fēng)險分析方法
　　1.1在對風(fēng)險的判定及分析中，要考慮合理的可預見(jiàn)的情況，它們包括：正常使用條件下；非正常使用條件下；
　　1.2風(fēng)險判定及分析應包括：對于患者的危險（源）；對于操作者的危險（源）；對于環(huán)境的危險（源）；
　　1.3風(fēng)險形成的初始原因應包括：人為因素包括不合理的操作；產(chǎn)品結構、原材料、綜合危險（源）；環(huán)境條件；
　　1.4風(fēng)險判定及分析考慮的問(wèn)題包括：產(chǎn)品原材料生物學(xué)危險（源）；產(chǎn)品質(zhì)量是否會(huì )導致使用中出現不正常結果；操作信息，包括警示性語(yǔ)言、注意事項以及使用方法的準確性；使用可能存在的危險（源）等。

　　2.風(fēng)險分析清單
　　熱濕交換器產(chǎn)品的風(fēng)險管理報告應符合YY/T 0316-2016《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：
　　2.1產(chǎn)品安全性特征判定是否準確（依據YY/T 0316-2016附錄C）；
　　2.2危險（源）分析是否全面（依據YY/T 0316-2016附錄E）；
　　2.3風(fēng)險可接收準則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。

　　根據YY/T 0316-2016《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》附錄E對“熱濕交換器產(chǎn)品”已知或可預見(jiàn)的風(fēng)險進(jìn)行判定，產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險分析時(shí)至少應包括以下的主要危險（源），企業(yè)還應根據自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危險（源）。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，企業(yè)應采取應對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。

表2 產(chǎn)品主要危險（源）

　　（八）產(chǎn)品的研究要求

　　1.產(chǎn)品性能研究

　　應詳述產(chǎn)品技術(shù)要求中主要性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎，提供涉及的研究性資料、文獻資料和標準文本。如適用的國家標準、行業(yè)標準中有不采納的條款，應將不采納的條款及其理由予以闡明。

　　應研究的產(chǎn)品基本性能至少包括YY/T 0735.1-2009或YY/T 0735.2-2010規定的性能。

　　對于聲稱(chēng)產(chǎn)品具有過(guò)濾功能的，企業(yè)應提出相應安全性、有效性的要求。

　　潮氣量小于250mL的熱濕交換器，申請人應確定評價(jià)方法或者參考YY/T 0735.1-2009或YY/T 0735.2-2010，并調整試驗參數。

　　2.生物相容性研究

　　應描述熱濕交換器與人體間接接觸部件的材料，以及接觸的性質(zhì)和時(shí)間，參照《關(guān)于印發(fā)醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審評指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）、GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分:風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》的要求對其進(jìn)行生物相容性評價(jià)。

　　3.滅菌工藝及潔凈控制工藝研究

　　3.1按GB 18278.1-2015《醫療保健品滅菌 濕熱 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》、GB 18279.1-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制的要求》、GB/T 18279.2-2015《醫療保健產(chǎn)品的滅菌 環(huán)氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應用指南》、GB 18280.1-2015《醫療器械保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》、GB 18280.2-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》、GB/T 18280.3-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》、GB 18281.2-2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 生物指示物 第2部分：環(huán)氧乙烷滅菌用生物指示物》、GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無(wú)菌屏障系統和包裝系統的要求》、GB/T 19633.2-2015《最終滅菌醫療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過(guò)程確認的要求》、YY/T 1267-2015《適用于環(huán)氧乙烷滅菌的醫療器械的材料評價(jià)》或者適用其他滅菌方式材料評價(jià)的標準、YY/T 0698系列標準等要求提交滅菌研究資料。

　　如果滅菌方式會(huì )導致有害物質(zhì)殘留，應進(jìn)行相關(guān)評價(jià)。如熱濕交換介質(zhì)等易吸附環(huán)氧乙烷，環(huán)氧乙烷殘留量超標會(huì )產(chǎn)生相應危害。

　　3.2潔凈供應的熱濕交換器微生物限度、環(huán)境及管理要求及檢查方法可結合申報產(chǎn)品的危險性程度和臨床使用最不利情況參照GB 15982-2012《醫院消毒衛生標準》及《中華人民共和國藥典》提交研究資料。

　　4.效期和包裝研究

　　4.1產(chǎn)品有效期和包裝研究情況可通過(guò)實(shí)時(shí)老化或加速老化試驗獲得。加速老化試驗可參照YY/T 0681和YY/T 0698系列標準、GB/T 19633.1-2015《最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無(wú)菌屏障系統和包裝系統的要求》、GB/T 19633.2-2015《最終滅菌醫療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過(guò)程的確認的要求》。使用的包裝材料為醫用級別。

