3D打印患者匹配下頜骨假體注冊審查指導原則（2020年第62號）

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3D打印患者匹配下頜骨假體注冊審查指導原則
（2020年第62號）

　　為了更好地推動(dòng)和規范3D打印患者匹配下頜骨假體的創(chuàng )新發(fā)展，指導注冊申請人進(jìn)行3D打印患者匹配下頜骨假體產(chǎn)品的注冊申報，同時(shí)也為醫療器械監督管理部門(mén)對該類(lèi)產(chǎn)品注冊申報資料的審評提供技術(shù)參考，特制定本指導原則。

　　本指導原則是按照《無(wú)源植入性骨、關(guān)節及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則》（國家藥品監督管理局通告2019年第70號）的內容，對3D打印患者匹配下頜骨假體產(chǎn)品注冊申報資料的一般性的原則要求，注冊申請人應根據產(chǎn)品的特性確定本指導原則各項要求的適用性，并依據產(chǎn)品的特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

　　本指導原則是對注冊申請人和審查人員的指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行。如果有能夠滿(mǎn)足相關(guān)法規要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細的研究資料和驗證資料。應在遵循相關(guān)法規和標準的前提下使用本指導原則。

　　本指導原則是在對現行法規、標準體系，以及當前3D打印患者匹配下頜骨假體研制技術(shù)和管理科學(xué)認知水平下制定。隨著(zhù)法規和標準的不斷完善，以及技術(shù)和監管科學(xué)的不斷發(fā)展，監管部門(mén)將對本指導原則的內容進(jìn)行更新和修訂。

　　一、適用范圍

　　本指導原則適用于可以實(shí)行注冊管理的3D打印患者匹配下頜骨假體，全部或部分通過(guò)增材制造加工工藝實(shí)現，不包括顳下頜關(guān)節假體。實(shí)行備案管理的定制下頜骨假體也可以參考本指導原則中適用的技術(shù)內容。

　　3D打印患者匹配下頜骨假體用于治療創(chuàng )傷、良性腫瘤和畸形等多種原因導致的骨骼成熟患者的下頜骨缺損與畸形等。根據假體在體內應力承載方式不同，可分為三類(lèi)：（1）適用下頜骨節段性缺損并行骨移植修復時(shí)，輔助恢復下頜骨連續性、精確固位移植骨段并恢復下頜骨外形，術(shù)后早期主要由假體承擔應力;或用于在下頜骨骨折或正頜外科術(shù)中精確控制并固定各骨段位置（簡(jiǎn)稱(chēng)“固位假體”）;（2）適用下頜骨節段性缺損且未行骨移植修復時(shí)，替代缺損區下頜骨組織及功能，完全由假體承擔應力，并為最終的功能恢復奠定基礎（簡(jiǎn)稱(chēng)“替代假體”）;（3）適用修復下頜骨體積缺陷或輪廓畸形，填充缺損區域（簡(jiǎn)稱(chēng)“填充假體”）。

　　由于未涵蓋所有病理生理學(xué)風(fēng)險，預期用于惡性腫瘤、溶骨病等代謝性疾病的3D打印患者匹配下頜骨假體，含有藥物成分、細胞、組織工程材料、生物制品等生物活性物質(zhì)的生物3D打印患者匹配下頜骨假體，僅可部分參考本指導原則的要求。

　　二、技術(shù)審查要點(diǎn)

　?。ㄒ唬┊a(chǎn)品名稱(chēng)的要求

　　符合《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》（國家食品藥品監督管理總局令第19號）相關(guān)要求，可以根據產(chǎn)品實(shí)際情況，增加表征具體材料、3D打印具體工藝、患者匹配類(lèi)型的特征詞。

　?。ǘ┊a(chǎn)品的結構與組成

　　描述產(chǎn)品各組成部分材料的化學(xué)成分及比例。如適用，應明確材料的化學(xué)名稱(chēng)、牌號及符合標準。

　　描述產(chǎn)品結構組成、結構特征并論證結構、形態(tài)設計的合理性。若下頜骨假體包含多孔結構，應對其多孔特征、宏微結構變化等情況進(jìn)行描述。提供圖示說(shuō)明下頜骨假體的使用情形，描述產(chǎn)品與人體接觸部位的界面結構和連接方式，并明確所匹配使用的螺釘。

　?。ㄈ┬吞栆幐?/p>

　　描述產(chǎn)品各型號的關(guān)鍵尺寸參數（范圍）和允差。明確型號規格的劃分原則，例如以是否涉及單/雙側的髁突、冠突、下頜升支、下頜角、下頜體、頦結節等關(guān)鍵解剖結構進(jìn)行劃分。精確描述各型號規格所匹配使用的螺釘產(chǎn)品。

　?。ㄋ模┊a(chǎn)品工作原理/作用機理

　　應將固位、填充、替代型假體的型號規格分別闡述作用機理。簡(jiǎn)要說(shuō)明下頜骨假體應用的病癥情況，如骨腫瘤、骨缺損或骨折，明確下頜骨假體的適用部位、適應證、人群、預期使用環(huán)境等。針對下頜骨假體的使用部位和使用情形，明確下頜骨假體的不同使用功能，包括固位、填充、替代型。根據下頜骨假體的使用功能分別闡述下頜骨假體作用機理。

　?。ㄎ澹┳詥卧獎澐值脑瓌t

　　主要組成部分的增材制造材料、工藝、關(guān)鍵性能指標、適用范圍不同的產(chǎn)品應劃分為不同的注冊單元。固位、填充、替代型假體可作為同一注冊單元進(jìn)行申報，其他情形可參考《醫療器械注冊單元劃分指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第187號）的相關(guān)要求。

　?。┊a(chǎn)品適用的相關(guān)標準

　　包括但不僅限于以下標準：

　　GB/T 33582-2017機械產(chǎn)品結構有限元力學(xué)分析通用原則

　　GB/T 36984-2018 外科植入物用多孔金屬材料X射線(xiàn)CT檢測方法

　　YY/T 0316-2016醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用

　　YY/T 1427—2016外科植入物可植入材料及醫療器械靜態(tài)和動(dòng)態(tài)腐蝕試驗的測試溶液和條件

　　YY/T 1552—2017外科植入物 評價(jià)金屬植入材料和醫療器械長(cháng)期腐蝕行為的開(kāi)路電位測量方法

　　YY/T 1655—2019骨接合植入物 接骨板和接骨螺釘微動(dòng)腐蝕試驗方法

　　YY/T 0640—2016 無(wú)源外科植入物通用要求

　　ISO 17296-2:2015 Additive manufacturing -- General principles -- Part 2: Overview of process categories and feedstock

　　ISO 17296-3:2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 3: Main characteristics and corresponding test methods

　　ISO 17296-4:2014 Additive manufacturing -- General principles -- Part 4: Overview of data processing

　　ISO19227：2018 Implants for surgery -- Cleanliness of orthopedic implants -- General requirements

　　ISO/ASTM 52921:2013 Standard terminology for additive manufacturing -- Coordinate systems and test methodologies

　　ISO/ASTM52915:2016 Specification for additive manufacturing file format （AMF） Version 1.2

　　ISO/ASTM 52901:2017 Additive manufacturing -- General principles -- Requirements for purchased AM parts

