微導管注冊審查指導原則（2022年第4號）

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微導管注冊審查指導原則

　　本指導原則旨在為審評機構對微導管注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導，同時(shí)也為申請人進(jìn)行微導管產(chǎn)品的注冊申報提供參考。

　　本指導原則系對微導管產(chǎn)品注冊申報資料的一般要求，申請人可依據產(chǎn)品的具體特性確定其中內容是否適用。若不適用，需具體闡述理由及相應的科學(xué)依據，并依據產(chǎn)品的具體特性對注冊申報資料的內容進(jìn)行充實(shí)和細化。

　　本指導原則是供注冊申請人和技術(shù)審評人員使用的技術(shù)指導性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項，亦不作為法規強制執行，應在遵循相關(guān)法規的前提下使用本指導原則。如果有其他科學(xué)合理的替代方法，也可以采用，但是需要提供詳細的科學(xué)依據及相關(guān)資料。

　　本指導原則是在現行法規和標準體系以及當前認知水平下制定的，隨著(zhù)技術(shù)和監管科學(xué)的不斷發(fā)展，本指導原則相關(guān)內容也將適時(shí)進(jìn)行調整。

　　一、適用范圍

　　本指導原則適用于《醫療器械分類(lèi)目錄》（2017年第104號）中分類(lèi)編碼為03-13-26的微導管。

　　采用新型結構設計、新型作用機理的微導管，如可解脫微導管，可參考本指導原則中適用的部分。

　　其他血管內導引導管、藥械組合類(lèi)微導管可參考本指導原則中適用的部分。

　　二、注冊審查要點(diǎn)

　　注冊申報資料應按照《醫療器械注冊申報資料要求及說(shuō)明》提供，尤其注意以下幾方面內容：

　?。ㄒ唬┍O管信息

　　1.注冊單元劃分

　　微導管注冊單元劃分建議依據《醫療器械注冊單元劃分指導原則》進(jìn)行，并著(zhù)重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結構組成、性能指標及適用范圍等因素，如：

　?。?）單腔微導管和雙腔微導管宜劃分為不同的注冊單元。

　?。?）可調彎微導管（可通過(guò)手柄調節微導管遠端的位置、角度）與不可調彎微導管宜劃分為不同的注冊單元。其他頭端形狀改變，如術(shù)前蒸汽塑形與非塑形微導管可為同一注冊單元。

　?。?）微導管材料不同但對產(chǎn)品性能和安全有效性無(wú)實(shí)質(zhì)影響時(shí)，可為同一注冊單元。

　?。ǘ┚C述資料

　　1.描述產(chǎn)品名稱(chēng)的確定依據。參照《醫療器械通用名稱(chēng)命名規則》、《神經(jīng)和心血管手術(shù)器械通用名稱(chēng)命名指導原則》等相關(guān)文件規范產(chǎn)品通用名稱(chēng)。以“微導管”作為核心詞，以結構特點(diǎn)、材料組成、使用部位等作為特征詞。

　　2.描述產(chǎn)品工作原理、各部件在產(chǎn)品中的功能、各組件連接方式（如適用）。

　　3.結構組成

　　明確產(chǎn)品的結構組成（包括附件），并提供相應的結構圖示。在圖示中標識各部件的名稱(chēng)、尺寸信息及測量位置。描述近端、遠端外徑尺寸信息。建議提供微導管軸向剖面圖和橫截面圖，針對微導管的典型位置（如雙腔等）提供放大細節圖。如管身采用多層結構設計，橫截面圖上宜體現多層結構;如管身不同節段材料不同或編織方式不同，軸向剖面圖上宜體現不同節段。對于表面有涂層的微導管，宜明確涂層的涂覆范圍（包括涂層長(cháng)度）并描述涂層的涂覆方式。如果微導管具有顯影環(huán)，宜明確顯影環(huán)的位置。

　　4.組成材料

　　明確產(chǎn)品所有部件（包括附件）組成材料的通用名稱(chēng)/化學(xué)名稱(chēng)、商品名/牌號（若有）、符合的材料標準（如適用）等基本信息，包括微導管表面的涂層及制造過(guò)程中使用的焊接劑、粘合劑、著(zhù)色劑等。建議產(chǎn)品組成材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品結構圖示中標識的部件一一對應。若產(chǎn)品組成材料為混合物，明確各組分及其比例。對于采用分層/分段結構設計的，逐層/逐段分別進(jìn)行描述。若為首次應用于人體的新材料，應明確標注。材料信息應在注冊申報文件中描述一致。

