一次性使用配藥用注射器注冊技術(shù)審查指導原則（2019年修訂版）（2019年第16號）

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一次性使用配藥用注射器注冊技術(shù)審查指導原則（2019年修訂版）
（2019年第16號）

　　本指導原則旨在為申請人進(jìn)行一次性使用配藥用注射器注冊申報提供技術(shù)指導，同時(shí)也為藥品監督管理部門(mén)對注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考。

　　本指導原則是對一次性使用配藥用注射器注冊申報資料的一般要求，申請人應依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化，并依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應的科學(xué)依據。

　　本指導原則是對申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

　　一、適用范圍

　　本指導原則的適用于《醫療器械分類(lèi)目錄》中按照第二類(lèi)醫療器械管理的配藥用注射器。

　　本指導原則所適用的一次性使用配藥用注射器是指臨床用于配制藥品時(shí)所用到的普通型配藥用注射器（不包括帶有各種過(guò)濾器或直接連接粉針瓶與輸液軟袋的配藥裝置）。

　　二、技術(shù)審查要點(diǎn)

　　（一）產(chǎn)品名稱(chēng)要求

　　產(chǎn)品名稱(chēng)應符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）等相關(guān)法規、規范性文件的要求。產(chǎn)品名稱(chēng)應以體現產(chǎn)品的工作原理、技術(shù)結構特征、功能屬性為基本準則，如“一次性使用配藥用注射器”。

　　（二）產(chǎn)品的結構和組成

　　一次性使用配藥用注射器由配藥器配藥針組成。

　　典型的配藥器結構為二件、三件；型式為中頭式、偏頭式；容量有10 mL、20 mL、30 mL、50 mL、100 mL等。一般由標尺、零刻度線(xiàn)、分度容量線(xiàn)、公稱(chēng)容量刻度線(xiàn)、外套卷邊、錐頭、外套、活塞、芯桿、按手組成。

　　典型的配藥針型式為側孔針、斜面針；規格有0.9mm、1.2 mm、1.4 mm、1.6 mm、1.8 mm、2.1 mm、2.4 mm等；一般由針座、針管、護套組成。

　　一次性使用配藥用注射器結構如如圖1所示。

圖1

1.按手；2.芯桿；3.外套卷邊；4.公稱(chēng)容量刻度線(xiàn)；5.分度容量線(xiàn)；
6.標尺；7.外套；8.活塞；9.零刻度線(xiàn)；10.錐頭；11.針座；
12.針管；13.護套

　　注：本示意圖僅說(shuō)明配藥器的結構，并非為標準規定的唯一型式。

　　產(chǎn)品圖示舉例如圖2

圖2

　　（三）產(chǎn)品工作原理/作用機理

　　一次性使用配藥用注射器臨床使用時(shí)是借助外力推（拉）配藥器芯桿帶動(dòng)活塞抽吸藥液注入輸液容器內；或先吸取稀釋劑，將稀釋劑注射進(jìn)入粉針瓶中使粉針劑溶解，再將稀釋好的藥液注入輸液容器內，供患者輸液用。

　　因該產(chǎn)品為非直接治療類(lèi)醫療器械，故本指導原則不包含產(chǎn)品作用機理的內容。

　　（四）注冊單元劃分的原則和實(shí)例

　　一次性使用配藥用注射器注冊單元原則上以產(chǎn)品的技術(shù)原理、結構組成、性能指標和適用范圍為劃分依據。

　　如產(chǎn)品結構、功能特殊應另行劃分注冊單元。

　　（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標準

表1 相關(guān)產(chǎn)品標準

　?。ㄗⅲ罕局笇г瓌t中標準適用最新版本，下同）

　　上述標準包括了注冊申報資料中涉及到的標準。有的注冊申請人還會(huì )根據產(chǎn)品的特點(diǎn)引用一些行業(yè)外的標準和一些較為特殊的標準。

　　產(chǎn)品適用及引用標準的審查可以分兩步來(lái)進(jìn)行。首先對引用標準的齊全性和適宜性進(jìn)行審查，也就是在編寫(xiě)注冊申報資料時(shí)是否引用與產(chǎn)品相關(guān)的國家標準、行業(yè)標準，以及引用是否準確?？梢酝ㄟ^(guò)對注冊申報資料中引用文件是否引用了相關(guān)標準，以及所引用的標準是否適宜來(lái)進(jìn)行審查。此時(shí)，應注意標準編號、標準名稱(chēng)是否完整規范，年代號是否有效。