　　ISO/ASTM 52900:2015 Additive manufacturing -- General principles – Terminology

　　ISO/ASTM 52910:2018 Additive manufacturing -- Design -- Requirements, guidelines and recommendations

　　ASTM F2924-12 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium with Powder Bed Fusion

　　ASTM F3001-14 Standard Specification for Additive Manufacturing Titanium-6 Aluminum-4 Vanadium ELI （Extra Low Interstitial） with Powder Bed Fusion

　　ASTM F3091/F3091M-14 Standard Specification for Powder Bed Fusion of Plastic Materials

　　ASTM F3049-14 Standard Guide for Characterizing Properties of Metal Powders Used for Additive Manufacturing Processes

　　FDA-2016-D-1210 Technical Considerations for Additive Manufactured Medical Devices - Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff

　　T/CAMDI 025-2019 定制式醫療器械力學(xué)等效模型

　　T/CAMDI 027-2019 匹配式人工顳下頜關(guān)節

　?。ㄆ撸┊a(chǎn)品的預期使用范圍/方法

　　應重點(diǎn)描述產(chǎn)品具體使用的解剖部位，明確植入該產(chǎn)品應當具備的技能/知識/培訓，說(shuō)明預期與申報產(chǎn)品配合使用的專(zhuān)用手術(shù)工具或其他植入物的型號規格。

　?。ò耍┊a(chǎn)品的主要風(fēng)險

　　根據YY/T 0316-2016《醫療器械風(fēng)險管理對醫療器械的應用》，充分識別產(chǎn)品的個(gè)性化設計、原材料采購、增材制造生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期內各個(gè)環(huán)節的安全特征，從生物學(xué)危險（源）、環(huán)境危險（源）、有關(guān)植入過(guò)程的危險（源）、由功能失效、疲勞所引起的危險（源）等方面，對產(chǎn)品進(jìn)行全面的風(fēng)險分析，并詳述所采取的風(fēng)險控制措施。注意考慮假體的自重對生理關(guān)節的疲勞負重影響。

　　提供產(chǎn)品上市前對其風(fēng)險管理活動(dòng)進(jìn)行全面評審所形成的風(fēng)險管理報告，此報告旨在說(shuō)明并承諾風(fēng)險管理計劃已被恰當地實(shí)施，并經(jīng)過(guò)驗證后判定綜合剩余風(fēng)險是可接受的，已有恰當的方法獲得產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)、制造、出廠(chǎng)后流通和臨床應用的相關(guān)信息。參與人員的分工與專(zhuān)業(yè)技能情況應進(jìn)行說(shuō)明，包括 CT數據獲取、設計開(kāi)發(fā)、制造、測試和包裝等多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節。

　　風(fēng)險管理報告應包括風(fēng)險分析、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制等產(chǎn)品風(fēng)險管理的相關(guān)資料，至少應包括產(chǎn)品安全特征清單、產(chǎn)品可預見(jiàn)的危害及危害分析清單（說(shuō)明危害、可預見(jiàn)事件序列即危害成因分析）、危害處境和可能發(fā)生的損害之間的關(guān)系、風(fēng)險評價(jià)、風(fēng)險控制措施以及剩余風(fēng)險評價(jià)匯總表。

　?。ň牛┊a(chǎn)品的研究要求

　　1.設計開(kāi)發(fā)“輸入”的醫工交互

　　3D打印患者匹配下頜骨假體設計開(kāi)發(fā)的醫工交互，應參考相關(guān)指導原則中具體要求。在同一醫療機構內可以采用“討論-審核”的過(guò)程控制方法，在影像建模、組織切除方案、假體曲面形態(tài)、螺孔位置、螺釘方向、螺紋部分的幾何參數設計等關(guān)鍵步驟，均由富有經(jīng)驗的臨床醫生確認，形成產(chǎn)品設計方案。對于骨移植病例，建議臨床醫生在完成同類(lèi)10例以上已上市標準化接骨板固定的病例，且成功率達到90%以上時(shí)，方可進(jìn)行個(gè)性化3D打印下頜骨假體設計開(kāi)發(fā)及手術(shù)規劃。對于正頜外科手術(shù)病例，建議臨床醫生在完成同類(lèi)20例以上已上市標準化接骨板固定的病例，且成功率達到95%以上時(shí)，方可進(jìn)行個(gè)性化3D打印下頜骨假體設計開(kāi)發(fā)及手術(shù)規劃。在不同醫療機構間可以采用同一病例“交叉復驗”，使假體設計呈現穩定性和重現性，尤其是控制骨缺損邊界匹配和軟組織附著(zhù)點(diǎn)設計的“變異度”?；颊哂跋駭祿M面部薄層CT影像及用于自體骨移植的供骨區CT影像。

　　在設計開(kāi)發(fā)的“輸入”階段，3D打印患者匹配下頜骨假體應注意如下內容。

　　下頜骨為不規則骨，在生理條件下存在力學(xué)薄弱區（下頜角、頦部正中聯(lián)合、下頜骨體部、髁突頸部），假體的設計要充分考慮模擬生理條件下的應力分布，避免應力過(guò)度集中。下頜骨假體形態(tài)與固定位置的確定，應由臨床醫生根據患者的病情決定，例如頰舌側軟組織受累情況、余留牙牙周及咬合關(guān)系、殘余骨舌側偏斜等等，盡量避免假體植入后出現軟組織穿通、傷及神經(jīng)、假體外露、損害欲保留牙齒牙根、固定失穩等情況。3D打印下頜骨假體的設計應考慮到對健側顳下頜關(guān)節的影響，以及患者后期下頜種植牙修復的需要，固位假體應盡量避開(kāi)擬種植區域，或制定詳細的對策與計劃。

　　1.1固位假體的設計開(kāi)發(fā)

　　固位假體主要用于在自體骨移植重建下頜骨病例中，精確恢復下頜骨的復雜解剖結構、外形和生理功能;還可用于下頜骨骨折或正頜外科術(shù)中精確控制并固定各骨段位置。固位假體的設計應考慮到“應力遮擋”效應，對于萎縮性下頜骨等存在明顯力學(xué)薄弱區的病例，應當適當增加假體的彈性模量，促進(jìn)下頜骨生長(cháng)整合。對于正頜外科等下頜骨無(wú)明顯力學(xué)薄弱區的病例，應當盡可能使假體的彈性模量與下頜骨彈性模量接近，達到“應力共享”，促進(jìn)下頜骨改建。對于“應力遮擋”式假體，為避免長(cháng)期應力遮擋引起骨吸收，可以建議患者及術(shù)者在術(shù)后根據臨床情況對假體進(jìn)行拆除，一般為6-12個(gè)月內拆除。對于“應力共享”式假體，可以終身留置體內。

　　1.2替代假體的設計開(kāi)發(fā)

　　3D打印下頜骨替代假體主要用于下頜骨節段性缺損未行骨移植修復的病例，假體代替下頜骨缺損區域，并承擔全部應力。與常規下頜骨重建術(shù)一致，設計時(shí)應關(guān)注體部四段式與支體成形的角度。鑒于在目前的技術(shù)手段下，此類(lèi)假體常常出現假體斷裂、外露等術(shù)后并發(fā)癥，建議臨床警示其僅用于臨時(shí)（一般為1-2年）修復下頜骨節段性缺損。

