球囊擴張導管注冊技術(shù)審查指導原則（2020年第62號）

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球囊擴張導管注冊技術(shù)審查指導原則
（2020年第62號）

　　本指導原則旨在為藥品監管部門(mén)對球囊擴張導管注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導，同時(shí)也為注冊申請人進(jìn)行球囊擴張導管的注冊申報提供參考。

　　本指導原則系對球囊擴張導管注冊申報資料的一般要求，注冊申請人可依據具體產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。注冊申請人還可依據具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內容是否適用。

　　本指導原則是對注冊申請人和審評人員的技術(shù)指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其它方法，也可以采用，但需提供詳細的科學(xué)依據及相關(guān)資料。應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將進(jìn)行適時(shí)地調整。

　　一、適用范圍

　　本指導原則所涉及的球囊擴張導管是指在《醫療器械分類(lèi)目錄》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）中分類(lèi)編碼為03-13-06的在經(jīng)皮腔內血管成形術(shù)中用于擴張血管或支架的血管內導管。該產(chǎn)品的管理類(lèi)別為Ⅲ類(lèi)。藥物涂層球囊擴張導管及其他預期用途的球囊擴張導管不屬于本指導原則的范圍，但注冊申請人可參考本指導原則中適用的內容。

　　二、注冊單元劃分

　　球囊擴張導管注冊單元劃分建議依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）進(jìn)行，并著(zhù)重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素，如：

　　1.冠脈球囊擴張導管、外周血管球囊擴張導管、神經(jīng)血管球囊擴張導管宜分別劃分為不同的注冊單元。

　　2.整體交換型球囊擴張導管與快速交換型球囊擴張導管宜劃分為不同的注冊單元。

　　3.“標稱(chēng)壓力下球囊直徑×球囊長(cháng)度”相同但球囊制造材料不同的球囊擴張導管宜劃分為不同的注冊單元。

　　三、注冊申報資料要求

　　注冊申報資料應按照國家藥品監督管理局相關(guān)法規要求進(jìn)行提供，尤其注意以下幾方面內容：

　?。ㄒ唬┚C述資料

　　1.產(chǎn)品名稱(chēng)

　　提供申報產(chǎn)品名稱(chēng)的確定依據。產(chǎn)品名稱(chēng)需符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）的要求。建議使用“球囊擴張導管”作為產(chǎn)品名稱(chēng)核心詞，對于具有特殊功能的，可適當增加特征詞，但不宜使用未體現任何技術(shù)特點(diǎn)、存在歧義或誤導性、商業(yè)性的描述內容。產(chǎn)品名稱(chēng)需使用中文，名稱(chēng)中不宜出現如PTA、PTCA、OTW、Rx、HP等英文表述。

　　2.產(chǎn)品結構及組成

　　明確產(chǎn)品的結構及組成，包括附件，并提供相應的結構圖示。在圖示中標識各部件的名稱(chēng)、重要尺寸信息及測量位置。建議注冊申請人進(jìn)一步提供導管軸向剖面圖及球囊折疊結構圖（如不同直徑球囊折疊方式不同，宜分別提供）。針對導管的關(guān)鍵位置（如球囊、管身、管身至球囊過(guò)渡段等）提供橫截面圖。對于表面覆有涂層的球囊擴張導管，宜明確涂層的涂覆范圍并詳述涂層的涂覆方式。

　　3.組成材料

　　明確產(chǎn)品所有部件組成材料的通用名稱(chēng)/化學(xué)名稱(chēng)、商品名/牌號、CAS號（如適用）、符合的材料標準（如適用）及材料供應商等基本信息，包括導管表面的涂層及制造過(guò)程中使用的焊接劑、粘合劑、著(zhù)色劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結構圖示中標識的部件名稱(chēng)一一對應。如產(chǎn)品組成材料為混合物，還應明確混合材料的組分及其含量信息。對于部件結構采用分層/分段結構設計的，如球囊擴張導管管身采用多層結構設計且不同節段材料不同，應逐層/逐段分別進(jìn)行描述。

　　對于與人體直接或間接接觸的材料，還需提供材料供應商的資質(zhì)證明、雙方簽訂的采購協(xié)議或同類(lèi)證明文件，并提供所用材料的質(zhì)控標準及檢驗報告。

　　4.型號、規格

　　對于存在多種型號、規格的產(chǎn)品，應當明確各型號、規格的區別。應當采用對比表及帶有說(shuō)明性文字的圖片、圖表，對于各種型號、規格的結構組成（或配置）、功能、產(chǎn)品特征和運行模式、性能指標等方面加以描述。