　　其次對引用標準的采納情況進(jìn)行審查。即所引用的標準中的條款要求，是否在產(chǎn)品技術(shù)要求中進(jìn)行了實(shí)質(zhì)性的條款引用。這種引用通常采用兩種方式，文字表述繁多內容復雜的可以直接引用標準及條文號，比較簡(jiǎn)單的也可以直接引述具體要求。

　　如有新版強制性國家標準、行業(yè)標準發(fā)布實(shí)施，產(chǎn)品性能指標等要求應執行最新版本的國家標準、行業(yè)標準。

　　（六）產(chǎn)品的適用范圍/預期用途/禁忌癥

　　產(chǎn)品供臨床抽取、溶解、配制藥液使用。應該當明確說(shuō)明該器械不適宜運用的某些疾病、情況或特定人群（如兒童、老年人、孕婦及哺乳器婦女、肝腎功能不全者）。

　　（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險

　　1.風(fēng)險分析方法

　?。?）在對風(fēng)險的判定及分析中，要考慮合理的可預見(jiàn)的情況，包括：正常使用條件下和非正常使用條件下；

　?。?）風(fēng)險判定及分析應包括：對于患者的危害、對于操作者的危害、對于環(huán)境的危害；

　?。?）風(fēng)險形成的初始原因應包括：人為因素包括不合理的操作，產(chǎn)品結構的危害，原材料危害，綜合危害，環(huán)境條件；

　?。?）風(fēng)險判定及分析考慮的問(wèn)題包括：產(chǎn)品原材料生物學(xué)危害；產(chǎn)品質(zhì)量是否會(huì )導致使用中出現不正常結果；操作信息，包括警示性語(yǔ)言、注意事項以及使用方法的準確性；留置使用可能存在的危害等。

　　2.風(fēng)險分析清單

　　一次性使用配藥用注射器的風(fēng)險管理報告應符合YY/T 0316—2016《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》的有關(guān)要求，審查要點(diǎn)包括：

　?。?）產(chǎn)品安全性特征判定是否準確（依據YY/T 0316—2016附錄C）；

　?。?）危害分析是否全面（依據YY/T 0316—2016附錄E）；

　?。?）風(fēng)險可接收準則，降低風(fēng)險的措施及采取措施后風(fēng)險的可接收程度，是否有新的風(fēng)險產(chǎn)生。

　　根據YY/T 0316—2016《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》附錄E對“一次性使用配藥用注射器”已知或可預見(jiàn)的風(fēng)險進(jìn)行判定，產(chǎn)品在進(jìn)行風(fēng)險分析時(shí)至少應包括以下的主要危害，注冊申請人還應根據自身產(chǎn)品特點(diǎn)確定其他危害。針對產(chǎn)品的各項風(fēng)險，注冊申請人應采取應對措施，確保風(fēng)險降到可接受的程度。

表2 產(chǎn)品主要危害

　　（八）產(chǎn)品的研究要求

　　1.生物相容性研究

　　按GB/T 16886.1—2011《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》、GB/T 16886.5—2017 《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第5部分：體外細胞毒性試驗》、GB/T 16886.10—2017《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第10部分：刺激與皮膚致敏試驗》、GB/T 16886.11—2011《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第11部分：全身毒性試驗》等要求提交材料的生物相容性研究資料。

　　2.滅菌工藝研究

　　按GB 18278.1—2015《醫療保健品滅菌 濕熱 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》、GB 18279.1—2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制的要求》、GB/T 18279.2《醫療保健產(chǎn)品的滅菌 環(huán)氧乙烷 第2部分：GB 18279.1應用指南》、GB18280.1—2015《醫療器械保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第1部分：醫療器械滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制要求》、GB 18280.2—2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第2部分：建立滅菌劑量》、GB/T 18280.3—2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射 第3部分：劑量測量指南》、GB 18281.2—2015《醫療保健產(chǎn)品滅菌 生物指示物 第2部分：環(huán)氧乙烷滅菌用生物指示物》、GB/T 19633.1—2015《最終滅菌醫療器械包裝 第1部分：材料、無(wú)菌屏障系統和包裝系統的要求》、GB/T 19633.2—2015《最終滅菌醫療器械包裝 第2部分：成形、密封和裝配過(guò)程確認的要求》、YY/T 1267—2015《適用于環(huán)氧乙烷滅菌的醫療器械的材料評價(jià)》、YY/T 0698系列標準等要求提交環(huán)氧乙烷滅菌研究資料。