　　5.明確產(chǎn)品型號規格的表述方式、劃分依據以及各型號規格間的異同點(diǎn)，可采用圖片、圖表等形式對不同型號規格產(chǎn)品的結構組成、產(chǎn)品特征等加以描述。

　　6.包裝說(shuō)明

　　說(shuō)明與滅菌方法相適應的最初包裝的信息。建議提供產(chǎn)品初包裝結構示意圖和/或照片，明確初包裝材料，標明初包裝尺寸，并明確與產(chǎn)品一起銷(xiāo)售的配件（如沖洗針、塑形桿等）及其包裝情況。

　　7.參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的情況

　　提供參考的已上市同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類(lèi)產(chǎn)品，應當說(shuō)明選擇其作為研發(fā)參考的原因。以對比表形式，說(shuō)明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結構組成、制造材料、性能指標以及適用范圍等方面的異同，必要時(shí)可結合圖片、圖表進(jìn)行說(shuō)明。如與參考產(chǎn)品存在差異，宜結合差異及安全有效清單要求，分析差異是否需要進(jìn)行額外的、特殊的安全有效性評價(jià)。

　　8.適用范圍和禁忌證

　　明確產(chǎn)品適用范圍，特別是作用部位，如外周血管、神經(jīng)血管等;明確目標用戶(hù)應當具備的技能/知識/培訓;說(shuō)明預期與申報產(chǎn)品組合使用的器械，如兼容導絲、導引導管等。

　　明確預期使用環(huán)境、適用人群信息。說(shuō)明該產(chǎn)品禁忌應用的疾病、作用部位、人群（如適用）等。

　?。ㄈ┓桥R床資料

　　1.產(chǎn)品技術(shù)要求

　　產(chǎn)品技術(shù)要求應參考YY0285.1《一次性使用無(wú)菌血管內導管 第1部分 通用要求》等相關(guān)標準，結合產(chǎn)品設計特征及臨床應用來(lái)制訂，同時(shí)還需符合《醫療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫(xiě)指導原則》的要求。

　?。?）產(chǎn)品型號規格及其劃分說(shuō)明

　　明確產(chǎn)品型號規格，闡明各型號規格間的區別及劃分說(shuō)明，型號規格的表述應在全文保持一致。

　?。?）性能指標

　　性能指標應不低于產(chǎn)品適用的強制性國家標準/行業(yè)標準，若申報產(chǎn)品不適用強制性標準，提供說(shuō)明以及經(jīng)驗證的證明性資料。產(chǎn)品性能指標可參考附件表1制定，如有不適用條款，申請人應在申報資料中說(shuō)明理由。如產(chǎn)品有特定設計，申請人還應根據產(chǎn)品設計特征設定相應的性能指標，并將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。若有隨微導管一起提供的配件，無(wú)論配件是否已取得醫療器械注冊證，均需將配件的性能指標制定在產(chǎn)品技術(shù)要求中。

　?。?）檢驗方法

　　產(chǎn)品的檢驗方法應根據技術(shù)性能指標設定，檢驗方法宜優(yōu)先采用國家標準/行業(yè)標準中的方法。標準檢驗方法不適用時(shí)提交單獨文件說(shuō)明。所有引用的標準注明其編號、年號或版本號。自建檢驗方法必要時(shí)可以附錄形式采用相應圖示進(jìn)行說(shuō)明。

　?。?）附錄

　　建議申請人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結構圖示及制造材料信息。

　　2.產(chǎn)品檢驗報告

　　提供檢驗樣品型號規格的選擇依據。所檢驗型號規格應是能夠代表本注冊單元內其他型號規格的典型產(chǎn)品。若一個(gè)型號規格不能覆蓋，除選擇典型型號規格進(jìn)行全性能檢驗外，還應選擇其它型號規格產(chǎn)品進(jìn)行補充性檢驗。注意典型型號規格不一定是臨床常用型號規格。

　　3.產(chǎn)品性能研究

　?。?）說(shuō)明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標及檢驗方法的確定依據，提供采用的原因及理論基礎。依據產(chǎn)品性能研究結果，結合臨床需求制定性能指標接受標準。對于自建方法，宜提供相應的依據和/或方法學(xué)驗證資料。

　?。?）提供性能研究資料。性能研究宜采用終產(chǎn)品，選擇典型型號規格，研究項目所用樣品數量宜適當，同時(shí)結合風(fēng)險和傷害情況確定數量，適用時(shí)對驗證結果進(jìn)行統計學(xué)分析。如受實(shí)驗條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時(shí)，需提供合理性分析，確認未對實(shí)驗結果及結論產(chǎn)生影響。

　　對于微導管，可能存在泄漏、破裂、斷裂、彎折、扭結、顯影性差、與配合使用器械兼容性差、尖端損壞、涂層脫落等風(fēng)險。因此，性能研究項目宜考慮但不限于附錄表1所列項目。對于表1列舉的項目中，如有不適用項，亦應說(shuō)明具體理由。對于可進(jìn)行客觀(guān)判定的成品的功能性、安全性指標，應將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。申請人應根據具體產(chǎn)品特性，考慮需增加的性能研究項目，如可調彎微導管，宜開(kāi)展調彎疲勞等相關(guān)性能研究;如微導管使用時(shí)具有特定位置要求，建議同時(shí)研究與其他器械配合使用時(shí)在靶部位保持位置的能力（不移位）。

　　性能研究資料至少包括以下內容：

　?。?）研究項目、接受標準及確定依據。

　?。?）研究項目的具體實(shí)驗方法。

　?。?）典型型號規格及選擇依據，不同研究項目選擇的典型型號規格不同時(shí)，宜分別明確。

　?。?）研究項目所用樣品數量及確定依據，每個(gè)研究項目宜分別明確樣品數量，對于需要結合統計學(xué)考慮樣品數量的研究項目宜明確樣品數量確定依據。

　?。?）研究結果及分析、研究結論。如為定量指標，宜采用數值表示結果，提供測試值總結。

　　研究項目、接受標準、選擇的型號規格、樣品數量建議列表明確。

　　4.生物學(xué)特性研究

　　終產(chǎn)品中預期與患者直接或間接接觸的部分，均需要進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。

　　微導管屬于與循環(huán)血液短期接觸的外部接入器械，目前根據GB/T 16886《醫療器械生物學(xué)評價(jià)》系列標準，需考慮的生物相容性風(fēng)險一般為：熱原、細胞毒性、致敏、刺激或皮內反應、急性全身毒性、溶血、凝血（PTT）、血栓形成等。對于首次應用于醫療器械的新材料，宜提供該材料適合用于人體安全性的相關(guān)研究資料，評價(jià)生物學(xué)風(fēng)險。

　　若生物學(xué)評價(jià)確定需要開(kāi)展生物學(xué)試驗的，注意生物學(xué)試驗報告需明確試驗樣品取樣部位以及制備過(guò)程，如不與人體直接或間接接觸的應力釋放管等部件不宜包含在取樣中。

　　5.生物源材料的安全性研究

　　若產(chǎn)品中含有動(dòng)物源性材料，需參照《動(dòng)物源性醫療器械注冊技術(shù)審查指導原則》提交相關(guān)生物安全性研究資料。

　　產(chǎn)品含有肝素時(shí)，肝素原材料中過(guò)硫酸軟骨素不得檢出。

　　6.滅菌研究

　　明確滅菌工藝（方法和參數）和無(wú)菌保證水平（SAL）。微導管的無(wú)菌保證水平（SAL）需達到10-6。參考GB 18279《醫療保健產(chǎn)品滅菌 環(huán)氧乙烷》系列標準、GB 18280《醫療保健產(chǎn)品滅菌 輻射》系列標準等，提供滅菌確認報告。若滅菌使用的方法容易出現殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應當明確殘留物信息及采取的具體處理措施，參考GB/T 16886.7《醫療器械生物學(xué)評價(jià)第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量》等，明確各殘留物（如環(huán)氧乙烷、2-氯乙醇等）殘留量接受標準及其確定依據，并提供相關(guān)研究資料。

　　7.臨床前動(dòng)物試驗

　　參照《醫療器械動(dòng)物試驗研究注冊審查指導原則 第一部分：決策原則》確定是否需要在活體動(dòng)物上進(jìn)行動(dòng)物試驗。該類(lèi)產(chǎn)品一般不需要進(jìn)行動(dòng)物試驗研究。

　　8.穩定性研究

　　可參考《無(wú)源植入性醫療器械貨架有效期注冊申報資料指導原則》對微導管貨架有效期和包裝完整性進(jìn)行研究。

　　貨架有效期的驗證試驗通?？煞譃榧铀俜€定性試驗和實(shí)時(shí)穩定性試驗。若注冊申報時(shí)僅完成加速穩定性研究，分析產(chǎn)品是否適用于加速老化，若適用，可采用加速老化研究資料作為貨架有效期的支持性資料。對于由尼龍、Pebax等熱穩定性較好材料制成的產(chǎn)品，一般可采取加速穩定性試驗支持產(chǎn)品注冊。老化方案和報告中宜明確具體老化條件，如實(shí)時(shí)老化溫度、濕度、時(shí)間;加速老化溫度、濕度、環(huán)境溫度（TRT）、時(shí)間等。提供老化方案中驗證項目、驗證方法及接受標準、取樣時(shí)間點(diǎn)及各項目樣品數量的確定依據和相關(guān)研究資料。

　　貨架有效期驗證項目包括產(chǎn)品自身性能和包裝系統性能兩方面。產(chǎn)品自身性能驗證需選擇與微導管貨架有效期密切相關(guān)的物理、化學(xué)項目，包括使用性能。涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生改變的產(chǎn)品，需進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。包裝系統性能驗證根據適用情況可選擇目力檢測包裝密封完整性、染色液穿透法測定透氣包裝的密封泄漏、氣泡法測定軟性包裝泄漏、軟性屏障材料密封強度、無(wú)約束包裝抗內壓破壞、微生物屏障等試驗。

　　產(chǎn)品包裝完整性除考慮儲存條件外，還需考慮運輸條件，根據適用情況可選擇人工搬運、堆碼、振動(dòng)、低氣壓、集中沖擊等模擬運輸試驗驗證包裝系統性能。

　　9.其他資料

　　對于符合《免于進(jìn)行臨床評價(jià)醫療器械目錄》（以下簡(jiǎn)稱(chēng)《目錄》）下分類(lèi)編碼為03-13-26的微導管，申請人需提交申報產(chǎn)品相關(guān)信息與《目錄》所述內容的對比資料以及申報產(chǎn)品與《目錄》中已獲準境內注冊的醫療器械的對比說(shuō)明，針對申報產(chǎn)品與對比產(chǎn)品差異，宜提交相關(guān)分析研究資料證明申報產(chǎn)品與《目錄》所述的產(chǎn)品具有基本等同性。

　　對于申報產(chǎn)品主體材料（包括商品名/牌號）、主體結構與《目錄》中已獲準境內注冊的產(chǎn)品存在差異時(shí)，宜對二者使用性能進(jìn)行對比分析，如進(jìn)行模擬使用對比測試。

　?。ㄋ模┡R床評價(jià)資料

　　對于不屬于《免于進(jìn)行臨床評價(jià)醫療器械目錄》描述范圍的產(chǎn)品，申請人宜進(jìn)行臨床評價(jià)。

　?。ㄎ澹┊a(chǎn)品說(shuō)明書(shū)和標簽樣稿

　　產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)、標簽樣稿內容除需符合《醫療器械說(shuō)明書(shū)和標簽管理規定》要求外，還需符合YY 0285.1《血管內導管 一次性使用無(wú)菌導管 第1部分 通用要求》中的相關(guān)規定。說(shuō)明書(shū)中關(guān)于產(chǎn)品性能特征的描述不應超出研究資料及產(chǎn)品技術(shù)要求，不得含有未經(jīng)驗證的夸大宣傳的相關(guān)描述。

　　型號規格的表述應與產(chǎn)品技術(shù)要求保持一致。

　　若產(chǎn)品適用范圍包括用于向血管系統中注入如造影劑、藥物制劑、栓塞材料等，不用于動(dòng)力注射時(shí)，警示“請勿使用高壓注射裝置”;可用于動(dòng)力注射的，根據動(dòng)力注射研究結果在說(shuō)明書(shū)中明確最大爆破壓力。根據容積的研究結果在說(shuō)明書(shū)中明確微導管的容積。

　　產(chǎn)品與某些有機溶劑不兼容時(shí)，需警示，如DMSO等。

　　若微導管頭端可多次塑形，根據塑形次數研究結果在說(shuō)明書(shū)中明確塑形次數上限。若微導管頭端不能多次塑形，增加相應警示信息。

　　儲存和運輸條件不應超出產(chǎn)品貨架有效期驗證范圍。

　　含增塑劑的，在說(shuō)明書(shū)中警示如“該產(chǎn)品含有增塑劑（明確具體名稱(chēng)）”。

　　三、參考文獻

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　　[20]Guidance for Industry Container and Closure System Integrity Testing in Lieu of Sterility Testing as a Component of the Stability Protocol for Sterile Products, FDA, February, 2008[Z].2008.

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　　[22]《中華人民共和國藥典》2020版[S].

　　四、編寫(xiě)單位

　　國家藥品監督管理局醫療器械技術(shù)審評中心

　　附

表1