一次性使用乳腺定位絲注冊技術(shù)審查指導原則（2020年第48號）

?

　　附件：一次性使用乳腺定位絲注冊技術(shù)審查指導原則（2020年第48號）.doc

一次性使用乳腺定位絲注冊技術(shù)審查指導原則
（2020年第48號）

　　本指導原則旨在指導一次性使用乳腺定位絲的注冊申報資料準備和撰寫(xiě)，同時(shí)也為技術(shù)審評部門(mén)審評注冊申報資料提供參考。

　　本指導原則是對一次性使用乳腺定位絲的一般要求，注冊申請人應依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充分說(shuō)明和細化。注冊申請人還應依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用，若不適用，需詳細闡述理由及相應的科學(xué)依據。

　　本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術(shù)指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制訂的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)的調整。

　　一、適用范圍

　　本指導原則適用于《醫療器械分類(lèi)目錄》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）中02無(wú)源手術(shù)器械目錄下07手術(shù)器械-針項下03定位絲條目中的一次性使用乳腺定位絲。產(chǎn)品主要用于超聲、X射線(xiàn)、CT、核磁共振等影像設備引導下對臨床不可捫及的微小乳腺病灶進(jìn)行定位，給醫生明確的引導以便于切除病灶。一次性使用乳腺定位絲通常由一次性使用乳腺定位絲和導引針（穿刺針）組成，定位絲頭端帶有定位鉤，定位鉤有單鉤形式和雙鉤形式兩種。根據定位鉤從導引針尖端釋放后是否可重新定位又分為不可重新定位的定位絲和可重新定位的定位絲。乳腺定位絲一般由不銹鋼、鎳鈦合金等材料制成，導引針針管一般由不銹鋼材料制成，針座一般由高分子材料制成。本指導原則不適用于帶腫瘤標記物的乳腺組織標記定位絲，亦不適用于可自動(dòng)操作的乳腺定位裝置。

　　二、注冊申報資料要求

　?。ㄒ唬┚C述資料

　　1. 概述

　　描述申報產(chǎn)品的管理類(lèi)別、分類(lèi)編碼及名稱(chēng)的確定依據。申報產(chǎn)品應符合《醫療器械分類(lèi)目錄》中02無(wú)源手術(shù)器械目錄下07手術(shù)器械-針項下03定位針條目中的一次性使用乳腺定位絲及其導引針，管理類(lèi)別為第二類(lèi)。產(chǎn)品名稱(chēng)一般命名為一次性使用乳腺定位絲、一次性使用乳腺定位絲及導引針。

　　2. 產(chǎn)品描述

　　產(chǎn)品描述至少應包括申報產(chǎn)品名稱(chēng)、結構形狀及相應圖示、作用機理、各部件所用原材料、各部件在產(chǎn)品中的功能、型號規格及劃分依據、尺寸、滅菌方式、使用方法、適用部位、預期用途等。

　　3. 型號規格

　　說(shuō)明產(chǎn)品的型號規格及劃分依據，明確各型號規格的區別，可采用對比表對不同型號規格的結構組成、規格參數加以描述。

　　4. 產(chǎn)品注冊單元劃分

　　依據總局頒布的《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）進(jìn)行注冊單元劃分，如結構設計不同而導致性能指標不同、定位絲原材料不同、不可重復定位與可重復定位的產(chǎn)品，建議劃分為不同注冊單元。

　　5. 包裝說(shuō)明

　　綜述資料應包括有關(guān)產(chǎn)品包裝信息，應當說(shuō)明與滅菌方法相適應的初包裝信息。

　　6. 適用范圍和禁忌癥

　?。?）適用范圍：應當明確產(chǎn)品的適用范圍，包括配合使用的器械（如適用）。

　?。?）禁忌癥：應當明確說(shuō)明該產(chǎn)品禁忌應用的人群或情形等（如適用）。

　　7. 與同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的比較信息

　　注冊申請人應綜述同類(lèi)/類(lèi)似產(chǎn)品國內外研究及臨床使用現狀及發(fā)展趨勢。描述本次申報器械與已上市同品種/類(lèi)似器械的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)，建議以列表方式表述，比較的項目建議包括產(chǎn)品名稱(chēng)、結構組成、適用部位、預期用途、產(chǎn)品設計、原材料選擇、生產(chǎn)工藝、滅菌方式、性能指標、有效期、已上市國家等。已上市產(chǎn)品應符合本指導原則的定義范疇，可包括本企業(yè)或其他企業(yè)已上市同品種/類(lèi)似產(chǎn)品。