　　3.效期和包裝研究

　　按YY/T 0681.1—2009《無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法 第1部分：加速老化試驗指南》、YY/T 0681.2—2010《無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法 第2部分：軟性屏障材料的密封強度》、YY/T 0681.3—2010《無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法 第3部分：無(wú)約束包裝抗內壓破壞》、YY/T 0681.4—2010《無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法 第4部分：染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏》等要求提交效期和包裝研究資料。

　　4.藥物相容性研究

　　增加對配藥前后藥液接觸的部件與配置藥物的相容性研究（主要包括物理相容性、化學(xué)相容性等），建議選擇預期擬配置的藥物分別進(jìn)行研究。

　　（九）產(chǎn)品技術(shù)要求的主要性能指標

　　本條款給出一次性使用配藥用注射器的基本技術(shù)性能指標，但并未給出定量要求，注冊申請人可參考相應的國家標準、行業(yè)標準，根據注冊申請人自身產(chǎn)品的技術(shù)特點(diǎn)制定相應的產(chǎn)品技術(shù)要求，但不得低于相關(guān)強制性國家標準、行業(yè)標準的有關(guān)要求。以下如有不適用條款（包括國家標準、行業(yè)標準要求），注冊申請人在產(chǎn)品性能研究中必須說(shuō)明理由。

　　1.物理性能：

　　配藥器執行YY/T 0821—2010規定，具體項目包括：外觀(guān)、標尺、標尺的數字、公稱(chēng)容量線(xiàn)的標尺總長(cháng)、標尺位置、外套、按手間距、活塞、錐頭、器身密合性、容量允差、殘留容量。

　　配藥針執行YY/T 0821—2010的規定。具體項目包括：材料（只需明確牌號，無(wú)需檢測）、外觀(guān)、尺寸、側孔針管的暢通性、微粒污染、穿刺落屑、連接牢固度、耐腐蝕性、針座。

　　針管剛性、韌性與產(chǎn)品的使用性能密切相關(guān)，但YY/T 0821—2010無(wú)相關(guān)技術(shù)要求。需要增加針管材料的要求，以保證臨床使用的安全性、有效性。

　　2.化學(xué)性能：

　　一次性使用配藥用注射器參考執行YY/T 0821—2010的相關(guān)要求，具體項目包括：可萃取金屬含量、酸堿度、易氧化物；而根據不同材料特性，由注冊申請人決定是否對化學(xué)性能提出其他特別要求。

　　用環(huán)氧乙烷滅菌的產(chǎn)品應規定環(huán)氧乙烷殘留量的要求。

　　3.生物性能：

　　一次性使用配藥用注射器產(chǎn)品參照執行YY/T 0821—2010，進(jìn)行無(wú)菌、熱原檢查；

　　4.未包含在產(chǎn)品技術(shù)要求中的主要性能指標還應包含依據GB/T 16886.1—2011《醫療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：評價(jià)與試驗》進(jìn)行的生物學(xué)評價(jià)，具體項目包括細胞毒性、致敏、刺激、溶血、急性全身毒性試驗等生物學(xué)評價(jià)，或按《關(guān)于印發(fā)醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南的通知》（國食藥監械〔2007〕345號）文件的規定提交相關(guān)的證明文件。

　　（十）同一注冊單元內注冊檢驗典型性產(chǎn)品的確定原則和實(shí)例

　　1.同一注冊單元中的典型產(chǎn)品是指能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的產(chǎn)品。其功能最齊全、結構最復雜、風(fēng)險最高。

　　2.典型產(chǎn)品的確定可以通過(guò)比較同一注冊單元內所有產(chǎn)品的技術(shù)結構、性能指標和預期用途等相應資料，說(shuō)明其能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品的安全性和有效性。

　　3.例如申報產(chǎn)品（同種材料的情況下）配藥器結構為二件、三件；型式為中頭式、偏頭式；容量有10 mL、20 mL、30 mL、50 mL、100 mL等。配藥針型式為側孔針、斜面針；規格有φ1.2、φ1.4、φ1.6、φ1.8、φ2.1、φ2.4?？蛇x擇：三件中頭式10 mL配藥器、φ1.2斜面配藥針及二件偏頭式100 mL配藥器、φ2.4 側孔配藥針為典型產(chǎn)品。兩種型號只需全檢一個(gè)型號，另一型號選擇未覆蓋項目檢驗。