　　4.2申請人應提交包裝研究資料，依據有關(guān)國內、國際標準進(jìn)行（如GB/T 19633.1、GB/T 19633.2、ISO 11607、ASTM F2475、ASTM D4169等）對包裝進(jìn)行分析研究和評價(jià)。直接接觸產(chǎn)品的包裝材料的選擇應至少考慮以下因素：包裝材料的物理化學(xué)性能；包裝材料的毒理學(xué)特性；包裝材料與產(chǎn)品的適應性；包裝材料與成型和密封過(guò)程的適應性；包裝材料與滅菌或潔凈控制過(guò)程的適應性；包裝材料所能提供的物理、化學(xué)和微生物屏障保護；包裝材料與使用者使用時(shí)的要求（如無(wú)菌開(kāi)啟）的適應性；包裝材料與標簽系統的適應性；包裝材料與貯存運輸過(guò)程的適應性。

　　（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

　　擬定產(chǎn)品技術(shù)要求應符合《醫療器械注冊管理辦法》和《醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）的相關(guān)規定，按照《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）要求編寫(xiě)。

　　本條款給出熱濕交換器的產(chǎn)品基本技術(shù)性能指標，但并未給出定量要求，企業(yè)可參考相應的國家標準、行業(yè)標準，如YY/T 0735.1-2009《麻醉和呼吸設備 濕化人體呼吸氣體的熱濕交換器（HME） 第1部分:用于最小潮氣量為250mL的HME》、YY/T 0735.2-2010《麻醉和呼吸設備 用于加濕人體呼吸氣體的熱濕交換器（HMEs） 第2部分:用于氣管切開(kāi)術(shù)患者的250mL以上潮氣量的HMEs》，根據企業(yè)自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)制定相應的技術(shù)要求。產(chǎn)品技術(shù)要求不得低于YY/T 0735.1-2009、YY/T 0735.2-2010等適用的相應國家/行業(yè)標準要求。

　　1.物理性能

　　一般應包括熱濕交換器患者端口接頭、附加端口（呼吸輔助裝置的接頭/呼吸附件接頭、輔助端口）、水分損失（不同潮氣量的水分損失應予以評價(jià)）、壓降、氣體泄漏、順應性、外觀(guān)等。其中氣體泄漏、順應性不適用于連接氣管切開(kāi)插管的熱濕交換器。

　　2.化學(xué)性能

　　根據不同材料特性，由企業(yè)對化學(xué)性能提出要求。用環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品應規定環(huán)氧乙烷殘留量的要求。

　　3.微生物要求

　　若以無(wú)菌形式提供，應進(jìn)行無(wú)菌檢驗。

　　非無(wú)菌供應一次性使用的產(chǎn)品，若產(chǎn)品使用前不需要進(jìn)行消毒、滅菌處理，應對其微生物限度進(jìn)行評價(jià)，同時(shí)可參考《中華人民共和國藥典》中微生物限度檢查法進(jìn)行檢測。

　　4.若產(chǎn)品包含其他附加功能（如過(guò)濾性能），應結合產(chǎn)品功能、結構制定相關(guān)性能要求。

　　（十）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產(chǎn)品確定原則

　　1.同一注冊單元中的典型產(chǎn)品是指能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品。其功能最齊全、結構最復雜、風(fēng)險最高。

　　2.典型產(chǎn)品的確定可以通過(guò)比較同一注冊單元內所有產(chǎn)品的技術(shù)結構、性能指標和預期用途等相應資料，說(shuō)明其能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品的安全性和有效性。若一個(gè)型號不能覆蓋，除選擇典型型號進(jìn)行全性能檢驗外，還應選擇其他型號進(jìn)行差異性檢驗。不同材料的熱濕交換介質(zhì)、不同型號規格（成人、兒童等）需要差異性檢驗。

　　同一規格型號的產(chǎn)品檢驗時(shí)“水分損失”、“壓降”應覆蓋不同潮氣量、氣體流量。

　　（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

　　1.應提供原材料質(zhì)控信息，包括但不限于：原材料來(lái)源、供應商信息、原材料規范化學(xué)名稱(chēng)/牌號、安全性數據/化學(xué)品安全說(shuō)明書(shū)、原材料符合標準/藥典/醫用級證明、成分分析報告/檢驗報告/接受準則。

　　2.應當明確熱濕交換器生產(chǎn)工藝流程，注明關(guān)鍵工序和特殊過(guò)程，并說(shuō)明其過(guò)程控制點(diǎn)。

　　3.有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應當概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況，相關(guān)的生產(chǎn)環(huán)境應符合《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第64號）的相關(guān)要求。

　　4.詳細說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程及其確定的依據、質(zhì)量控制標準及其可靠性論證；確認關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、生物性能的影響；確認生產(chǎn)工藝的穩定性。

　　5.對生產(chǎn)加工過(guò)程中所使用的所有輔劑、助劑、粘合劑等添加劑均應說(shuō)明使用劑量，提交對殘留量、可揮發(fā)物質(zhì)總量的控制措施和接受標準以及安全性驗證報告。例如鄰苯二甲酸酯等應有限量要求。