　?。ǘ┭芯抠Y料

　　至少應包含如下內容：

　　1. 原材料控制

　　說(shuō)明原材料的選擇依據，定位絲宜選擇在臨床使用過(guò)程中使其發(fā)生橫斷、彎曲及脫落的風(fēng)險最低的原材料，可重復定位的定位絲根據其重復定位原理的不同可能會(huì )對原材料有更高的要求，如更好的韌性、彈性和抗斷裂性。列明產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中所需全部材料（包括著(zhù)色劑、刻度標記用油墨）的化學(xué)名稱(chēng)、商品名/材料代號、CAS號、化學(xué)結構式/分子式、純度、不銹鋼或合金牌號、供應商名稱(chēng)、符合的標準等基本信息，建議以列表的形式提供。

　　原材料應具有穩定的供貨渠道以保證產(chǎn)品質(zhì)量，申請人應提供產(chǎn)品全部原材料的質(zhì)量控制資料，包括各原材料來(lái)源、質(zhì)量控制標準及符合標準的驗證數據等。原材料適用的標準包括但不限于GB/T 18457《制造醫療器械用不銹鋼針管》（注：本指導原則中標準適用于最新版本，下同）、GB/T 2965《鈦及鈦合金棒材》、YY/T 0294. 1《外科器械金屬材料第1部分:不銹鋼》等。對于首次用于醫療器械方面的新材料，應提供該材料適合用于人體的預期使用部位的相關(guān)研究資料。

　　采用的產(chǎn)品初包裝材料應能保證產(chǎn)品在滅菌、貯存和運輸過(guò)程中對產(chǎn)品性能和安全性不產(chǎn)生不利影響。應提供初包裝材料的來(lái)源、質(zhì)量控制標準及驗證數據的資料。

　　2. 定位絲的設計考量要素

　　定位絲頭端定位鉤的型式設計應在使用過(guò)程中能順利、牢固地固定乳腺病灶，并能提供證據證明發(fā)生脫落和誤傷內臟等風(fēng)險最低?？芍貜投ㄎ坏亩ㄎ唤z設計時(shí)除應滿(mǎn)足上述要求外，還應在需重新定位時(shí)定位絲回收過(guò)程中對乳腺的損傷及定位鉤斷裂風(fēng)險降至最低，且便于回收至導引針內，并能實(shí)現再次定位。

　　定位絲的定位標記宜設計成在使用過(guò)程中能順利、準確地固定乳腺病灶，手術(shù)中能在超聲、X射線(xiàn)、CT、核磁共振等影像下被快速識別出，且使定位絲頭端發(fā)生橫斷的風(fēng)險最低。

　　定位絲宜具有可視的或可觸摸的操作標記，在釋放定位絲時(shí)能提示定位絲與導引針的相對距離并能指示定位絲完全展開(kāi)的結構設計，如通過(guò)焊接形成的加粗段或者以螺旋狀纏繞形成的加粗段或其他等效型式的刻度標記等。

　　3. 產(chǎn)品性能研究

　　應當提供產(chǎn)品性能研究資料，包括有效性、安全性指標以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標的確定依據，所采用的標準或方法、采用的理由及理論基礎。應根據產(chǎn)品的性能特點(diǎn)，制定適合產(chǎn)品的技術(shù)指標并說(shuō)明依據，研究?jì)热莅ǖ幌抻诋a(chǎn)品技術(shù)要求中的性能條款。