　　1.3填充假體的設計開(kāi)發(fā)

　　3D打印下頜骨填充假體主要用于下頜骨連續性存在的下頜骨畸形整復，假體填充下頜骨體積缺陷區域，改善下頜骨外形。此類(lèi)假體幾乎不承擔應力，終身留置體內。假體的設計應充分考慮體積、質(zhì)量、材料惰性以及材料固位方式等。如需使用接骨板、接骨釘固定，還需考慮不同材料接觸界面的腐蝕等理化特征。

　　1.4應急方案

　　注冊申請人應當制定完善的安全防范措施和風(fēng)險控制計劃，發(fā)生嚴重不良事件等緊急情況時(shí)，立即啟動(dòng)應急預案，采取防范控制措施，及時(shí)處置。如術(shù)中發(fā)現定制式假體不能滿(mǎn)足臨床需求，可采用已上市的標準化產(chǎn)品代替，如重建板、小型鈦板等。

　　1.5明確影像數據提取、處理與建模的細節，明確對組織固位、螺釘固定、曲面設計、實(shí)體設計、植骨槽設計、實(shí)體與非實(shí)體部分的過(guò)渡、髁突處理（確保處于關(guān)節窩內）、頜間關(guān)系控制、預期牙列缺損/缺失整復、咬合關(guān)系的設計原則。

　　2.設計開(kāi)發(fā)的驗證

　　方法可以包括制作試樣、設計評價(jià)、三維計算機模擬（有限元分析等）、臨床信息對比等，設計評價(jià)和臨床信息對比內容應明確檢測設備的評估方案和對比分析，比如設計數據和缺損區域數據的對比分析、設計數據和生產(chǎn)產(chǎn)品的結構檢測數據對比分析、生產(chǎn)產(chǎn)品的結構檢測數據和缺損區域數據對比分析、生產(chǎn)產(chǎn)品的結構檢測數據和臨床手術(shù)前缺損區域數據對比。

　　3.材料表征

　　結合材料屬性和工藝流程，分別表征打印前、打印后和終產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和組成、微觀(guān)結構、力學(xué)性能（粉末除外）等，明確各項性能指標及其接受限值。

　　3.1材料表征過(guò)程的規范性。不同的材料屬性的表征方法不同，應明確針對哪些材料屬性采用了什么表征方法。針對相應的表征方法和設備，應當明確測定或分析的標準流程、經(jīng)過(guò)培訓的專(zhuān)業(yè)測試人員、所采用設備的名稱(chēng)、型號及參數設定、測定或分析的條件。測定或分析后應對結果進(jìn)行解釋說(shuō)明，并形成規范的材料表征報告，并由測試人員和審核人員簽章存檔。材料表征報告應當完備，細節陳述充分。

　　3.2材料表征的針對性。當前市場(chǎng)有多種生物材料用于植入性骨的增材制造，如PEEK和鈦合金，針對不同材料屬性應有相應的表征方法。針對增材制造工藝的不同，應明確工藝條件并提供相應完備的材料表征報告。

　　3.3材料的力學(xué)性能表征。材料的力學(xué)性能表征包括3D打印后經(jīng)后處理的材料的拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞等。在此基礎上需要明確材料的彈性模量、泊松比、彈塑性應力應變關(guān)系等。材料力學(xué)性能的測定應當明確溫度、濕度、測定裝置及條件、試樣數量等，試樣的數量不能少于5個(gè)。材料力學(xué)性能表征應采用符合下頜骨的力學(xué)載荷條件，并明確測定邊界，考慮最差情況的材料力學(xué)性能表征。力學(xué)試樣的設計規范應參考國家金屬材料力學(xué)試樣相關(guān)標準。

　　3.4多孔結構的材料力學(xué)性能表征。由于患者匹配下頜骨假體多孔結構設計的差異性，導致了產(chǎn)品材料力學(xué)性能的改變，應針對不同多孔結構的設計單元進(jìn)行材料力學(xué)性能的測定。若能界定最差情況的多孔結構，可以?xún)H對其進(jìn)行測定。

　　4.產(chǎn)品結構和機械性能

　　4.1產(chǎn)品的結構表征

　　產(chǎn)品的結構表征須對產(chǎn)品的表面質(zhì)量、尺寸精度進(jìn)行檢測。對于多孔結構，需要采用體視學(xué)方法、Micro-CT等方法表征3D打印多孔結構，明確關(guān)鍵特征參數，如孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內部連通性、多孔結構的厚度等。

　　產(chǎn)品的結構表征也應當有規范的方法、操作流程和完備的表征報告控制結果的可靠性。以Micro-CT表征多孔結構為例，表征過(guò)程需要專(zhuān)業(yè)人員，并明確采集設備的名稱(chēng)、型號以及掃描方向、層厚、分辨率、視野、電壓電流、能量等參數符合要求。專(zhuān)業(yè)人員須對采集的數據準確性進(jìn)行驗證評估，明確結構表征的精度范圍。

　　4.2產(chǎn)品的機械性能

　　4.2.1性能測試

　　根據醫療器械的材料屬性和預期用途，應進(jìn)行產(chǎn)品動(dòng)靜態(tài)力學(xué)性能測試，如剛度、屈服強度、極限強度、彈性模量、壓縮強度、蠕變/粘彈性、疲勞和磨損等。3D打印下頜骨假體可以采用與傳統制造工藝產(chǎn)品相同的測試方法，可根據產(chǎn)品適用的相關(guān)指導原則、標準要求確定需要的功能試驗項目、試驗方法，與連接人體與假體的組件（如螺釘）共同進(jìn)行測試。機械測試性能試驗采用滿(mǎn)足治療預期的模型進(jìn)行測試，測試條件應與產(chǎn)品預期使用部位和預期用途相適宜。根據下頜骨假體固位、替代和填充功能的不同，對假體進(jìn)行針對性的性能測試，并分別明確接受標準或范圍。所有檢測項目應建立規范的方法、操作流程和完備的檢測報告。

　　應使用等效模型進(jìn)行機械試驗。等效模型應為與申報產(chǎn)品經(jīng)過(guò)所有相同的打印、打印后處理、清洗、滅菌等工藝步驟，且滿(mǎn)足臨床預期的結構和尺寸。提供等效模型確定的合理性論證，如使用3D計算機模擬（例如有限元分析）等方法。詳細內容可參考相關(guān)指導原則。

　　對于安全性最差、有效性存疑最大的極端產(chǎn)品，也應進(jìn)行相應的機械性能測試。

　　下頜骨假體中“固位假體”的測試結果應與傳統接骨板釘系統的力學(xué)結果做對比。

　　4.2.2模擬論證

　　數值模擬需對建模方法進(jìn)行合理性論證，應采用規范的方法、操作流程和完備的論證報告。有限元分析是最常用的方法，應明確材料的本構關(guān)系、產(chǎn)品的裝配關(guān)系、網(wǎng)格參數、邊界條件、部件間的相互作用關(guān)系、輸出參數等，確定有限元模型的可靠性。有限元分析應對采用的材料本構關(guān)系、力學(xué)承載邊界條件的合理性進(jìn)行論證評價(jià)。對于多孔結構的植入物，應采用相應的材料屬性。有限元分析的建模、分析、結果評估及輸出、報告編寫(xiě)須符合GB/T 33582-2017《機械產(chǎn)品結構有限元力學(xué)分析通用原則》。3D打印下頜骨假體應注意分析螺釘與假體結合界面的應力分布，將三種類(lèi)型的假體分別進(jìn)行論證。

　　基于有限元分析進(jìn)行功能性評價(jià)，有限元建模和分析等均須符合相關(guān)標準或指導原則。針對機械性能試驗測試情況，建立等效的有限元模型對有限元分析進(jìn)行論證。有限元分析的優(yōu)勢在于對產(chǎn)品設計多參數的評價(jià)和產(chǎn)品植入后長(cháng)期功能的預測評價(jià)，減少試驗測試的次數，提高時(shí)效性。因此，對產(chǎn)品的一些機械性能的評價(jià)，實(shí)驗手段無(wú)法實(shí)現或多參數測試的時(shí)間及費用成本太高，在有限元方法論證的基礎上，應采用有限元模型進(jìn)行充分分析評價(jià)。針對植入物與骨/軟組織的連接界面，植入物固定孔的分布、數量、位置和形狀應通過(guò)有限元分析進(jìn)行評價(jià)。

　　4.2.3機械性能的測試評估條件

　　下頜骨假體機械性能的測試和論證評估應考慮符合下頜骨體內生理活動(dòng)的力學(xué)環(huán)境條件，包括假體使用的環(huán)境、肌肉骨骼的力學(xué)作用（如咀嚼、磨牙等動(dòng)作產(chǎn)生的疲勞載荷）和骨質(zhì)情況，這些條件都對測試評估的結果有影響，產(chǎn)品機械性能的測試應符合臨床患者使用的情況，采用滿(mǎn)足治療預期的至少原則模型進(jìn)行測試評估。同時(shí)，產(chǎn)品的機械性能應明確其臨床使用的適用條件和容錯范圍。評估的條件在做不到精確具體的個(gè)性化的情況下，機械性能測試結果應滿(mǎn)足統計學(xué)意義，提供各項力學(xué)測試的標準差及極值，并考慮最差使用情況下力學(xué)環(huán)境條件。

　　最差情況的測試應考慮產(chǎn)品結構設計的最差情況、制造工藝的最差情況、體內使用力學(xué)環(huán)境的最差情況，針對不同的情況進(jìn)行相應的測試評價(jià)。

　　最差情況的選擇應結合產(chǎn)品材料屬性測試和有限元模擬等生物力學(xué)分析。如必要時(shí)，可通過(guò)對抗壓能力、抗拉能力、抗扭轉能力、抗側彎能力的測試，獲得有限元分析所需的材料屬性參數。

　　5.生物相容性

　　申報產(chǎn)品的生物相容性評價(jià)應按照GB/T 16886.1-2011《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第1部分：風(fēng)險管理過(guò)程中的評價(jià)與試驗》中的系統方法框圖及《醫療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南》（國食藥監械〔2007〕345號）中的審查要點(diǎn)進(jìn)行風(fēng)險評價(jià)，在缺乏相關(guān)數據時(shí)，應對3D打印后材料進(jìn)行必要的生物相容性試驗。鑒于3D打印下頜骨假體常常具有多孔結構和隨之而來(lái)的金屬離子析出風(fēng)險，應采用表面體積浸提比進(jìn)行浸提，并采用最長(cháng)的浸提時(shí)間。同時(shí)應考慮在模擬體液和體內應力環(huán)境下的動(dòng)靜態(tài)長(cháng)期腐蝕（例如組件間微動(dòng)腐蝕）的影響，建議使用動(dòng)態(tài)機械性能測試后的樣品進(jìn)行浸提，但應注意排除性能測試引入雜質(zhì)的干擾。

　　6.動(dòng)物試驗

　　6.1實(shí)驗設計原則

　　如無(wú)法論證申報產(chǎn)品的關(guān)鍵性能指標（如理化性能、多孔結構特征等）、適用范圍與境內已上市產(chǎn)品（包括非患者匹配產(chǎn)品）具有一致性，可以使用適當的動(dòng)物模型對產(chǎn)品性能進(jìn)行臨床前評價(jià)，作為產(chǎn)品設計開(kāi)發(fā)確認的證據之一。臨床前動(dòng)物實(shí)驗設計應著(zhù)重注意如下幾個(gè)方面：

　　6.1.1動(dòng)物模型的選擇：三種類(lèi)型的下頜骨假體應分別選擇最容易失效的類(lèi)型建立大動(dòng)物模型。動(dòng)物模型的設計需考慮動(dòng)物骨骼自身修復能力對實(shí)驗結果的影響，應選擇骨骼成熟的大動(dòng)物，遵循預期用途的近似原則。應注意性別比的設定，避免過(guò)多使用雄性動(dòng)物。

　　6.1.2實(shí)驗分組：實(shí)驗設計應進(jìn)行合理分組，注意設置全面的對照組，以確保結果的科學(xué)性。包括實(shí)驗組、同類(lèi)產(chǎn)品對照組、假手術(shù)組（替代型假體除外），實(shí)驗組與對照組數量應匹配。

　　6.1.3對照樣品的選擇：可選用境內已上市同類(lèi)產(chǎn)品（包括非患者匹配產(chǎn)品）作為同類(lèi)產(chǎn)品對照組的樣品，建議對照樣品的形狀、尺寸、適用范圍與實(shí)驗樣品近似，以論述對照組選擇是否有可比性和合理性。

　　6.1.4觀(guān)察期的選擇：應根據產(chǎn)品預期用途（如骨整合情況）設置觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)，通常需設置多個(gè)觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)。

　　6.1.5觀(guān)察指標的選擇：以骨整合實(shí)驗為例，根據實(shí)驗目的和產(chǎn)品設計特征，在各觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)選擇合理的影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標以及新生骨生物力學(xué)性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況進(jìn)行評價(jià)。應關(guān)注假體植入后期軟組織相容性，明確各指標的分級評分標準，對取出后假體應進(jìn)行力學(xué)測試。

　　6.2實(shí)驗報告應包含的項目和內容

　　6.2.1實(shí)驗目的

　　注冊申請人根據產(chǎn)品的設計特征和預期適用范圍，確定實(shí)驗目的。對于多孔結構產(chǎn)品，確認增材制造多孔結構是否可與周?chē)切纬晒钦稀?/p>

　　6.2.2植入樣品

　　提供實(shí)驗樣品和對照樣品在理化表征、加工過(guò)程、滅菌方法等方面的比較信息，論述對照樣品的選擇理由。

　　6.2.3實(shí)驗動(dòng)物

　　提供動(dòng)物的種屬、品系、來(lái)源、年齡、性別、體重、飼養環(huán)境和條件、動(dòng)物飲食、動(dòng)物健康狀況（包括意外死亡）等信息。綜合考慮觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)、各時(shí)間點(diǎn)觀(guān)察指標、各觀(guān)察指標所需樣本量，計算所需的實(shí)驗動(dòng)物數量，樣本量應能滿(mǎn)足統計學(xué)要求。動(dòng)物實(shí)驗場(chǎng)所應具備合格的動(dòng)物飼養環(huán)境和條件，應提供動(dòng)物實(shí)驗倫理審查結論及批件。

　　6.2.4動(dòng)物模型

　　提供建模方法和過(guò)程，動(dòng)物模型需涵蓋疾病模型、解剖部位、植入尺寸、產(chǎn)品使用方法等信息。論述動(dòng)物模型的選擇理由。

　　6.2.5觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)

　　以列表的形式描述各觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)的觀(guān)察指標。

　　6.2.6取樣與樣品制備

　　描述取樣方法，記錄每一觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)的取樣動(dòng)物數量、取出植入物數量。說(shuō)明采用的放射影像檢查技術(shù)、組織學(xué)切片制備技術(shù)，圖像分析軟件的名稱(chēng)和版本號。

　　6.2.7實(shí)驗結果

　　以骨整合實(shí)驗為例，包括肉眼和顯微鏡觀(guān)察結果。明確影像學(xué)、組織學(xué)、組織形態(tài)學(xué)指標以及新生骨生物力學(xué)性能指標等對樣品植入后部位的骨整合情況。明確取出后假體的力學(xué)測試結果。須提供定量信息的組間對比，對各時(shí)間點(diǎn)每組實(shí)驗動(dòng)物的各觀(guān)察指標進(jìn)行具體分析，判定實(shí)驗組與對照組在各項指標中的異同。

　　6.2.8結果評價(jià)

　　以骨整合實(shí)驗為例，報告應包括對實(shí)驗樣品和對照樣品植入后新骨形成、局部組織反應的綜合評價(jià)及比較。固位假體應當重點(diǎn)評價(jià)骨斷端愈合及新骨形成情況、下頜骨/軟組織形態(tài)與術(shù)前設計吻合度等;替代假體應當重點(diǎn)評價(jià)假體-下頜骨/軟組織界面結合情況、假體應力疲勞等;填充假體應當重點(diǎn)評價(jià)固位情況、局部組織反應等。同時(shí)應評價(jià)取出后假體力學(xué)性能與植入前的差異。

　?。ㄊ┩蛔詥卧獌茸詸z驗典型性產(chǎn)品確定原則

　　同一注冊單元內所檢測的產(chǎn)品應當是能夠代表本注冊單元內其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。原則上不應選擇等效模型產(chǎn)品進(jìn)行注冊檢驗，而應是各類(lèi)型及型號規格中的典型性終產(chǎn)品。

　?。ㄊ唬┊a(chǎn)品技術(shù)要求中的性能要求

　　基于產(chǎn)品研究結果，3D打印患者匹配下頜骨假體成品應考慮下列性能要求，必需時(shí)可對半成品規定性能要求：

　　1.產(chǎn)品材料的化學(xué)成分和力學(xué)性能應符合申報材料的相關(guān)標準。

　　針對金屬粉末材料，應測定材料的化學(xué)成分組成（單一和總和元素限量、氫含量、氧含量等）、純凈度、顆粒形狀（圓形度/球形度）、比表面積、粒徑及粒度、松裝密度、振實(shí)密度、流動(dòng)性等。針對聚合物材料，如PEEK，應測定材料的化學(xué)成分組成、線(xiàn)徑、密度、熱性能、力學(xué)性能（如適用）等。針對非金屬無(wú)機材料，應測定相應的理化指標，例如化學(xué)成分組成、平均相對體積密度、微觀(guān)結構、材料強度、硬度、楊氏模量、疲勞性能等。

　　打印后樣件的力學(xué)性能測試包括拉伸、壓縮、彎曲、剪切、沖擊、硬度和疲勞等方面，測定的環(huán)境、設備、測定條件、試樣數量等應符合要求。對于不同的多孔結構設計、不同3D打印工藝下的產(chǎn)品，須明確最差情況，并對其進(jìn)行力學(xué)性能的測試。若打印設備及參數（如打印空間中的放置位置、打印方向、打印層厚、間距、打印支撐物的位置、類(lèi)型和數量等）對力學(xué)性能有影響，應分別制定性能指標。

　　2.產(chǎn)品表面質(zhì)量、尺寸及精度

　　應符合臨床使用要求，例如評價(jià)產(chǎn)品與所提供的3D打印的骨骼模型的匹配性及適用性。

　　下頜骨假體的表面質(zhì)量應符合其臨床置換要求，滿(mǎn)足一定的光潔度與表面粗糙度，以避免刺激軟組織。生物涂層的表面質(zhì)量應考慮與周?chē)墙M織的作用，多孔結構的表面質(zhì)量應考慮骨長(cháng)入的性能。

　　下頜骨假體的尺寸精度應滿(mǎn)足假體與周?chē)墙M織的匹配性和適用性要求，替換患者骨缺損或骨腫瘤的部分，同時(shí)，下頜骨假體的尺寸精度應考慮一定的允許誤差（平均誤差與最大誤差），特別固定端面的尺寸精度。必要時(shí)可根據病情與手術(shù)需要，在誤差與精度范圍內針對某些的幾何參數提供多個(gè)備選規格，以便應對臨床醫師手術(shù)規劃與術(shù)中實(shí)際截骨之間的偏差。假體的匹配性和適用性可通過(guò)體外試驗進(jìn)行測試，假體滿(mǎn)足與3D打印的患者骨模型相匹配，植入物固定端面與骨切口匹配貼合。

　　下頜骨假體的型號規格應包括所有可能的幾何尺寸（長(cháng)、寬、高、弧度）范圍邊界，明確孔（包括固定孔和減重孔）的位置、大小、分布、固定方向及其確立依據。所使用的接骨釘產(chǎn)品及型號規格可參考YY0018-2016《骨接合植入物 金屬接骨螺釘》的表征項目明確結構與尺寸參數。

　　下頜骨假體的的設計要素應綜合考慮不同解剖部位的骨性結構，包括顳肌、咬肌、翼內肌、下頜舌骨肌、二腹肌等咀嚼肌的附著(zhù)固定點(diǎn)、軟組織復位孔、螺釘固定孔位置，避免形成死腔。存在涉及到髁突的情況，還應明確規定髁突的縮小比例、髁突中心距與原關(guān)節突中心距誤差。假體體部與牙根尖的距離、與患者上頜咬合關(guān)系的定位、軟組織接觸面的倒圓半徑因素也應在設計時(shí)考慮。

　　3.產(chǎn)品內部結構，例如仿生多孔結構的孔徑、絲徑、孔隙率等。

　　針對具有多孔結構的植入物，應對其內部結構進(jìn)行測定評價(jià)，包括孔單元形態(tài)、孔徑大小及其分布、絲徑、孔隙率、平均孔隙截距、孔隙漸變梯度、內部連通性、多孔結構的厚度等，并與設計參數對比分析3D打印產(chǎn)品的精度。

　　針對未有孔洞設計的植入物，應對其內部結構是否存在氣泡造成的孔洞、裂紋等缺陷進(jìn)行檢查，不應出現未熔合、層間結合不良等缺陷。

　　4.產(chǎn)品的功能性性能要求

　　產(chǎn)品整體的性能要求包括靜態(tài)軸向壓縮剛度、靜態(tài)軸向壓縮最大載荷、靜態(tài)軸向剪切最大載荷、動(dòng)態(tài)軸向壓縮強度、動(dòng)態(tài)軸向剪切強度、靜態(tài)扭轉最大扭矩、動(dòng)態(tài)扭轉性能評價(jià)、靜態(tài)軸向壓縮沉陷剛度、動(dòng)態(tài)疲勞、翹曲變形性能、表面殘余應力等。這些性能應與假體分類(lèi)相適應，應按照假體結構和機械性能研究資料結果選擇適合的項目和指標。

　　下頜骨假體的功能性評價(jià)應考慮兩種測試狀態(tài)：骨-軟組織-假體的力學(xué)性能測試和假體的力學(xué)性能測試。骨-軟組織-假體的力學(xué)性能測試著(zhù)重評價(jià)植入物在植入狀態(tài)下的安全性、匹配性和骨/軟組織固定方式的可靠性，評估模擬臨床受力模型下的假體應力風(fēng)險。假體的力學(xué)性能測試著(zhù)重評價(jià)產(chǎn)品自身結構的失效安全性和力學(xué)極值，尤其近關(guān)節部位的功能區域。應根據下頜骨假體固位、替代和填充的不同應用情景，建立有針對性的評價(jià)標準。

　　產(chǎn)品的功能性測試條件應考慮模擬人體的力學(xué)使用環(huán)境，有統計學(xué)意義的體內力學(xué)數據可作為載荷邊界條件的來(lái)源，同時(shí)產(chǎn)品的性能還應當在靜態(tài)力學(xué)承載數據分布邊界的條件下進(jìn)行風(fēng)險評價(jià)，應評估動(dòng)態(tài)疲勞情況下的假體失效風(fēng)險。建議接近顳下頜部位的靜態(tài)力學(xué)性能測試的極限壓縮載荷應不低于2500N，替代假體的接近顳下頜部位的壓縮疲勞載荷峰值不低于497N，12Hz周期下循環(huán)1000萬(wàn)次后不得有失效、裂隙和不連續缺陷。

　　產(chǎn)品的功能性評價(jià)應以其機械性能處于風(fēng)險邊界范圍為依據，因此產(chǎn)品技術(shù)要求中需要明確產(chǎn)品機械性能的風(fēng)險邊界范圍，與產(chǎn)品結構幾何尺寸相對應，考慮產(chǎn)品有無(wú)出現應力集中等引起的失效風(fēng)險。

　　產(chǎn)品技術(shù)要求中指標應針對終產(chǎn)品制定，性能指標檢驗方法應優(yōu)先考慮采用公認的或已頒布的標準檢驗方法，包括推薦性標準，應注明相應標準的編號和年代號。

　　5.產(chǎn)品的無(wú)菌檢測。

　　應確認滅菌方法和工藝不改變產(chǎn)品的物理性能和化學(xué)成份，滅菌工藝應參考相關(guān)的標準，例如WS310.2/2016《醫院消毒供應中心第2部分：清洗消毒及滅菌技術(shù)操作規范》、ISO11737/2:2018《醫療器械的滅菌微生物學(xué)方法第2部分：用于滅菌過(guò)程的定義、確認和維護的無(wú)菌試驗》等。無(wú)菌檢測按GB/T14233.2-2005和中華人民共和國藥典無(wú)菌檢查法規定進(jìn)行。

　?。ㄊ┊a(chǎn)品的臨床評價(jià)要求

　　患者匹配下頜骨假體應整合臨床評價(jià)、動(dòng)物實(shí)驗和功能試驗、數值模擬等方法，進(jìn)行綜合風(fēng)險評估。臨床評價(jià)可以依據風(fēng)險要素進(jìn)行設定，評估對風(fēng)險要素的控制程度。

　　患者匹配下頜骨假體臨床評價(jià)的目標是在動(dòng)物實(shí)驗和功能試驗的基礎上，獲得進(jìn)一步的安全性和有效性的設計確認證據，并通過(guò)真實(shí)世界累積設計輸入的迭代數據。

　　如通過(guò)上市前臨床試驗評價(jià)產(chǎn)品安全性和有效性，臨床試驗應符合醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范的相應要求，臨床試驗單位應為已備案的臨床試驗機構。

　　1.關(guān)于“無(wú)可替代”產(chǎn)品情形

　　目前頜骨修復可以采用金屬重建板或自體骨移植結合金屬重建板的方式，故患者匹配下頜骨假體不屬于“無(wú)可替代產(chǎn)品”情形，該類(lèi)產(chǎn)品臨床試驗設計應參照隨機、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，鑒于患者匹配造成的組內差異性及風(fēng)險不確定性，該產(chǎn)品建議進(jìn)行優(yōu)效性試驗。

　　若通過(guò)同品種評價(jià)及實(shí)驗室和動(dòng)物實(shí)驗證據證明為“無(wú)可替代”，即當前無(wú)其他任何治療方案，應按照流行病學(xué)的規范的觀(guān)察性研究進(jìn)行臨床試驗設計，包括統計學(xué)設計?？蓞⒖肌稛o(wú)源植入性骨、關(guān)節及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則》中相關(guān)要求。

　　觀(guān)察性研究應關(guān)注使用過(guò)程中發(fā)生的不良事件、使用過(guò)程中臨床醫生操作性能、植入假體的初始穩定性與適配性、患者的功能恢復、下頜骨外形恢復及生存質(zhì)量的早期改善等。

　　2.上市前臨床試驗

　　對患者匹配下頜骨假體應設立陽(yáng)性對照，對照組可選擇現有常規產(chǎn)品（如下頜骨重建接骨板、小型鈦板）的陽(yáng)性療法，參照隨機、平行、對照的前瞻性臨床試驗原則，進(jìn)行臨床試驗設計。不同于常規標準化產(chǎn)品，鑒于“患者匹配”的動(dòng)態(tài)設計原理，并且隨患者序貫入組而產(chǎn)生設計開(kāi)發(fā)的病患間“迭代改進(jìn)”，臨床試驗應總體設計為優(yōu)效性檢驗，可以考慮將上市前及上市后的臨床試驗進(jìn)行統一設計。三種類(lèi)型的下頜骨假體應選擇所申報產(chǎn)品中最容易失效的類(lèi)型進(jìn)行臨床試驗，為確保臨床試驗的基線(xiàn)風(fēng)險可控，若出現三種類(lèi)型假體的數據，應分別進(jìn)行統計。

　　通用原則可參考《醫療器械臨床試驗設計指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2018年第6號）和《無(wú)源植入性骨、關(guān)節及口腔硬組織個(gè)性化增材制造醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則》。本指導原則僅提示患者匹配下頜骨假體應特別關(guān)注的問(wèn)題。

　　2.1入選、排除標準

　　應嚴格遵從患者獲益的前提，從必需進(jìn)行個(gè)性化治療的患者人群中選出受試者，這部分內容是設計開(kāi)發(fā)“策劃”階段的評審結果，可參考相關(guān)指導原則。在此基礎上，注冊申請人及臨床研究機構應根據申報產(chǎn)品的設計特征制定其臨床試驗的入選/排除/退出標準，不符合所有入選標準或者符合任何一項排除標準的研究對象應被排除。本指導原則所涉及患者匹配下頜骨假體，應注意是否將髁突病變納入排除標準，骨移植情況應進(jìn)行明確和限定。

　　2.2個(gè)性化醫療器械植入手術(shù)操作執行要求

　　為降低手術(shù)植入環(huán)節的風(fēng)險，應針對不同型號規格的下頜骨假體，建立手術(shù)操作的文本及圖示，以規范手術(shù)的實(shí)施。根據需要選擇計算機導航和輔助導板進(jìn)行精確手術(shù)，以確保個(gè)性化醫療器械的精準安裝。

　　2.3臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間

　　臨床試驗的隨訪(fǎng)時(shí)間取決于安全性和有效性數據的獲取，針對個(gè)性化3D打印下頜骨假體與下頜骨解剖結構相匹配的特點(diǎn)，臨床試驗可重點(diǎn)考察假體的適配性與穩定性，以及下頜骨術(shù)后的外形對稱(chēng)性。固位假體、填充假體臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間至少3-6個(gè)月，替代假體臨床試驗隨訪(fǎng)時(shí)間至少1年。隨訪(fǎng)內容包括患者主訴、體格檢查、影像評價(jià)、功能評估、外形評估、不良事件等各項評價(jià)指標。

　　2.4臨床試驗評價(jià)指標及判定標準

　　對于需進(jìn)行臨床試驗的個(gè)性化醫療器械，根據植入部位不同，參考現有常規產(chǎn)品（下頜骨重建接骨板、小型鈦板）或根據病變部位特點(diǎn)設立主要評價(jià)指標和次要評價(jià)指標，并明確評估方法。評價(jià)指標的設定應與后文中的上市后臨床研究的長(cháng)期隨訪(fǎng)指標相吻合。

　　2.4.1主要評價(jià)指標

　　固位假體的主要評價(jià)指標應當考慮下頜骨各骨段間愈合程度、骨吸收率、骨段位置與術(shù)前設計的重合度等。替代假體的主要評價(jià)指標應當考慮假體穩定性、假體表面軟組織厚度變化等。填充假體的主要評價(jià)指標應當考慮下頜骨左右對稱(chēng)性、假體表面軟組織反應等。

　　2.4.2次要評價(jià)指標

　　次要評價(jià)指標是與試驗目的相關(guān)的輔助性指標，如手術(shù)持續時(shí)間、術(shù)后張口度、下頜骨左右對稱(chēng)性、上下頜牙弓匹配度、頜間距離、TMJ功能（TMD發(fā)生率）與相應的錐型束CT（必要時(shí)聯(lián)合螺旋CT）影像檢查等，骨移植病例還需觀(guān)察軟組織皮瓣萎縮率，材料松動(dòng)、感染、外露、斷裂等不良事件，若有牙列整復，應關(guān)注相應的炎癥反應。

　　2.5對照產(chǎn)品的選擇

　　對開(kāi)展臨床試驗的個(gè)性化醫療器械，對照產(chǎn)品應盡可能選擇目前臨床正廣泛使用的、對相應適應證的療效已被證實(shí)并得到公認的產(chǎn)品如下頜骨重建接骨板、小型鈦板等。對照產(chǎn)品的材料、設計、適應證與試驗產(chǎn)品應具有可比性，應提供對照產(chǎn)品的選擇依據，注意臨床試驗機構歷史同期病例數據或臨床研究文獻中的病情（病因、病情分級、分期、分型）應與臨床試驗擬入選病情一致。

　　2.6統計設計及分析方法

　　患者匹配產(chǎn)品可預先設計早中期的階段性指標，控制試驗組內個(gè)體間的變異度，鼓勵成組序貫設計等帶有期中分析特點(diǎn)的動(dòng)態(tài)適應性設計或者可變多階段設計，以進(jìn)行治療適應性的隨機化入組分配，并在期中分析時(shí)判斷提前終止試驗的可行性。

　　應預先設定多個(gè)期中分析及樣本量調整條件，和相應的調整方案，注意數據破盲的程序、程度及偏倚校正方法。一般預先設定數據監察規程，而不能在申報注冊前隨意中止或終止臨床試驗，或進(jìn)行事后分析或數據編輯或挖掘。多階段設計應注意概率密度的變化，研究各階段之間的相互關(guān)聯(lián)和相互作用，以及對假設檢驗把握度和研究偏倚的相互影響。

　　由于臨床變異度較大，建議進(jìn)行亞組的動(dòng)態(tài)適應性設計，但必須預先設定各亞組的I類(lèi)錯誤消耗函數以及把握度重估的節點(diǎn)、條件和程序，期中分析應注意多重檢驗所帶來(lái)的問(wèn)題。個(gè)性化設計的手術(shù)及植入物，實(shí)質(zhì)上造成了臨床研究的基線(xiàn)風(fēng)險，所以，應保守地進(jìn)行協(xié)變量調整，明確各亞組研究效應值與基線(xiàn)風(fēng)險的相關(guān)性。

　　由于各種非隨機化混雜因素造成的偏倚，會(huì )有更多協(xié)變量并存，需要更高階的統計概念和工具，包括但不限于貝葉斯方法、IPD Meta分析、Meta回歸、廣義線(xiàn)性多因素回歸與相關(guān)性分析、傾向性評分、多重性校正等，注意對截尾數據處理方案的預先設定（如運用COX比例風(fēng)險模型）。

　?。ㄊ┊a(chǎn)品的不良事件記錄

　　應按要求收集、記錄、提交產(chǎn)品相關(guān)的不良事件記錄。不良事件報告應參考通用術(shù)語(yǔ)標準，及時(shí)、準確上報。對于嚴重不良事件，如假體斷裂、外露等，需要患者住院治療或延長(cháng)住院時(shí)間的，還應當由醫療機構會(huì )同生產(chǎn)方共同檢測假體質(zhì)量，并同時(shí)報告給其他使用該類(lèi)假體的研究機構或醫療機構。

　?。ㄊ模┊a(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽要求

　　產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標簽和包裝標識應符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）要求，還應符合相關(guān)國家標準、行業(yè)標準的要求，例如 YY/T 0466.1-2016《醫療器械用于醫療器械標簽、標記和提供信息的符號第1部分：通用要求》。

　　除已批準信息外，說(shuō)明書(shū)和標簽中應明確產(chǎn)品為個(gè)性化醫療器械，補充患者特征標識、臨床醫生書(shū)面確認產(chǎn)品設計方案的信息或文件編號及其他需要補充的信息。

　　產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中應重點(diǎn)闡述患者匹配植入手術(shù)的要求和注意事項，相關(guān)細節內容應緊密結合相關(guān)指導原則中手術(shù)規劃的相關(guān)內容。

　?。ㄊ澹┥鲜泻笱芯恳?/p>

　　1.長(cháng)期隨訪(fǎng)與康復鍛煉規劃

　　鑒于個(gè)體化設計的變異性，臨床試驗結局的把握度和統計學(xué)顯著(zhù)性會(huì )受到影響，為確保長(cháng)期統計學(xué)穩定性和最終循證醫學(xué)證據強度，應提供上市后臨床研究計劃。注冊人應當與醫療機構共同進(jìn)行有計劃的長(cháng)期（1-3年以上）病例隨訪(fǎng)，并匯總分析臨床隨訪(fǎng)數據，持續改進(jìn)產(chǎn)品設計參數。隨訪(fǎng)內容既包括3D打印下頜骨假體的適配性與穩定性評估，又包括下頜骨“應力遮擋”效應評估、假體周?chē)装Y評估等。