　　5.包裝說(shuō)明

　　提供與滅菌方法相適應的最初包裝的材料信息。建議提供產(chǎn)品初包裝結構示意圖，標明初包裝尺寸信息，并明確與產(chǎn)品一起銷(xiāo)售附件的包裝情況。

　　6.適用范圍和禁忌證

　?。?）適用范圍：明確產(chǎn)品適用范圍，明確目標用戶(hù)及操作該產(chǎn)品應當具備的技能/知識/培訓;說(shuō)明預期與其組合使用的器械。

　?。?）適用人群：明確目標患者人群信息、患者選擇標準信息以及明確使用過(guò)程中需要考慮的因素。

　?。?）禁忌癥（如適用）：明確說(shuō)明該器械不適宜的某些疾病、情況或特定的人群及部位。

　　7.參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況

　　提供同類(lèi)產(chǎn)品（境內外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申請注冊產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類(lèi)產(chǎn)品，需說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。

　　注冊申請人需綜述該類(lèi)產(chǎn)品國內外研究及臨床使用現狀及發(fā)展趨勢。應對本次申報產(chǎn)品與已上市同類(lèi)及前代產(chǎn)品（如有）的相同點(diǎn)和不同點(diǎn)進(jìn)行比較，比較的項目包括產(chǎn)品設計、適用范圍、工作原理、結構組成、原材料、滅菌方式、性能指標、有效期以及相對于市場(chǎng)上同類(lèi)常規產(chǎn)品在技術(shù)、設計和應用方面的比較與相關(guān)資料，建議以列表方式提供。

　?。ǘ┭芯抠Y料

　　1.產(chǎn)品性能研究

　　產(chǎn)品性能研究包括產(chǎn)品性能驗證和產(chǎn)品技術(shù)要求研究?jì)刹糠?。對于球囊擴張導管，建議開(kāi)展的性能驗證項目可參見(jiàn)附表1。注冊申請人應根據產(chǎn)品設計輸入要求進(jìn)一步確認研究項目的充分性，如產(chǎn)品宣稱(chēng)有特定設計，注冊申請人還應根據產(chǎn)品設計特點(diǎn)設定相應的研究項目。對于可進(jìn)行客觀(guān)判定的成品的功能性、安全性指標以及質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標，應將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。

　　注冊申請人需說(shuō)明各項性能指標的設定依據、所采用的標準或方法、采用的原因及理論基礎。對于自建方法，注冊申請人還需提供相應的依據及方法學(xué)驗證資料。

　　注冊申請人需提供產(chǎn)品性能驗證報告，驗證報告至少包含以下內容：

　?。?）驗證目的。

　?。?）驗證樣品的規格型號及選擇依據。

　?。?）驗證樣本數量及其確定依據。

　?。?）驗證項目及其接受標準、試驗方法。

　?。?）驗證結果及數據分析。

　?。?）偏差分析（如有）。

　?。?）驗證結論。

　　2.生物相容性評價(jià)研究

　　預期與人體直接或間接接觸的部分，均需要進(jìn)行生物相容性評價(jià)，必要時(shí)進(jìn)行生物學(xué)試驗。生物相容性評價(jià)資料應包括：

　?。?）生物相容性評價(jià)的依據和方法。

　?。?）產(chǎn)品所用材料的描述及與人體接觸的性質(zhì)。

　?。?）實(shí)施或豁免生物學(xué)試驗的理由和論證。

　?。?）對于現有數據或試驗結果的評價(jià)。

　　本產(chǎn)品屬于短期外部接入循環(huán)血液產(chǎn)品，目前根據GB/T 16886《醫療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標準，需考慮的生物相容性評價(jià)項目應包括但不限于：熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性以及血液相容性（溶血、凝血、血栓形成）。

　　3.生物安全性研究

　　如產(chǎn)品中含有動(dòng)物源性材料，需參照《動(dòng)物源性醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第224號）提交相關(guān)生物安全性研究資料，明確動(dòng)物地理來(lái)源、動(dòng)物種類(lèi)、年齡、取材部位、組織性質(zhì)，并提供原材料來(lái)源控制的安全性資料，如病毒和/或傳染性病原體的風(fēng)險分析、相應控制措施的描述及驗證性資料，以及產(chǎn)品免疫原性（免疫反應）的風(fēng)險分析、控制工藝描述及驗證性資料。