　　包括但不限于以下性能：定位絲包括外觀(guān)、尺寸（直徑、長(cháng)度）、定位標記、操作標記、原材料化學(xué)成分及含量、抗彎曲性、耐腐蝕性、錨定力、可重復定位功能（若適用）等;導引針包括外觀(guān)、尺寸（外徑、長(cháng)度）、刻度、針尖、針管（剛性、韌性、耐腐蝕性）、針柄、連接牢固度等;定位絲與導引針的保護套;導引針與定位絲的配合性能、超聲/X射線(xiàn)可視性、核磁兼容性（若適用）;化學(xué)性能包括酸堿度、重金屬、環(huán)氧乙烷殘留量（若適用）;生物性能（無(wú)菌、熱原、細菌內毒素）。

　　對于可重復定位的定位絲的錨定力，企業(yè)應開(kāi)展研究確定合適的參數和試驗方法并進(jìn)行方法學(xué)驗證。不同于非重復定位的定位絲，可重復定位的定位絲的錨定力既應考慮定位鉤在乳腺病灶中的牢固性，同時(shí)還應兼顧其便于回收重新定位并在重新回收過(guò)程中盡可能地降低對乳腺組織的損傷，這就需要在產(chǎn)品設計時(shí)平衡兩個(gè)要素，使產(chǎn)品的錨定力在一個(gè)合適的水平。

　　若產(chǎn)品可用于核磁共振環(huán)境下的引導定位，應開(kāi)展核磁兼容性研究，提交產(chǎn)品在不同的核磁共振設備機型以及磁場(chǎng)條件可進(jìn)行核磁安全掃描的驗證資料，應包括磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱以及圖像偽影等可能的安全問(wèn)題的分析研究。

　　4. 生物相容性評價(jià)研究

　　生物相容性評價(jià)資料應當包括：生物相容性評價(jià)的依據、項目和方法;產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì);實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證;對于現有數據或試驗結果的評價(jià)。

　　按照GB/T 16886《醫療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標準和YY/T 0880《一次性使用乳腺定位絲及其導引針》中相關(guān)規定進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)或試驗，一般應研究的項目包括細胞毒性、致敏、刺激、急性全身毒性、溶血。

　　5. 滅菌工藝研究

　　參考GB 18280《醫療保健產(chǎn)品滅菌輻射》系列標準、GB 18279《醫療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷》系列標準和GB/T 16886. 7《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等相應標準規定，提交產(chǎn)品包裝及滅菌方法選擇的依據，產(chǎn)品滅菌過(guò)程的開(kāi)發(fā)、確認和常規控制的要求，應開(kāi)展以下方面的確認：

　?。?）產(chǎn)品與滅菌過(guò)程的適應性。

　?。?）包裝與滅菌過(guò)程的適應性。

　?。?）應明確滅菌工藝（方法和參數）和無(wú)菌保證水平（SAL），并提供滅菌確認報告。無(wú)菌保證水平（SAL）應達到1×10-6。

　?。?）殘留毒性：若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

　　6. 產(chǎn)品有效期和包裝研究

　　應提供產(chǎn)品有效期的驗證資料。在有效期研究中應監測整個(gè)有效期內確保產(chǎn)品安全性和有效性的關(guān)鍵參數，如在產(chǎn)品技術(shù)要求中所描述的參數，并提交所選擇測試方法的驗證資料?？紤]加速/實(shí)時(shí)老化對于終產(chǎn)品的影響，以及產(chǎn)品的穩定性和批間可重復性，還應通過(guò)無(wú)菌檢測和包裝完整性檢測證明產(chǎn)品在有效期內保持無(wú)菌狀態(tài)。

　　產(chǎn)品包裝驗證可根據國內、國際有關(guān)標準進(jìn)行，如GB/T 19633《最終滅菌醫療器械包裝》系列標準、YY/T 0681系列標準、YY/T 0698系列標準、ISO 11607系列標準、ASTM D4169-16等，提交產(chǎn)品的包裝驗證報告。