　　（十二）產(chǎn)品的臨床評價(jià)要求

　　按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）及《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）提交臨床評價(jià)資料。

　　與《免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號，以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》）中，序號為345“一次性使用熱濕交換器/過(guò)濾器”相同的產(chǎn)品可免于進(jìn)行臨床試驗。申請人需提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內容的對比資料和申報產(chǎn)品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比說(shuō)明。

　　若無(wú)法證明申報產(chǎn)品與《目錄》產(chǎn)品具有等同性，則應按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)審查指導原則》其他路徑開(kāi)展相應工作，提供符合要求的臨床評價(jià)資料。

　　（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

　　企業(yè)應提供相關(guān)信息。

　　（十四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽要求

　　產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標簽和包裝標識的編寫(xiě)要求應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）和YY/T 0466.1-2016《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》的要求。同時(shí)應注意以下要求：

　　1.使用前，應檢查產(chǎn)品是否完好，如有破損禁止使用。
　　2.打開(kāi)包裝，檢查包裝內器械是否完好無(wú)損。
　　3.將本產(chǎn)品病人端與通氣類(lèi)器械連接，另一端連接呼吸管路（連接氣管切開(kāi)插管的熱濕交換器用于完全自主呼吸患者，不用連接呼吸設備），盡量靠近患者。
　　4.具有吸痰孔的連接氣管切開(kāi)插管的熱濕交換器可通過(guò)吸痰孔進(jìn)行定期吸痰。
　　5.廢棄產(chǎn)品應根據醫院或當地衛生主管部門(mén)的相關(guān)規定，由有資質(zhì)或經(jīng)授權的機構進(jìn)行無(wú)害化處理。
　　6.僅限專(zhuān)業(yè)人員使用，使用時(shí)嚴格按照操作規程要求進(jìn)行。
　　7.使用過(guò)程中應加強呼吸道管理和監測，監測呼吸節律、頻率、血氧飽和度及心率，警惕缺氧和窒息表現。出現異常時(shí)，應檢查熱濕交換器是否通暢，阻塞時(shí)應及時(shí)更換，或根據病人病情依照醫院制定的應急預案進(jìn)行處理。
　　8.使用過(guò)程中還需密切關(guān)注患者呼吸道情況，一旦發(fā)現痰液黏稠或結痂的情況，就要采取主動(dòng)加濕或其他措施。
　　9.預期與呼吸管路、吸痰管、吸氧管等配合使用，必須保證配合使用的器械滿(mǎn)足標準接口要求。
　　10.使用無(wú)氣囊的氣管插管或氣管切開(kāi)插管，插管周?chē)新猬F象會(huì )降低加濕效果。
　　11.切勿給熱濕交換器添加水分。
　　12.防止壓降不可接受的增加。
　　13.使用過(guò)程中壓降會(huì )發(fā)生變化，連接氣管切開(kāi)插管的熱濕交換器通氧量會(huì )發(fā)生變化。
　　14.如產(chǎn)品中含有鄰苯二甲酸酯，應提示對兒童的風(fēng)險，包括處于妊娠中的嬰兒或哺乳期女性。
　　15.提供的信息可包括接頭標準、重量、內部容積、最長(cháng)推薦使用時(shí)間，其他信息可參照YY/T0735.1或者YY/T0735.2第7章的要求。
　　16.如發(fā)生過(guò)敏，應立即停止使用，并及時(shí)采取相應的處置措施。

　　三、審查關(guān)注點(diǎn)

　?。ㄒ唬┲攸c(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)的規范性，引用標準的適用性、準確性、有效性，是否結合產(chǎn)品的結構制定相應的性能指標。性能指標的確定能否滿(mǎn)足產(chǎn)品的安全有效。
　?。ǘ┲攸c(diǎn)關(guān)注注冊申請人的產(chǎn)品研究資料是否全面、準確，是否體現其安全性、有效性。
　?。ㄈ┡R床評價(jià)資料是否符合《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》的要求。
　?。ㄋ模┊a(chǎn)品檢驗報告：應關(guān)注檢測的典型型號是否覆蓋所有性能要求，檢驗報告所附照片中的產(chǎn)品結構組成、標識標簽等信息，是否與其他申報資料描述相同。
　?。ㄎ澹┰摦a(chǎn)品若采用環(huán)氧乙烷滅菌，關(guān)注環(huán)氧乙烷殘留量。
　?。┤袈暦Q(chēng)產(chǎn)品具有過(guò)濾功能，產(chǎn)品技術(shù)要求中應制定相關(guān)性能要求。

　　四、編寫(xiě)單位

　　河北省醫療器械與藥品包裝材料檢驗研究院

　　參與單位：
　　廣東省食品藥品監督管理局審評認證中心
　　河南省食品藥品審評查驗中心
　　內蒙古自治區食品藥品審評查驗中心