　　4.滅菌工藝研究

　　描述用于保證產(chǎn)品無(wú)菌的質(zhì)量保證體系，明確滅菌工藝（方法和參數）和無(wú)菌保證水平（SAL）。球囊擴張導管的無(wú)菌保證水平（SAL）需達到10-6。提供滅菌確認報告，報告內容應符合GB 18279《醫療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷》系列標準、GB 18280《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射》系列標準等標準的規定。若滅菌使用的方法容易出現殘留，應當明確殘留物信息及采取的處理具體方法和條件，并提供研究資料。

　　5.產(chǎn)品貨架有效期和包裝研究

　　貨架有效期驗證試驗通?？煞譃榧铀俜€定性試驗和實(shí)時(shí)穩定性試驗兩類(lèi)。加速穩定性試驗方案設計可參考YY/T 0681.1《無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》標準進(jìn)行，其中“室溫或環(huán)境溫度（TRT）”應選擇能代表實(shí)際產(chǎn)品儲存和使用條件的溫度，建議注冊申請人采用保守值設計。在進(jìn)行實(shí)時(shí)老化試驗設計時(shí)，注冊申請人應根據產(chǎn)品的實(shí)際運輸和儲存條件確定適當的溫度、濕度、光照等條件。

　　加速穩定性試驗確定的有效期必須通過(guò)產(chǎn)品正常儲存和使用條件下的實(shí)時(shí)實(shí)驗結果進(jìn)一步驗證。如果注冊時(shí)提交的是加速穩定性驗證資料，注冊申請人需繼續進(jìn)行實(shí)時(shí)穩定性試驗。當加速穩定性試驗結果與其不一致時(shí)，以實(shí)時(shí)穩定性試驗結果為準。

　　貨架有效期驗證試驗需采用與常規生產(chǎn)相同的終產(chǎn)品進(jìn)行。驗證項目包括產(chǎn)品自身性能驗證和包裝系統性能驗證兩方面。前者需選擇與醫療器械貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)檢測項目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的醫療器械，需進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。后者包括包裝完整性、包裝強度和微生物屏障性能等驗證項目。其中，包裝完整性驗證項目可包括在設定的時(shí)間間隔點(diǎn)目力檢測產(chǎn)品包裝（是否污染、破損等）及標簽（完整性、粘附牢固度、印刷內容清晰度等）、泄漏試驗等;包裝強度測試項目包括軟性屏障材料密封強度試驗、無(wú)約束包裝抗內壓破壞試驗和模擬運輸試驗等。

　　6.臨床前動(dòng)物實(shí)驗

　　參照《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則 第一部分：決策原則》（國家藥品監督管理局通告2019年第18號）確定是否需要在活體動(dòng)物上進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗。如需要，至少提供以下研究資料：

　?。?）研究目的和背景信息;

　?。?）動(dòng)物種類(lèi)、模型及其確定依據;

　?。?）動(dòng)物數量及其確定依據;

　?。?）實(shí)驗用器械樣品選擇依據;

　?。?）是否采用對照研究，對照用醫療器械的確定依據;

　?。?）研究指標及其確定依據;

　?。?）觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)及其確定依據;

　?。?）實(shí)驗方法描述;

　?。?）研究指標結果分析，適用時(shí)進(jìn)行統計學(xué)分析，方案偏離分析;

　?。?0）實(shí)驗結論。

　　為保證動(dòng)物實(shí)驗的規范性，建議在符合相關(guān)規定和標準要求的試驗室開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗。

　　7.其他資料

　　結合申報產(chǎn)品的特點(diǎn)，提交證明產(chǎn)品安全性、有效性的其他研究資料。

　?。ㄈ┥a(chǎn)制造信息

　　明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明關(guān)鍵工藝和/或特殊過(guò)程，并闡明其過(guò)程控制點(diǎn)。

　　明確生產(chǎn)過(guò)程中各種加工助劑的使用情況及對各種有機、無(wú)機雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制情況。

　　提交研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的相關(guān)信息。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應當概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際情況。

　?。ㄋ模┡R床評價(jià)資料

　　本產(chǎn)品屬《免于進(jìn)行臨床試驗的醫療器械目錄》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》）范圍，注冊申請人需按照《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）的要求提交相關(guān)臨床評價(jià)資料，包括申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內容的對比資料以及申報產(chǎn)品與《目錄》中已獲準境內注冊的醫療器械的對比說(shuō)明，針對對比資料中的差異部分，應提交相關(guān)支持性資料證明申報產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有等同性。

　　對于不屬于《目錄》描述范圍的產(chǎn)品，注冊申請人應選擇其他臨床評價(jià)路徑進(jìn)行分析評價(jià)。如果選擇進(jìn)行臨床試驗路徑，則應嚴格按照《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會(huì )令第25號）進(jìn)行臨床試驗，并提交完整的臨床試驗資料。

　?。ㄎ澹┊a(chǎn)品的風(fēng)險分析資料

　　根據YY/T 0316《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》，對產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節，從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效/維護/老化引起的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險分析，詳述所危害發(fā)生的原因、危害水平、采取的降低危害的措施以及剩余危害可接受性評定。

　?。┊a(chǎn)品技術(shù)要求

　　產(chǎn)品技術(shù)要求應參照YY0285.1《一次性使用無(wú)菌血管內導管 第1部分 通用要求》、YY0285.4《一次性使用無(wú)菌血管內導管 第4部分 球囊擴張導管》等相關(guān)標準，結合產(chǎn)品設計特點(diǎn)及臨床應用來(lái)制定，同時(shí)還需符合《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2014年第9號）的要求：

　　1.產(chǎn)品型號/規格及其劃分的說(shuō)明

　　列表說(shuō)明產(chǎn)品的型號、規格，明確產(chǎn)品型號、規格的劃分說(shuō)明。

　　2.性能指標

　　產(chǎn)品性能指標可參考附表1設置，如有不適用條款，注冊申請人應在申報資料中說(shuō)明理由。如產(chǎn)品宣稱(chēng)有特定設計，注冊申請人還應根據設計特點(diǎn)設定相應的性能指標，并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。

　　3.檢驗方法

　　產(chǎn)品的檢驗方法應根據技術(shù)性能指標設定，檢驗方法需優(yōu)先采用公認的或已頒布的標準檢驗方法;自建檢驗方法需提供相應的方法學(xué)依據及理論基礎，同時(shí)保證檢驗方法具有可操作性和可重現性，必要時(shí)可附相應圖示進(jìn)行說(shuō)明，文本較大的可以附錄形式提供。

　　4.附錄（如有）

　　建議注冊申請人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結構圖示及制造材料信息。

　?。ㄆ撸┊a(chǎn)品檢驗報告

　　提供由具有相應檢驗資質(zhì)（如經(jīng)CMA認證）的醫療器械檢驗機構出具的檢驗報告，同時(shí)提供經(jīng)該機構預評價(jià)并簽章的產(chǎn)品技術(shù)要求及預評價(jià)意見(jiàn)。

　　提供典型性檢驗樣品的選擇依據。所檢驗的型號、規格需是能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品的典型產(chǎn)品。若一個(gè)型號、規格不能覆蓋，除選擇典型型號、規格進(jìn)行全性能檢驗外，還需選擇其他型號、規格產(chǎn)品進(jìn)行未覆蓋項目的檢驗。

　?。ò耍┊a(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和最小銷(xiāo)售單元的標簽樣稿

　　產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標簽樣稿內容除需符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）要求外，還需符合YY 0285.1《血管內導管 一次性使用無(wú)菌導管 第1部分 通用要求》、YY 0285.4《血管內導管 一次性使用無(wú)菌導管 第4部分 球囊擴張導管》中的相關(guān)規定。說(shuō)明書(shū)中關(guān)于產(chǎn)品性能特征的描述不應超過(guò)注冊申請人提交的研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關(guān)描述。

　　四、參考資料

　　1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

　　2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

　　3.《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

　　4.《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）

　　5.《醫療器械分類(lèi)目錄》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第104號）

　　6.《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監督管理總局公告2017年第187號）

　　7. YY0285.1-2017《血管內導管 一次性使用無(wú)菌導管 第1部分 通用要求》

　　8.YY0285.4-2017《血管內導管 一次性使用無(wú)菌導管 第4部分 球囊擴張導管》

　　9. GB/T 16886《醫療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標準

　　10. GB18279《醫療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷》系列標準

　　11. GB18280《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射》系列標準

　　12.YY/T 0681.1-2009《無(wú)菌醫療器械包裝試驗方法第1部分：加速老化試驗指南》

　　13.《動(dòng)物源性醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則（2017年修訂版）》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第224號）

　　14.《醫療器械動(dòng)物實(shí)驗研究技術(shù)審查指導原則 第一部分：決策原則》（國家藥品監督管理局通告2019年第18號）

　　15.《關(guān)于公布新修訂免于進(jìn)行臨床試驗醫療器械目錄的通告》（國家藥品監督管理局通告2018年第94號）

　　16.《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

　　17.《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會(huì )令第25號）

　　18.YY/T 0316-2016 《醫療器械 風(fēng)險管理對醫療器械的應用》

　　19.《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》（國家藥品監督管理局通告2014年第9號）

　　20.《中華人民共和國藥典》2015版

　　五、編寫(xiě)單位

　　本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋。

　　附表1