　　7. 其他資料

　　結合申報產(chǎn)品的特點(diǎn)，證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

　?。ㄈ┥a(chǎn)制造信息

　　提交產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝管理控制文件，詳細說(shuō)明產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝和步驟，列出工藝圖表，對生產(chǎn)工藝的可控性、穩定性應進(jìn)行確認。生產(chǎn)加工過(guò)程中所使用的添加劑、助劑等（如二甲基硅油等針尖潤滑劑，光固化膠等粘合劑）應說(shuō)明對殘留量的控制標準、毒性信息，并提供安全性評價(jià)報告;應提供產(chǎn)品加工過(guò)程中以及終產(chǎn)品的質(zhì)量控制要求。

　　若產(chǎn)品有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應當概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

　?。ㄋ模┊a(chǎn)品風(fēng)險分析

　　按照YY/T 0316《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》的要求，對產(chǎn)品生命周期全過(guò)程實(shí)施風(fēng)險管理。在產(chǎn)品準備注冊上市前，應對風(fēng)險管理過(guò)程進(jìn)行評審。評審應至少確保：風(fēng)險管理計劃已被適當地實(shí)施;綜合剩余風(fēng)險是可接受的;已建立產(chǎn)品上市后的追溯與臨床應用信息收集制度。

　　產(chǎn)品風(fēng)險管理報告包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制概述的產(chǎn)品風(fēng)險管理資料。至少應包括：

　　1. 產(chǎn)品安全特征清單;

　　2. 產(chǎn)品可預見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預見(jiàn)事件序列、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系）;

　　3. 風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價(jià)匯總表。

　　對于風(fēng)險管理報告及提交的風(fēng)險管理資料的要求可參考YY/T 0316附件。

　?。ㄎ澹┊a(chǎn)品技術(shù)要求

　　產(chǎn)品技術(shù)要求的制定應符合《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的要求，應根據產(chǎn)品的技術(shù)特征和臨床使用情況來(lái)確定產(chǎn)品安全有效、質(zhì)量可控的技術(shù)指標與檢驗方法。對宣稱(chēng)的產(chǎn)品的所有技術(shù)參數和功能，應在產(chǎn)品技術(shù)要求中予以規定。技術(shù)指標應不低于相關(guān)的國家標準和行業(yè)標準，如YY/T 0880《一次性使用乳腺定位絲及其導引針》。檢驗方法宜優(yōu)先采用行業(yè)標準中的方法，若采用其他方法則應選擇經(jīng)驗證的方法并說(shuō)明原因。對于相關(guān)國家標準、行業(yè)標準中不適用的條款，應說(shuō)明不適用的原因。

　　常見(jiàn)的通用技術(shù)指標包括但不限于以下內容：

　　定位絲的外觀(guān)、尺寸、定位標記、操作標記、抗彎曲性、耐腐蝕性、錨定力、可重復定位功能（若適用）;導引針外觀(guān)、尺寸（外徑、長(cháng)度）、刻度、針尖、針管、針柄、連接牢固度、定位絲及其導引針的保護套。導引針與定位絲的配合性能、超聲/X射線(xiàn)可視性;導引針和定位絲的化學(xué)性能：酸堿度、重金屬、環(huán)氧乙烷殘留量（若適用）;生物性能（無(wú)菌、熱原或細菌內毒素）;定位絲原材料的化學(xué)成分及含量。

　　產(chǎn)品技術(shù)要求中應明確產(chǎn)品型號規格并闡明各型號規格之間的區別和劃分依據，列明產(chǎn)品結構并提供產(chǎn)品示意圖，產(chǎn)品各組件的原材料及所符合的標準/牌號等內容。產(chǎn)品結構組成中除定位絲和導引針外，若帶有其他組件，應制定相應性能指標要求及檢驗方法。

　　列明產(chǎn)品滅菌方法、有效期、初包裝等信息。

　?。┊a(chǎn)品注冊檢驗

　　注冊申請人應提供具有醫療器械檢驗資質(zhì)的醫療器械檢驗機構出具的注冊檢驗報告/委托檢驗報告和產(chǎn)品技術(shù)要求預評價(jià)意見(jiàn)，且產(chǎn)品應在所選擇檢驗機構的承檢范圍內。