　　（十一）產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求

　　詳細說(shuō)明產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過(guò)程及其確定的依據、過(guò)程控制點(diǎn)；確認關(guān)鍵工藝點(diǎn)并闡明其對產(chǎn)品物理性能、化學(xué)性能、機械性能、生物性能的影響；確認生產(chǎn)工藝的穩定性。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)所，應詳細說(shuō)明每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)所的實(shí)際情況。

　　（十二）產(chǎn)品的臨床評價(jià)要求

　　一次性使用配藥用注射器產(chǎn)品已經(jīng)列入《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號，以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》）中，應按《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）要求，對免于進(jìn)行臨床試驗的醫療器械產(chǎn)品進(jìn)行臨床評價(jià)。

　　1.提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內容的對比資料；

　　2.提交申報產(chǎn)品與《目錄》中已獲準境內注冊醫療器械的對比說(shuō)明，對比說(shuō)明應當包括《申報產(chǎn)品與目錄中已獲準境內注冊醫療器械對比表》和相應支持性資料。

　　提交的上述資料應能證明申報產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。若無(wú)法證明申報產(chǎn)品與《目錄》產(chǎn)品具有等同性，則應按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》的其他要求開(kāi)展相應工作。

　　（十三）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

　　暫未見(jiàn)相關(guān)報道。

　　（十四）產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽要求

　　產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標簽和包裝標識的編寫(xiě)要求應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）和《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號 第1部分：通用要求》（YY/T 0466.1—2016）的要求。同時(shí)應注意以下要求：

　　1.產(chǎn)品型號規格、適用范圍應與注冊申請表、產(chǎn)品技術(shù)要求保持一致；

　　2.有“使用前請閱讀使用說(shuō)明書(shū)”的文字說(shuō)明；

　　3.應明確產(chǎn)品滅菌方式及產(chǎn)品有效期；產(chǎn)品無(wú)菌、無(wú)熱原的文字說(shuō)明或圖示；

　　4.提示對產(chǎn)品材料過(guò)敏者禁用；

　　5.包裝破損、包裝內有異物、保護套脫落嚴禁使用；

　　6.針對產(chǎn)品特點(diǎn)的特殊注意事項與警示說(shuō)明。

　?。?）嚴禁用于人體注射；

　?。?）即配即用，不得留置，用后銷(xiāo)毀；

　?。?）操作時(shí)禁止用手或未消毒物品接觸藥液或配藥針管；

　?。?）側孔針使用時(shí)應多次抽吸稀釋劑以保證藥液全部用于患者，配制微量藥品時(shí)建議使用斜面針；

　?。?）提示產(chǎn)品適合的藥物范圍。

　　7.其他內容，如醫療器械注冊證書(shū)編號、產(chǎn)品技術(shù)要求編號、生產(chǎn)注冊申請人、注冊地址、生產(chǎn)地址、售后服務(wù)單位、說(shuō)明書(shū)的編制或者修訂日期、生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期。

　　三、審查關(guān)注點(diǎn)

　?。ㄒ唬┮淮涡允褂门渌幱米⑸淦鳟a(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)的規范性，引用標準的適用性、準確性，內容是否符合YY/T 0821—2010《一次性使用配藥用注射器》及有關(guān)標準的要求，是否齊全，是否為現行有效版本；

　?。ǘ┳陨陥筚Y料應按照《醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）編寫(xiě)。重點(diǎn)關(guān)注材料、工藝及與所配制藥物的相容性研究報告；

　?。ㄈ┌踩L(fēng)險管理報告要審查產(chǎn)品的主要風(fēng)險是否已經(jīng)列舉，控制措施是否有效，風(fēng)險是否降到可接受的程度之內；

　?。ㄋ模┊a(chǎn)品型式檢驗報告的完整性，應檢項目不得缺項，檢驗結論及意見(jiàn)等；

　?。ㄎ澹╆P(guān)注注冊檢測報告應能覆蓋所有不同材料、結構的產(chǎn)品所有性能檢驗。所檢測型號產(chǎn)品應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品；

　?。┊a(chǎn)品預期用途，從醫療器械注冊申請表、技術(shù)報告、安全風(fēng)險管理報告、產(chǎn)品使用說(shuō)明書(shū)等方面敘述的是否一致；

　?。ㄆ撸μ厥饨Y構、功能產(chǎn)品（如過(guò)濾功能）應制定相應的技術(shù)要求保證產(chǎn)品具有聲稱(chēng)的功能，如產(chǎn)品允許藥液留置或使用了特殊材料，應提供相關(guān)驗證資料保證能安全使用。

　　四、編寫(xiě)單位

　　本指導原則由江西省藥品監督管理局編寫(xiě)并負責解釋。