　　注冊人應按照既定的上市后隨訪(fǎng)研究方案，對植入人體的所有產(chǎn)品分別進(jìn)行長(cháng)期的上市后隨訪(fǎng)研究。隨訪(fǎng)期限至少截止于注冊證延續或許可變更前，隨訪(fǎng)指標至少應包括每一例患者的面部形態(tài)（例如中線(xiàn)偏斜、頦部過(guò)寬或不對稱(chēng)等）、張口度、張口運動(dòng)、上下頜位咬合關(guān)系、生活質(zhì)量評分、全口曲面斷層片、頭影測量正側位片、假體失效（變形、松動(dòng)、移位、斷裂、暴露）、頜面部疼痛、假體翻修情況（翻修原因、頻次;個(gè)體的假體生存期及群體的假體累積生存率）、并發(fā)癥（術(shù)后感染、漏管、傷口開(kāi)裂、雙側下頜部疼痛、腫脹、鄰近軟組織應力損傷、下頜肌肉痙攣、血腫形成;雙側下頜部慢性或反復性疼痛、周?chē)陨窠?jīng)系統疾病;由于軟組織粘連、異位骨化、雙側顳下頜關(guān)節強直或關(guān)節窩周?chē)M織吸收造成關(guān)節移動(dòng)受限、顳下頜關(guān)節或髁突移位/脫位;植入物的排異或過(guò)敏反應;等等）及相應干預措施和臨床轉歸結局等，并將上述上市后隨訪(fǎng)研究資料進(jìn)行統計學(xué)分析，形成臨床研究報告。注意包含上市前臨床研究中的臨床效應值（包括安全性評價(jià)指標與有效性主要評價(jià)指標），以上市前臨床試驗病例數為群組統計單元，與前序病患在相同“信息日期”下的臨床效應值進(jìn)行統計對比，明確顯著(zhù)水平和把握度的變化;注意依據各型號產(chǎn)品先驗信息建立統計亞組，提供分層隨訪(fǎng)結果的多因素回歸分析。在延續或許可變更時(shí)，注冊人應按照相關(guān)法規及文件的要求提供詳盡的質(zhì)量跟蹤報告，以及該產(chǎn)品上市后隨訪(fǎng)研究的統計分析報告與臨床研究報告，包括分階段報告，及累積不同統計單元后的總體統計分析和研究報告。

　　應針對每一位患者制定個(gè)性化的術(shù)后康復鍛煉規劃，指導患者建立新的活動(dòng)和生活習慣，以配合和保護假體。不同患者的下頜骨假體承擔應力的大小不同，應當對術(shù)后張口訓練時(shí)機進(jìn)行個(gè)性化評估。對于承擔下頜骨大部分應力的固位假體，為了避免下頜骨缺乏應力刺激導致骨吸收，需進(jìn)一步評估其假體拆除時(shí)機。牙列修復一般在術(shù)后半年后進(jìn)行，應針對各類(lèi)修復方法，如種植體固定義齒、覆蓋義齒、局部可摘義齒等，研究各類(lèi)下頜骨假體設計對牙列修復的影響，逆向推導并改進(jìn)下頜骨假體設計。

　　定制式假體應按照《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》（國家藥品監督管理局、中華人民共和國國家衛生健康委員會(huì )公告2019年第53號）完成年度生產(chǎn)和使用報告。

　　2.設計開(kāi)發(fā)交叉復驗研究

　　注冊人應參考臨床試驗交叉設計中“交叉干預”的理念，由不同臨床醫師和工程師相互進(jìn)行盲態(tài)交叉設計復驗，并與既有植入假體的設計參數進(jìn)行統計對比，驗證細化后的產(chǎn)品設計規范，使假體設計呈現穩定性和重現性，即不同醫師針對同一病患所設計出的參數差異局限于毫米級。在取得批量的術(shù)后隨訪(fǎng)數據后，注冊人與醫療機構應當共同對3D打印定制下頜骨假體的設計方案、手術(shù)細節與隨訪(fǎng)結果進(jìn)行一致性檢驗，縮短醫工交互設計曲線(xiàn)與臨床醫師學(xué)習曲線(xiàn)。

　　對植入人體的所有產(chǎn)品的STL文件中的變量值，注冊人應按型號進(jìn)行分類(lèi)統計，明確其統計學(xué)分布的統計描述值。所統計的參數包括但不限于注冊產(chǎn)品標準設計規范中規定的高度、角度、長(cháng)度、寬度、厚度、孔徑、孔間距、孔邊距、髁突直徑等幾何參數。

　　對植入人體的所有產(chǎn)品的有限元分析結果中的各變量值及計算結果，注冊人應按型號進(jìn)行統計匯總，明確其統計學(xué)分布的統計描述值，包括基于交叉設計驗證所提示的各變量值的可能的置信區間，以及FEA結果尤其疲勞應力值的置信區間。所統計的參數包括但不限于產(chǎn)品研究資料中FEA的受力點(diǎn)設定、載荷分布方式、載荷及約束等邊界條件、模型簡(jiǎn)化方式、表面加工處理對分析模型和材料力學(xué)性能參數的修正、最大主應力、應變和位移等，對已植入假體的有限元分析中的數值進(jìn)行匯總形成數據集并統計，尤其應力參數，若新假體處于數據集之外，則新假體面臨新的應力風(fēng)險（新的最差情況），該假體應進(jìn)行植入前的動(dòng)靜態(tài)力學(xué)測試，并納入數據集進(jìn)一步匯總統計。

　　在延續注冊時(shí)，注冊人應按照相關(guān)法規及文件的要求提供詳細的統計分析報告，并與臨床研究報告共同形成設計風(fēng)險分析總結報告。

　　3.假體取出后研究

　　如因預期或非預期等各種原因導致再次手術(shù)取出3D打印下頜骨假體，注冊人應負責回收3D打印下頜骨假體，并結合患者的個(gè)體化情況進(jìn)行屈服強度、彈性模量、表面結構等進(jìn)一步研究，積累批量數據，進(jìn)一步優(yōu)化設計方案及制造工藝。假體取出分析應符合GB/T 25440-2010《外科植入物的取出與分析》系列標準的要求。

　　三、參考資料

　　1.《醫療器械監督管理條例》（中華人民共和國國務(wù)院令第680號）

　　2.《醫療器械注冊管理辦法》（國家食品藥品監督管理總局令第4號）

　　3.《醫療器械臨床試驗質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局、中華人民共和國國家衛生和計生委員會(huì )令第25號）

　　4.《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》（國家食品藥品監督管理總局令第6號）

　　5.《醫療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第64號）

　　6.《定制式醫療器械監督管理規定（試行）》（國家藥品監督管理局、中華人民共和國國家衛生健康委員會(huì )公告2019年第53號）

　　7.《無(wú)源植入性醫療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導原則》（食藥監辦械函〔2009〕519號）

　　8.《醫療器械臨床評價(jià)技術(shù)指導原則》（國家食品藥品監督管理總局通告2015年第14號）

　　9.《關(guān)于公布醫療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告》（國家食品藥品監督管理總局公告2014年第43號）

　　10.《關(guān)于發(fā)布無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則（2017年修訂版）的通告》（國家食品藥品監督管理總局通告2017年第75號）

　　四、編寫(xiě)單位

　　本指導原則由國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心編寫(xiě)并負責解釋