　　還應提供檢驗樣品型號規格的選擇依據，所檢驗型號應當是本注冊單元內能夠代表申報的其他型號安全性和有效性的典型產(chǎn)品，若一個(gè)型號不能覆蓋，除選擇典型型號進(jìn)行全性能檢驗外，還應選擇其他型號進(jìn)行差異性檢驗。

　?。ㄆ撸┊a(chǎn)品臨床評價(jià)

　　注冊申請人應按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）提交臨床評價(jià)資料。

　　對于符合《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》）（國家藥品監督管理局通告2018年第94號）下分類(lèi)編碼為02-07-03的一次性使用乳腺定位絲及其導引針，注冊申請人需提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內容的對比資料和申報產(chǎn)品與已獲準境內注冊的《目錄》中醫療器械的對比說(shuō)明。

　　對于不符合豁免條件的產(chǎn)品，如使用了新材料、活性成分、新技術(shù)、新設計或具有新作用機理等，注冊申請人應按照《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）、《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）的其他途徑論證產(chǎn)品臨床應用的安全有效性。如開(kāi)展臨床試驗，應符合《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會(huì )令第25號）要求，如提交境外臨床試驗數據，應符合《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）相關(guān)要求。

　?。ò耍┊a(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽

　　產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）及YY/T 0880-2013《一次性使用乳腺定位絲及其導引針》的要求。說(shuō)明書(shū)編制應關(guān)注但不局限于以下內容：

　　1. 產(chǎn)品一般信息及結構示意圖包括產(chǎn)品結構及組成（包括對定位標記和操作標記的說(shuō)明）、圖示并標注各結構組件、產(chǎn)品主要原材料等。

　　2. 適用范圍、目標人群。

　　3. 使用禁忌。

　　4. 注意事項如對非重新定位的定位絲，應說(shuō)明一旦倒鉤已被植入乳房?jì)?，就必須通過(guò)手術(shù)取出定位絲，請勿嘗試重新定位、移動(dòng)或拉動(dòng)定位絲，否則可能導致?lián)p害或定位絲斷裂;手術(shù)切除病變期間，應小心操作以避免切斷定位絲;對乳房假體的患者使用定位絲應謹慎操作，避免刺傷假體等。

　　5. 所需設備如成像設備（超聲/X射線(xiàn)等）、手術(shù)手套、手術(shù)巾、局部麻醉劑、其他器械（如需要）。

　　6. 對臨床操作者資質(zhì)的要求。

　　7. 產(chǎn)品使用說(shuō)明。如使用前檢查包裝及產(chǎn)品是否受損的說(shuō)明、定位絲及導引針的操作說(shuō)明及注意事項、置入后對定位絲進(jìn)行固定的說(shuō)明等。

　　8. 潛在并發(fā)癥可能的并發(fā)癥包括血腫、出血、感染、鄰近組織損傷、疼痛、咳血、血胸、氣胸等。

　　9. 核磁共振兼容性的說(shuō)明。若產(chǎn)品可用于核磁引導下定位并進(jìn)行過(guò)核磁兼容性研究，應說(shuō)明可進(jìn)行核磁共振引導下操作的磁場(chǎng)條件以及相關(guān)研究結果（如磁致位移力、磁致扭矩、射頻致熱以及圖像偽影等）。若產(chǎn)品不適用于核磁共振引導下操作，應在注意事項和禁忌癥中說(shuō)明。

　　10. 運輸和儲存條件。企業(yè)確定的運輸和儲存條件均應經(jīng)過(guò)驗證，特別是儲存的溫度和濕度，應被產(chǎn)品有效期驗證的條件所覆蓋。

　　三、參考文獻

　　1. 《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

　　2. 《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

　　3. 《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

　　4. 《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會(huì )令第25號）

　　5. 《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號）

　　6. 《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

　　7. 《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）

　　8. 《接受醫療器械境外臨床試驗數據技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第13號）

　　9. YY/T 0880-2013《一次性使用乳腺定位絲及其導引針》

　　四、編寫(xiě)單位

　　本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋。