凝血分析儀注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則（2016年修訂版）（2016年第22號(hào)）

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凝血分析儀注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
（2016年修訂版）

本指導(dǎo)原則旨在指導(dǎo)注冊(cè)申請(qǐng)人對(duì)凝血分析儀注冊(cè)申報(bào)資料的準(zhǔn)備及撰寫，同時(shí)也為技術(shù)審評(píng)部門審評(píng)注冊(cè)申報(bào)資料提供參考。

本指導(dǎo)原則是對(duì)凝血分析儀的一般要求，申請(qǐng)人應(yīng)依據(jù)產(chǎn)品的具體特性確定其中內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)，并依據(jù)產(chǎn)品的具體特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。

本指導(dǎo)原則是供申請(qǐng)人和審查人員使用的指導(dǎo)文件，不涉及注冊(cè)審批等行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如有能夠滿足法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但應(yīng)提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)、標(biāo)準(zhǔn)體系的不斷完善和科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將適時(shí)進(jìn)行調(diào)整。

一、適用范圍

本規(guī)范適用于對(duì)血液進(jìn)行凝血和抗凝、纖溶和抗纖溶功能分析的全自動(dòng)或半自動(dòng)凝血分析儀（以下簡(jiǎn)稱凝血分析儀）。

凝血分析儀依據(jù)測(cè)試方法分為凝固法、發(fā)色底物法和免疫比濁法。凝血分析儀按照不同的自動(dòng)化程度分為半自動(dòng)凝血分析儀和全自動(dòng)凝血分析儀，半自動(dòng)凝血分析儀根據(jù)可同時(shí)檢測(cè)樣品的數(shù)量分為單通道和多通道。

該產(chǎn)品的管理類別為Ⅱ類，產(chǎn)品類代號(hào)為6840。

二、技術(shù)審查要點(diǎn)

（一）產(chǎn)品名稱的要求

凝血分析儀的產(chǎn)品名稱表達(dá)方式應(yīng)為：

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)和組成

半自動(dòng)血凝分析儀一般由檢測(cè)單元、控制單元、數(shù)據(jù)處理、顯示與打印單元等組成。

全自動(dòng)血凝分析儀一般由自動(dòng)進(jìn)樣單元、檢測(cè)單元、控制單元、數(shù)據(jù)處理、顯示與打印單元等組成。

（三）產(chǎn)品工作原理

1.凝固法：模擬生理血液凝固條件，加入某種試劑，啟動(dòng)血液凝集反應(yīng)，使樣本中的纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為交聯(lián)纖維蛋白，使樣本發(fā)生凝固。通過連續(xù)監(jiān)測(cè)此過程中反應(yīng)體系所發(fā)生的光學(xué)（例如吸光度）、物理學(xué)（例如黏度）或電學(xué)（例如電流）特性變化確定反應(yīng)終點(diǎn)，并作為纖維蛋白原的轉(zhuǎn)化時(shí)間，利用這種原理測(cè)定血液樣本凝固特性或纖溶特性的方法。

2.發(fā)色底物法：以人工合成具有某種裂解位點(diǎn)的化合物（如苯丙氨酸-纈氨酸-精氨酰胺，Phe-Val-Arg）與產(chǎn)色物質(zhì)結(jié)合（如對(duì)硝基苯胺—PNA）連接形成酶的特異性底物，由于待測(cè)樣本中存在或反應(yīng)過程中產(chǎn)生了有活性的酶，底物被水解并釋放產(chǎn)色物質(zhì)，使反應(yīng)體系發(fā)生顏色變化，通過比色的方法檢測(cè)其顏色變化程度，并與酶活性或待測(cè)物含量成一定的比例關(guān)系。

3.免疫比濁法：利用抗原與抗體之間特異性結(jié)合的特點(diǎn)，使待測(cè)物與標(biāo)記有其特異性抗體的微粒結(jié)合，使得反應(yīng)體系的濁度發(fā)生變化，通過檢測(cè)其光強(qiáng)度的變化定量待測(cè)物的方法。

注：企業(yè)應(yīng)明確儀器所使用的方法學(xué)。

（四）注冊(cè)單元?jiǎng)澐值脑瓌t和實(shí)例

凝血分析儀的注冊(cè)單元原則上以技術(shù)結(jié)構(gòu)、性能指標(biāo)、預(yù)期用途為劃分注冊(cè)單元的依據(jù)。

（五）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)

凝血分析儀根據(jù)產(chǎn)品自身特點(diǎn)適用表1中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：

表1 相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)

注：以上標(biāo)準(zhǔn)適用最新版本。

（六）產(chǎn)品的適用范圍/預(yù)期用途、禁忌癥

凝血分析儀的預(yù)期用途為對(duì)凝血與抗凝血、纖溶與抗纖溶功能中的一項(xiàng)或多項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè)。

注：企業(yè)應(yīng)在產(chǎn)品注冊(cè)證的適用范圍中明確儀器所使用的方法學(xué)。

產(chǎn)品禁忌癥：應(yīng)明確產(chǎn)品中可能存在的禁忌癥

（七）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)

凝血分析儀在進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)應(yīng)依據(jù)YY/T 0316—2008《醫(yī)療器械 風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，至少應(yīng)包括表2內(nèi)容，企業(yè)還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的自身特點(diǎn)確定其他危害。

表2 凝血分析儀風(fēng)險(xiǎn)分析時(shí)應(yīng)考慮的主要危害

（八）產(chǎn)品技術(shù)要求應(yīng)包括的主要性能指標(biāo)

1.半自動(dòng)凝血分析儀

1.1預(yù)溫時(shí)間

預(yù)溫時(shí)間應(yīng)不超過30min。

1.2溫度控制

1.2.1溫育、測(cè)試部分恒溫裝置部溫度控制在37.0℃±1.0℃范圍內(nèi)。

1.2.2試劑預(yù)熱槽溫度控制在37.0℃±1.0℃范圍內(nèi)。

1.3檢測(cè)項(xiàng)目和報(bào)告單位

檢測(cè)項(xiàng)目至少應(yīng)該包括血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）測(cè)定。PT、APTT、TT的報(bào)告單位為秒（s），其中PT的測(cè)定結(jié)果還應(yīng)報(bào)告國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）；FIB的報(bào)告單位為g/L或mg/dl；凝血因子活性的報(bào)告單位為U/L或百分比（%）。

1.4通道差

不同通道測(cè)試所得結(jié)果極差≤10％。

1.5測(cè)量重復(fù)性

測(cè)量重復(fù)性應(yīng)符合表3的要求。

表3 不同凝血試驗(yàn)測(cè)定項(xiàng)目的測(cè)量重復(fù)性要求

注：異常樣本指不小于儀器正常參考范圍中位值兩倍值。

1.6測(cè)量準(zhǔn)確度

FIB的測(cè)量的相對(duì)偏倚不超過±10.0%。

1.7線性

測(cè)定FIB的線性范圍必須達(dá)到儀器標(biāo)稱的要求,r≥0.975。

1.8連續(xù)工作時(shí)間

連續(xù)工作時(shí)間不應(yīng)小于24小時(shí)。

1.9外觀

1.9.1外觀應(yīng)該清潔、無劃痕、無毛刺等缺陷。

1.9.2面板上圖形、符號(hào)和文字應(yīng)該準(zhǔn)確、清晰、均勻。

1.9.3緊固件連接應(yīng)該牢固可靠，不得有松動(dòng)現(xiàn)象。

1.9.4運(yùn)動(dòng)部件應(yīng)該平穩(wěn)，不應(yīng)該有卡住、突跳和顯著空回現(xiàn)象，鍵組回跳應(yīng)該靈活。

1.10環(huán)境試驗(yàn)

應(yīng)符合GB/T 14710—2009《醫(yī)用電器設(shè)備環(huán)境要求及試驗(yàn)方法》的要求。

1.11安全要求

應(yīng)符合GB 4793.1—2007《測(cè)量、控制和試驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分:通用要求》、GB 4793.9—2013《測(cè)量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第9部分：實(shí)驗(yàn)室用分析和其他目的自動(dòng)和半自動(dòng)設(shè)備的特殊要求》以及YY 0648—2008《測(cè)量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》的要求。

1.12電磁兼容

應(yīng)符合GB/T 18268.1—2010《測(cè)量、控制和實(shí)驗(yàn)室用的電設(shè)備 電磁兼容性要求 第1部分：通用要求》和GB/T 18268.26—2010《測(cè)量、控制和實(shí)驗(yàn)室用的電設(shè)備 電磁兼容性要求 第26部分：特殊要求 體外診斷（IVD）醫(yī)療設(shè)備》的要求。

2.全自動(dòng)凝血分析儀

2.1預(yù)溫時(shí)間

預(yù)溫時(shí)間應(yīng)不超過30min。

2.2溫度控制

2.2.1溫育部和溫育位恒溫裝置部的反應(yīng)體系溫度控制在37.0℃±1.0℃范圍內(nèi)。

2.2.2試劑冷卻位溫度控制應(yīng)不超過16℃。

2.3檢測(cè)項(xiàng)目和報(bào)告單位

檢測(cè)項(xiàng)目至少應(yīng)該包括血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、凝血酶時(shí)間（TT）測(cè)定。PT、APTT、TT的報(bào)告單位為秒（s），其中PT的測(cè)定結(jié)果還應(yīng)報(bào)告國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）；FIB的報(bào)告單位為g/L或mg/dl；凝血因子活性的報(bào)告單位為U/L或百分比（%）。

2.4攜帶污染率

2.4.1樣品濃度的攜帶污染率：FIB（g/L）攜帶污染率應(yīng)≤10％。

2.4.2 FIB或TT對(duì)PT或APTT的攜帶污染率符合廠家標(biāo)稱水平。

2.5測(cè)試速度

測(cè)試速度或恒定測(cè)試速度應(yīng)不小于儀器說明書標(biāo)稱的測(cè)試速度。

2.6測(cè)量重復(fù)性

測(cè)量重復(fù)性應(yīng)符合表4的要求。

表4 不同凝血試驗(yàn)測(cè)定項(xiàng)目的測(cè)量重復(fù)性要求

注：異常樣本指不小于儀器正常參考范圍中位值兩倍值。

2.7測(cè)量準(zhǔn)確度

FIB測(cè)量的相對(duì)偏倚不超過±10.0%。

2.8線性

測(cè)定FIB的線性范圍必須達(dá)到儀器標(biāo)稱的要求,r≥0.975。

2.9連續(xù)工作時(shí)間

連續(xù)工作時(shí)間不應(yīng)小于24小時(shí)。

2.10外觀

2.10.1外觀應(yīng)該清潔、無劃痕、無毛刺等缺陷。

2.10.2面板上圖形、符號(hào)和文字應(yīng)該準(zhǔn)確、清晰、均勻。

2.10.3緊固件連接應(yīng)該牢固可靠，不得有松動(dòng)現(xiàn)象。

2.10.4運(yùn)動(dòng)部件應(yīng)該平穩(wěn)，不應(yīng)該有卡住、突跳和顯著空回現(xiàn)象，鍵組回跳應(yīng)該靈活。

2.11環(huán)境試驗(yàn)

應(yīng)符合GB/T 14710—2009《醫(yī)用電器設(shè)備環(huán)境要求及試驗(yàn)方法》的要求。

2.12安全要求

應(yīng)符合GB 4793.1—2007 《測(cè)量、控制和試驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第1部分:通用要求》、GB4793.9—2013《測(cè)量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第9部分：實(shí)驗(yàn)室用分析和其他目的自動(dòng)和半自動(dòng)設(shè)備的特殊要求》以及YY0648—2008《測(cè)量、控制和實(shí)驗(yàn)室用電氣設(shè)備的安全要求 第2-101部分：體外診斷（IVD）醫(yī)用設(shè)備的專用要求》的要求。

2.13電磁兼容

應(yīng)符合GB/T 18268.1—2010《測(cè)量、控制和實(shí)驗(yàn)室用的電設(shè)備 電磁兼容性要求 第1部分：通用要求》和GB/T 18268.26—2010《測(cè)量、控制和實(shí)驗(yàn)室用的電設(shè)備 電磁兼容性要求 第26部分：特殊要求 體外診斷(IVD)醫(yī)療設(shè)備》的要求。

注：如產(chǎn)品采用除凝固法以外的其他方法（如：發(fā)色底物法和免疫比濁法），應(yīng)制定相應(yīng)的檢測(cè)項(xiàng)目和技術(shù)指標(biāo)，技術(shù)指標(biāo)應(yīng)至少包括：準(zhǔn)確度、線性、精密度。

（九）同一注冊(cè)單元內(nèi)注冊(cè)檢驗(yàn)代表產(chǎn)品的確定原則和實(shí)例

凝血分析儀同一注冊(cè)單元內(nèi)所檢測(cè)的產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)是能夠代表本注冊(cè)單元內(nèi)其他產(chǎn)品安全性和有效性的典型產(chǎn)品。應(yīng)當(dāng)選擇技術(shù)指標(biāo)及性能不改變、功能可以達(dá)到最齊全、結(jié)構(gòu)最復(fù)雜、風(fēng)險(xiǎn)最高的產(chǎn)品。

如：對(duì)于安全結(jié)構(gòu)相同或相近的，一般情況下，檢測(cè)通量較大的可以替代檢測(cè)通量較小的。

同一單元中不同型號(hào)規(guī)格的產(chǎn)品應(yīng)在產(chǎn)品技術(shù)要求中明確各型號(hào)規(guī)格間的關(guān)鍵件、基本原理、預(yù)期用途、主要技術(shù)性能指標(biāo)、配置附件、結(jié)構(gòu)外觀等方面的區(qū)別。

（十）產(chǎn)品的生產(chǎn)制造相關(guān)要求

1.生產(chǎn)工藝過程及過程控制點(diǎn)

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)根據(jù)申報(bào)產(chǎn)品的實(shí)際情況，以流程圖的形式對(duì)生產(chǎn)工藝過程進(jìn)行詳細(xì)描述，并根據(jù)流程圖逐一描述其中的過程控制點(diǎn)。工藝流程圖中的關(guān)鍵工序和特殊工藝應(yīng)以特殊圖型表示。

2.研制、生產(chǎn)場(chǎng)地情況概述

注冊(cè)申請(qǐng)人應(yīng)當(dāng)對(duì)與申報(bào)產(chǎn)品有關(guān)的研制場(chǎng)地和生產(chǎn)場(chǎng)地情況進(jìn)行概述，主要包括以下內(nèi)容：

研制場(chǎng)地：地址、位置、面積、研制環(huán)境條件、研制設(shè)備、驗(yàn)證設(shè)備、人員等。

生產(chǎn)場(chǎng)地：地址、位置、面積、生產(chǎn)環(huán)境條件、生產(chǎn)設(shè)備、工藝裝備、監(jiān)視和測(cè)量裝置、人員等。

如申報(bào)產(chǎn)品具有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，則對(duì)每一研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的情況均應(yīng)進(jìn)行概述。

（十一）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)細(xì)化要求

1.根據(jù)《關(guān)于發(fā)布免于進(jìn)行臨床試驗(yàn)的第二類醫(yī)療器械目錄的通告》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2014年第12號(hào)）（以下簡(jiǎn)稱《目錄》），“產(chǎn)品名稱：半自動(dòng)血凝分析儀，全自動(dòng)血凝分析儀，分類編碼：6840”包含在《目錄》中，注冊(cè)申請(qǐng)人需按照《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局通告2015年第14號(hào)）的要求提交臨床評(píng)價(jià)資料。

2.與《目錄》中產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、工作原理、適用范圍不一致的產(chǎn)品，企業(yè)可以根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》的要求提交與同類產(chǎn)品的對(duì)比的臨床評(píng)價(jià)資料或進(jìn)行臨床試驗(yàn)，臨床試驗(yàn)資料的提供應(yīng)符合《醫(yī)療器械臨床試驗(yàn)規(guī)定》的要求。

臨床試驗(yàn)具體評(píng)價(jià)指標(biāo)應(yīng)包括：

2.1準(zhǔn)確度評(píng)價(jià)試驗(yàn)

準(zhǔn)確度評(píng)估資料是擬上市產(chǎn)品的重要依據(jù),也是產(chǎn)品注冊(cè)所需要申報(bào)資料之一。本指導(dǎo)原則對(duì)采用方法學(xué)比對(duì)進(jìn)行準(zhǔn)確度評(píng)估的實(shí)驗(yàn)方法和數(shù)據(jù)處理方法進(jìn)行了原則性要求。

2.1.1方法學(xué)比對(duì)的基本原則：

2.1.1.1熟悉待評(píng)價(jià)系統(tǒng)。

2.1.1.2編寫儀器標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程,其中包括校準(zhǔn)程序和室內(nèi)質(zhì)控程序。

2.1.1.3比對(duì)儀器的選擇: 采用已經(jīng)上市并經(jīng)臨床使用證明符合臨床要求的儀器。

2.1.1.4參與評(píng)價(jià)的人員應(yīng)符合專業(yè)要求。

2.1.2方法學(xué)比對(duì)的評(píng)估及數(shù)據(jù)處理方法：

2.1.2.1實(shí)驗(yàn)樣品的基本要求

應(yīng)符合實(shí)驗(yàn)室接受標(biāo)本的要求，測(cè)定值應(yīng)基本涵蓋參考范圍，其中至少有50%的標(biāo)本測(cè)定結(jié)果在參考范圍之外。

2.1.2.2實(shí)驗(yàn)過程

I.每天選擇8個(gè)臨床病人樣本,在按1到8的順序編號(hào)，用兩種方法同時(shí)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，按照1、2、3、4、5、6、7、8、8、7、6、5、4、3、2、1的樣本順序進(jìn)行測(cè)定。

Ⅱ.以上實(shí)驗(yàn)至少重復(fù)5天,即至少分析40個(gè)不同的臨床病人樣本。每天實(shí)驗(yàn)必須進(jìn)行校準(zhǔn)和室內(nèi)質(zhì)控。只有在室內(nèi)質(zhì)控合格的情況下,當(dāng)天的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)才有效。

2.1.2.3數(shù)據(jù)處理及結(jié)果報(bào)告

I.記錄測(cè)定結(jié)果(Xij和Yij)。

Ⅱ.計(jì)算每個(gè)樣本測(cè)定的均值(Xi和Yi)，樣本重復(fù)測(cè)定間差值的絕對(duì)值(DXi和DYi)及兩種方法測(cè)定結(jié)果間的差值(Yi-Xi)。

Ⅲ.以Yi(比較方法的均值)對(duì)Xi(待評(píng)方法的均值)作散點(diǎn)圖。

Ⅳ.以兩種方法測(cè)定結(jié)果間的差值(Yi-Xi)對(duì)Xi(待評(píng)方法的均值)作偏倚圖。

V.以兩種方法的測(cè)定差值(Yij-Xij) 對(duì)Xi(待評(píng)方法的均值)作偏倚圖。

Ⅵ.檢查批內(nèi)離群點(diǎn)：計(jì)算樣品重復(fù)測(cè)定間差值(DXi和DYi)的平均數(shù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果差值超出平均數(shù)4倍時(shí)，則判斷為離群點(diǎn)。

Ⅶ.檢查批間離群點(diǎn)：計(jì)算兩種方法測(cè)定結(jié)果間均值差值(Xi和Yi)的平均數(shù)，超出該平均數(shù)4倍時(shí)，則判斷該樣本為離群點(diǎn)。

Ⅷ.相關(guān)系數(shù)計(jì)算：利用所有樣本雙份測(cè)定值進(jìn)行相關(guān)系數(shù)計(jì)算 ，如果r30.975（或r230.95），則認(rèn)為X范圍適合。X的誤差可以由數(shù)據(jù)范圍給以適合補(bǔ)償，并且簡(jiǎn)單的線性回歸可以用來評(píng)價(jià)斜率和截距。如果r2<0.95，那么必須通過分析一些樣品以擴(kuò)大數(shù)據(jù)范圍，然后再檢查全部數(shù)據(jù)系列。如果沒有超出范圍，采用分步偏差程序代替線性回歸，評(píng)價(jià)平均偏差。

Ⅸ.回歸計(jì)算：利用所有樣本雙份的有效數(shù)據(jù)，計(jì)算兩個(gè)方法間的線性回歸方程：Y=a+bX。

Ⅹ.偏差估計(jì)：在醫(yī)學(xué)決定水平，利用回歸方程計(jì)算預(yù)期偏差，預(yù)期偏差Bx=a+（b-1）X，相對(duì)偏差=Bx/X。

Ⅺ.臨床可接受準(zhǔn)則：

預(yù)期偏差和95%可信區(qū)間在1/2測(cè)量重復(fù)性（CV）規(guī)定的范圍內(nèi)。

2.2精密度評(píng)價(jià)試驗(yàn)

精密度評(píng)價(jià)試驗(yàn)應(yīng)選擇具有醫(yī)學(xué)決定水平的正常和異常濃度的質(zhì)控品，在送檢儀器校準(zhǔn)的當(dāng)天每隔1小時(shí)測(cè)定1次，共測(cè)定10次，計(jì)算出均值、標(biāo)準(zhǔn)差和CV值為批內(nèi)精密度；批間精密度每天取出這兩種質(zhì)控物各1份，放置室溫混合均勻后，連續(xù)測(cè)定20天，所有測(cè)定均為雙管平行測(cè)定，計(jì)算出均值、標(biāo)準(zhǔn)差和CV值為批間精密度。評(píng)價(jià)結(jié)果應(yīng)符合相應(yīng)的國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

注：醫(yī)學(xué)決定水平由臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)資料確定。

（十二）產(chǎn)品的不良事件歷史記錄

參考國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)庫最新的檢索結(jié)果。

（十三）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求

產(chǎn)品說明書、標(biāo)簽應(yīng)當(dāng)符合《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）和YY/T 0466.1—2009《醫(yī)療器械 用于醫(yī)療器械標(biāo)簽、標(biāo)記和提供信息的符號(hào)》中的相關(guān)要求。

說明書應(yīng)包括以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品名稱、型號(hào)、規(guī)格；

2.注冊(cè)人的名稱、住所、聯(lián)系方式及售后服務(wù)單位；

3.生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號(hào)，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號(hào)；

4.醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)；

5.產(chǎn)品技術(shù)要求的編號(hào)；

6.產(chǎn)品性能、主要結(jié)構(gòu)組成、適用范圍；

7.禁忌癥、注意事項(xiàng)、警示以及提示的內(nèi)容；

8.安裝和使用說明或者圖示；

9.產(chǎn)品維護(hù)和保養(yǎng)方法，特殊儲(chǔ)存、運(yùn)輸條件、方法；

10.生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期；

11.配件清單，包括配件、附屬品、損耗品更換周期以及更換方法的說明等；

12.產(chǎn)品標(biāo)簽所用的圖形、符號(hào)、縮寫等內(nèi)容的解釋；

13.說明書的編制或者修訂日期；

14.產(chǎn)品正常操作的說明；

15.儀器所采用的方法學(xué)說明；

16.正常工作條件的說明；

17.明確校準(zhǔn)方法；

18.常見故障的處理方法；

19.關(guān)鍵部件的推薦使用壽命，如光源燈、磁路裝置等；

20.如產(chǎn)品有編程功能，應(yīng)明確其使用方法；

21.使用產(chǎn)品時(shí)應(yīng)遵循的測(cè)量程序。

標(biāo)簽一般應(yīng)當(dāng)包括以下內(nèi)容：

1.產(chǎn)品名稱、型號(hào)、規(guī)格；

2.注冊(cè)人或者備案人的名稱、住所、聯(lián)系方式，進(jìn)口醫(yī)療器械還應(yīng)當(dāng)載明代理人的名稱、住所及聯(lián)系方式；

3.醫(yī)療器械注冊(cè)證編號(hào)；

4.生產(chǎn)企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、聯(lián)系方式及生產(chǎn)許可證編號(hào)，委托生產(chǎn)的還應(yīng)當(dāng)標(biāo)注受托企業(yè)的名稱、住所、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)許可證編號(hào)；

5.生產(chǎn)日期，使用期限或者失效日期；

6.電源連接條件、輸入功率；

7.根據(jù)產(chǎn)品特性應(yīng)當(dāng)標(biāo)注的圖形、符號(hào)以及其他相關(guān)內(nèi)容；

8.必要的警示、注意事項(xiàng)；

9.特殊儲(chǔ)存、操作條件或者說明。

醫(yī)療器械標(biāo)簽因位置或者大小受限而無法全部標(biāo)明上述內(nèi)容的，至少應(yīng)當(dāng)標(biāo)注產(chǎn)品名稱、型號(hào)、規(guī)格、生產(chǎn)日期和使用期限或者失效日期，并在標(biāo)簽中明確“其他內(nèi)容詳見說明書”。

（十四）產(chǎn)品的研究資料要求

根據(jù)所申報(bào)的產(chǎn)品，提供適用的研究資料。

1.產(chǎn)品性能研究

應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品性能研究資料以及產(chǎn)品技術(shù)要求的研究和編制說明，包括功能性、安全性指標(biāo)（如電氣安全與電磁兼容）以及與質(zhì)量控制相關(guān)的其他指標(biāo)的確定依據(jù)，所采用的標(biāo)準(zhǔn)或方法、采用的原因及理論基礎(chǔ)。

2.產(chǎn)品有效期和包裝研究

2.1有效期的確定：應(yīng)當(dāng)提供產(chǎn)品有效期的驗(yàn)證報(bào)告。

2.2包裝及包裝完整性：在宣稱的有效期內(nèi)以及運(yùn)輸儲(chǔ)存條件下，保持包裝完整性的依據(jù)。

3.軟件研究

參見《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》的相關(guān)要求。

三、審查關(guān)注點(diǎn)

審查中需重點(diǎn)關(guān)注以下幾個(gè)方面：

（一）注冊(cè)產(chǎn)品技術(shù)要求的編制要求

該產(chǎn)品的安全、性能要求分別根據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的要求進(jìn)行檢查，因此企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性編寫注冊(cè)產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊(cè)產(chǎn)品應(yīng)符合相關(guān)的強(qiáng)制性國家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和有關(guān)法律、法規(guī)的規(guī)定，并按國家食品藥品監(jiān)督管理總局公布的《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求編制。

（二）未完全符合《目錄》要求的凝血分析儀產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)《醫(yī)療器械臨床評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則》進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)工作。若開展臨床試驗(yàn)，宣稱測(cè)試項(xiàng)目超出行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)包含項(xiàng)目的凝血分析儀產(chǎn)品，應(yīng)根據(jù)增加項(xiàng)目所采用的方法學(xué)進(jìn)行臨床試驗(yàn)，每種方法學(xué)至少選擇一項(xiàng)具有代表性的項(xiàng)目。

（三）凝血分析儀產(chǎn)品的臨床試驗(yàn)方案是否能驗(yàn)證產(chǎn)品的預(yù)期用途，臨床試驗(yàn)結(jié)論是否明確。

（四）凝血分析儀產(chǎn)品的適用范圍是否明確。

（五）凝血分析儀產(chǎn)品使用說明書中的方法學(xué)和測(cè)試項(xiàng)目等內(nèi)容與臨床試驗(yàn)資料中闡述的是否一致。

（六）產(chǎn)品的主要風(fēng)險(xiǎn)是否已經(jīng)列舉，并通過風(fēng)險(xiǎn)控制措施使產(chǎn)品的安全性在合理可接受的程度之內(nèi)。

（七）檢測(cè)報(bào)告中電磁兼容檢驗(yàn)應(yīng)與電氣安全檢驗(yàn)關(guān)聯(lián)。

附錄Ⅰ

一、本規(guī)范涉及的計(jì)算方法

（一）線性回歸

將每份樣品的X方法的第一個(gè)結(jié)果和Y方法的第一個(gè)對(duì)應(yīng)，X方法的第二個(gè)結(jié)果和Y方法的第二個(gè)對(duì)應(yīng)。對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行回歸統(tǒng)計(jì)，計(jì)算公式為：

（二）系統(tǒng)誤差與臨床可接受準(zhǔn)則的比較

在給定的醫(yī)學(xué)決定水平Xc（第三版《全國臨床實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)程》P62）上的預(yù)期偏倚Bc^（系統(tǒng)誤差）的計(jì)算公式為：

SE(Bc^) = a +（b-1）Xc

（三）預(yù)期偏倚及其可信區(qū)間

因數(shù)據(jù)通過了適合范圍和均勻離散度檢查。

預(yù)期值：

在醫(yī)學(xué)決定水平Xc濃度點(diǎn)的預(yù)期值 Y^ = a + b Xc。

預(yù)期值的標(biāo)準(zhǔn)誤: （Sy.x）

在醫(yī)學(xué)決定水平Xc濃度點(diǎn)的95%可信區(qū)間（在Xc的真正偏倚）為：

二、計(jì)算公式中符號(hào)說明

（一）X 比對(duì)方法

（二）Y 待評(píng)方法

（三）i 樣品號(hào)（由1、2、3到N，N=樣品總數(shù)）

（四）j 重復(fù)測(cè)定的觀測(cè)值

（五）Xij或Yij指第i次測(cè)定中，第j個(gè)重復(fù)觀測(cè)值

凝血分析儀注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則
編制說明

一、起草目的和背景

自2014年10月1日新版《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》以及相關(guān)文件實(shí)施后，之前的技術(shù)審查指導(dǎo)原則中的部分內(nèi)容與現(xiàn)行法規(guī)不符，為了滿足審核人員和企業(yè)申報(bào)注冊(cè)人員的需要，特進(jìn)行本次修訂。

二、編寫依據(jù)

本指導(dǎo)原則主要依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國務(wù)院條例第650號(hào)）、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第4號(hào)）、《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）、產(chǎn)品注冊(cè)相關(guān)規(guī)范性文件及YY/T 0658—2008《半自動(dòng)凝血分析儀》和YY/T 0659—2008《全自動(dòng)凝血分析儀》的相關(guān)要求，結(jié)合凝血分析儀產(chǎn)品的特點(diǎn)，制定本規(guī)范。

三、重點(diǎn)內(nèi)容說明

正文實(shí)質(zhì)性修改主要涉及以下幾點(diǎn)：

（一）按照國家局發(fā)布的《醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)指導(dǎo)原則編寫格式要求》對(duì)原指導(dǎo)原則的整體格式加以規(guī)范，并按照要求增加“產(chǎn)品生產(chǎn)制造相關(guān)要求”和“產(chǎn)品的不良事件歷史記錄”兩項(xiàng)內(nèi)容。

（二）產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)與組成按照《目錄》中產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了規(guī)范，修改后的內(nèi)容與《目錄》保持一致。

（三）產(chǎn)品適用的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中增加了安全要求標(biāo)準(zhǔn)GB 4793.9—2013，電磁兼容標(biāo)準(zhǔn)GB/T 18268.1—2010和GB/T 18268.26—2010。

（四）按照法規(guī)要求增加產(chǎn)品研究資料的要求。

（五）產(chǎn)品性能指標(biāo)中增加了安全要求GB 4793.9—2013，電磁兼容要求GB/T 18268.1—2010和GB/T 18268.26—2010。

（六）同一注冊(cè)單元內(nèi)注冊(cè)檢驗(yàn)代表產(chǎn)品的確定原則和實(shí)例中詳述了確定原則，并增加了實(shí)例。

（七）產(chǎn)品的臨床評(píng)價(jià)的細(xì)化要求中由于半/全自動(dòng)凝血分析儀屬于豁免目錄中的產(chǎn)品，因此屬于《目錄》范圍內(nèi)的產(chǎn)品無需提供臨床試驗(yàn)資料。但是若產(chǎn)品的性能結(jié)構(gòu)或預(yù)期用途與《目錄》中不一致，應(yīng)提供與同類產(chǎn)品比對(duì)的臨床評(píng)價(jià)資料；需要進(jìn)行臨床試驗(yàn)的應(yīng)按照要求進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

（八）按照新法規(guī)的要求重新規(guī)定了產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽要求。

（九）審查關(guān)注點(diǎn)中將注冊(cè)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中需要注意的問題更改為產(chǎn)品技術(shù)要求中需要注意的問題。增加了產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)和安全檢驗(yàn)報(bào)告和電磁兼容檢驗(yàn)報(bào)告的關(guān)聯(lián)性兩個(gè)關(guān)注點(diǎn)。

四、指導(dǎo)原則編寫單位

本指導(dǎo)原則的編寫成員由北京市醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審評(píng)人員、行政審批人員、臨床專家共同組成，以充分利用各方面的信息和資源，綜合考慮指導(dǎo)原則中各個(gè)方面的內(nèi)容，盡量保證指導(dǎo)原則正確、全面、實(shí)用。編寫單位北京市醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心。